protiepileptiČna zdravila - studentski.net · etosuksimid, valproat
Post on 15-May-2019
237 Views
Preview:
TRANSCRIPT
PROTIEPILEPTIČNA ZDRAVILA
Mojca Kržan
Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani
K+ Glial cell
RecordtransmembranepotentialInhibitory (I)
Excitatory (E)Threshold
Restingpotential
Action potentialmV
0
Na in+ K out+
ipspepsp
E
AHP
-40
-70
msec
2
Axon
Na+
K+
Na+
K+
outside
inside
Na+KATPase
lipid
bilayer
Fiziologija živčne celice
Stafstrom CE, Rho JM, eds. Epilepsy and the Ketogenic Diet. New Totawa, NJ: Humana Press; 2004:6.
Epilepsija
Ni specifična bolezen
Skupina znakov in simptomov z mnogo vzroki, ki povečajo vzdraženost živčnih celic
Posledica so nenadne in prehodne motnje delovanja možganov, ki se ponavljajo
Simptomi: izguba zavesti, mišični krči, nenadne zaznave, na videz smiselna aktivnost
Vzroki nastanka epilepsije
Travme
Infekcije
Tumorji
Metabolne motnje
Zastrupitve
Migracijske motnje
drugo
Živalski modeli
Leptazol
Električno draženje
Kindling
Kainat (sistemsko ali lokalno)
GABA antagonisti (sistemsko, lokalno)
pilokarpin
Mednarodna razdelitev epilepsije
Generalizirani napadi Tonično-klonični, tonični, klonični
Absence
Bilateralni mioklonus
atonični
Žariščni napadi Preprosti
Kompleksni
S sekundarno generalizacijo
Neopredeljeni napadi www.epilepsy.org/cft
Mehanizmi delovanja protiepileptičnih zdravil
Več mehanizmov delovanja protiepileptičnih zdravil Le en mehanizem delovanja ni odgovoren za vse učinke posameznega protiepileptičnega zdravila.
Zakaj proučujemo mehanizme delovanja protiepileptičnih zdravil
• Poznavanje omogoča racionalno farmakoterapijo
• Boljše razumemo posledice medsebojnega delovanja zdravil, neželene in toksične učinke
• Bolje poznamo fiziologijo in odgovor možganov na poškodbe
• Poznavanje omogoča bolj usmerjen razvoj novih, varnejših zdravil
Vtok Na in Ca Tok K Spremembe v konc. elektrolitov Spremembe pH ↓ inhibicija ↑ ekscitacija
Mehanizem delovanja PEZ
Povečano delovanje GABA-e
Inhibicija Na+ kanalov
Inhibicija T-tipa Ca 2+ kanalov
Inhibicija receptorjev za glutamat
Inhibicija encima karboanhidraze
drugo
Mehanizem delovanja PEZ
Povečano delovanje GABA-e
karbamazepin, valproat, fenobarbiton, benzodiazepini, felbamat, gabapentin, levetiracetam, tiagabin, topiramat, vigabatrin
Mehanizem delovanja PEZ
Blokada natrijevih kanalov
karbamazepin, fenitoin, valproat, felbamat, lamotrigin, topiramat, zonisamide
Mehanizem delovanja PEZ
Blokada kalcijevih kanalov
karbamazepin (L), fenitoin (T), valproat (T), etosukcimid (T), levetiracetam (L, N, T), topiramat (L), zonisamide (T)
Selektivna PEZ
Etosukcimid – blokada T tipa kalcijevih kanalov
Tiagabin – poveča delovanje GABA-e
Vigabatrin – inhibira GAT
The Paroxysmal Depolarization Shift (PDS)
Swaiman KF, et al, eds. Pediatric Neurology: Principles and Practice. 4th ed. Philadelphia, PA:
Mosby; 2006:994.
A. EEG spike
slow-wave
Vm
+ 20
0
- 20
- 40
- 60
- 80
B. Intracellular Recording
PDS
aroxysmal
epolarization
hift
1
2
3
C. Ion Channels AMPA receptor activation
NMDA receptor activation
Sodium conductance
Calcium conductance
Potassium conductance
GABA inhibition
Chloride conductance
Razdelitev PEZ po generacijah
1. Generacija: karbamazepin, valproat, fenitoin fenobarbital, etosukcimid, primidon, benzodiazepini
2. Generacija: fosfenitoin, gabapentin, lamotrigin, levetiracetam, felbamat, okskarbamazepin, tiagabin, topiramat, vigabatrin, zonisamid
Swaiman KF, et al, eds. Pediatric Neurology: Principles and Practice. 4th ed. Philadelphia, PA:
Mosby; 2006:994.
Roles of Channels and Receptors in
Normal and Epileptic Firing
Role in Normal Neuronal Function
Subthreshold EPSP; action potential up
stroke
-
- Action potential down stroke
AHP following action potential; sets
refractory period
Transmitter release; carries depolarizing
charge from dendrites to soma
Fast EPSP
Prolonged slow EPSP
IPSP
Prolonged IPSP
- Ultra fast excitatory transmission
Restores ionic balance
Repetitive action potential firing
Possible Role in Epilepsy
Abnormal action potential
repolarization
Limits repetitive firing
intracellular
Excess transmitted release; activates
pathophysiological
processes
Initiates PDS
Maintains PDS, Ca2+ activates
pathophysiological intracellular
processes
Limits excitation
Limits excitation
Synchronization of neuronal firing
+ - Prevents K induced depolarization
Channel/Receptor
Voltage dependent Na
channel
- +
- + Ca2+ dependent K
channel
- +
Voltage dependent
Ca2 channel
Non - NMDA receptor
( ie , AMPA)
NMDA receptor
GABAA receptor
GABAB receptor
Electrical synapses
+ - Na K pump +
- + Voltage dependent K
channel
AEDs and Sodium Channels
Rogawski MA, Löscher W. Nat Rev Neurosci. 2004;5(7):553-564.
S5S6S6
+3H N
COO–
S1 S3 S4 S5S2 S6S1 S3 S4 S5S2 S1 S3 S4 S5S2 S6S1 S3 S4S2
COO–
–OOC
N H+3
P-loopN H+
3
I II III IVA.
Outer pore
B. P-loop
IV
III
II
Inner pore
Selectivityfilter
IIIS6
IVS6
Lamotrigine
Resting stateOpen state
Depolarization
Na+
Inactivated state–fast(within msec)
Repolarization
Inactivated state–slow(within sec and beyond)
Regulation of sodium channellong-term availability
Local anesthetics
Phenytoin Carbamazepine Lamotrigine Oxcarbazepine
Classical AEDs
Lacosamide
Voltage-Dependent Sodium Channels Normally Exist in a
Resting, Open, or Inactivated State
Beyreuther BK, et al. CNS Drug Rev. 2007;13(1):21-42.
Fenitoin, fosfenitoin
Zaviralec Na kanalov Včasih prva liga, zdaj se ga opušča – vse vrste napadov razen
absenc
FK: dobra absorbicija, 80-90% vezava na albumine.Saturabilna kinetika, t ½ 6-24 h. Induktor: CYP 2C9, CYP3A4.Ozka terapevtska širina 40 – 100 mol/l.
Neželeni učinki: vertigo ataksija, glavobol, nistagmus (>100 mol/l); zmedenost, kognitivne motnje ( > 150 mol/l).
Hiperplazija dlesni, hirsutizem, megaloblastna anemija, alergije. Teratogeno zdravilo.
Interakcije: OKS, varfarin, karbamazepin.
Karbamazepin
Inhibitor Na+ kanalov
Prva liga za parcialne in generalizirane tonično-klonične napade, nevropatično bolečino
Močan induktor CYP 3A4, kronično jemanje zmanjša t½
Neželeni učinki: zmedenost, omotičnost, ataksija, motorične in psihične motnje, zadrževanje vode v telesu, alergične reakcije, depresija kostnega moza. Majhna incidenca.
Interakcije: fenitoin, OKS, varfarin, kortikosteroidi
Na valproat
Inhibitor GABA-T, sukcin semialdehid DH, Na+ kanalov
Prva liga za tonično-klonične krče, absence, parcialne krče
Neželeni učinki: relativno redki, tanjšanje in kodranje las, hepatotoksičnost. Teratogenost (spina bifida, shize).
Lamotrigin
Inhibicija Na+ kanalov
Širokospektralno PEZ
t½ 24 h
Neželeni učinki: navzeja, omotičnost, ataksija, alergične reakcije
Hitra inaktivacija Počasna inaktivacija
Zdravilo CBZ, LTG, PHT Lakozamid (Vimpat)
Funkcija Zavora “use-dependence” Na kanali ostanejo odprti
Predoziranje Slabše prevajanje v CNS Povečano prevajanje v CNS
Zamik delovanja msek Sek do minute
Molekularni mehanizem zapirajo kanal, delujejo kot
“pokrov”
Konformacijska sprememba
pore v kanalu
Sinapsa – interakcija med aktivacijo kalcijevih kanalov in sproščanjem nevrotransmiterja
Courtesy of Dr. Charles Taylor, Pfizer Pharmaceuticals.
Presynaptic
Postsynaptic
Hyperexcited Neuron
Ca2+
Cachannel
2+
Presynaptic
Ca2+
Cachannel
2+
Postsynaptic
Normal Neuron
Presynaptic
Ca2+
Cachannel
2+
Postsynaptic
Effect of Gabapentin and
Pregabalin on Hyperexcited Neuron
GabapentinPregabalin
Etosukcimid
Inhibitor T-tipa Ca 2+ kanalov
Alternativa valproatu pri petit mal napadih
t½ 50 h
Neželeni učinki: slabost, anoreksija, letargija, omotičnost, alergije
Fenobarbiton, primidon
Aktivator GABA-A receptorja
Generalizirani tonično-klonični in parcialni napadi
Dobra absorbcija, 50% vezava na albumine, saturabilna razgradnja t½ 50 – 140 h, induktor CYP 2C, CYP 3A
Neželeni učinki: sedacija, kognitivne motnje, motnje motorike, megaloblastna anemija, osteomalacija, alergične reakcije
Interakcije: kortikosteroidi, OKS, varfarin, triciklični antidepresivi
Benzodiazepini
aktivator GABA-A receptorja
Diazepam,klobazam, klonazepam
Status epilepticus
Hiter nastop delovanja
Neželen učinek: sedacija
Topiramat Felbamat
Topiramat
Topiramat
Inhibitor Na+ kanalov, AMPA receptorjev, poveča učinek GABA-e, inhibitor karboanhidraze
Nadomešča fenitoin
Neželeni učinek: teratogenost
Gabapentin
Delovanje na podenoto kalcijevega kanala
Širok profil delovanja
Uporaba omejena na rezistentne primere
Felbamat
Inhibicija receptorja NMDA
Veliko alergij
Tiagabin
Inhibitor GAT-1
Delovanje še ni popolnoma ovrednoteno
Neželeni učinki: omotičnost, zmedenost
Vigabatrin
Inhibitor GABA-T
Širokospektralno PEZ
Kratek t½
Neželeni učinek: depresija, psihične motnje, motnje vida
Zonisamid
Inhibitor T- tipa Ca kanalov, Na+ kanalov
Levetiracetam, brivaracetam
S5
M1
C
M2
N
S6S1 S3S2
N
S5
C
S0
Calcium
bowl
BKCa
M2
N
C
M1M1 M2
General Structure of K+ Channel -Subunits
Benarroch EE. Neurology. 2009;72(7):664-669.
Hyperpolarization(decreased cell excitability)
K+C
K 1.1-1.4 v
S6S1 S3
S5
N
S5
K 7 (KCNQ)v
S2S6S1 S3
S5
S2
N
S5
C
Putative Molecular Targets of Ezogabine (Retigabine) in the
Central Neuron
Inset adapted from Errington AC, et al. Curr Top Med Chem. 2005;5(1):15-30.
Inhibitory synapse (I)
Axon initial segment
KCNQ channels
Nodes of Ranvier
Excitatory synapse (E)
Ezogabine ( M)
Ind
uc
ed
Cu
rren
t (x
-fo
ld)
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
0.0
0.1 1 10 100
Ezogabine 10 M
1s0.5 nA
Action potentials
Ezogabine
Propagated actionpotential
Glutamate
Voltage-dependent sodium channel
Na+
Depolarization
Multiple sub-types voltage-dependent calcium channels
Ca2+Vesicular release
SV2A synapticvesicle protein
Felbamate
LamotrigineGabapentin
Topiramate
LamotrigineFelbamate
TopiramateOxcarbazepineLevetiracetam
GabapentinPregabalin
PhenytoinCarbamazepineOxcarbazepineValproic acidLamotrigineFelbamateTopiramateZonisamideRufinamideLacosamide
a
Levetiracetam
K+ K+
HCN channel
NMDA receptorAMPA/kainate receptor
Na+(Ca )2+Na ,
+ K+
Ca2+, Na+
OUTSIDE
INSIDE
Postsynapticmembrane
Shema ekciscitatorne sinapse in mesta delovanja protiepileptičnih zdravil
Modified from Rho JM, Sankar R. Epilepsia. 1999;40:11, 1471-1483.
Dobra absorpcija skozi GIT, BBB, toda ne skozi placento
Dobra razpoložljivost, zanemarljiva vezava na beljekovine
Nič aktivnih metabolitov
Dolg t1/2
Linearna kinetika
Majhna možnost interakcij
Idealne farmakokinetične lastnosti protiepileptičnih zdravil
Absorpcija
Absorpcija skozi GIT
PHT, PHB, PMD, CBZ (slow), ETS, VAL, BZD
FBM, GBP, LTG, LTC, TGB, TPM, VGB, ZNM
Biološka razpoložljivost
80-100%
2-8 h
Razporeditev
Vezava na proteine
90% PHT, 40-60% PHB, 75% CBZ, 90% VAL,
85-95% BZD
20-25% FBM, 55 % LTG, 40% MHD- OXC,
96% TGB, 15% TPM, 40-60% ZNM
Se ne vežejo na proteine
GBP, LTC, VGB
Metabolizem
Se ne metabolizirajo
GBP, TPM, VGB
Neaktivni metaboliti
ETS
LTG, LTC, TGB (?), ZNM
Metabolizem-2
Aktivni metaboliti
PMD (PHB and PEMA)
CBZ (10, 11-epoxide)
VAL (2-propyl-2-pentenoic acid, 2-propyl-4-pentenoic acid)
BDZ (N-desmethyldiazepam, oxazapam)
FBM (Atropalaldehyde idiosyncratic reactions)
OXC MHD (not CYP450-mediated)
Metabolizem 3
Avtoindukcija LTG Indukcija CYP CBZ CYP 2C9, CYP 3A, UGT OXC CYP 3A4 ( LTG, OKC) PHB CYP 2C, CYP 3A PHT CYP 2C, CYP 3A PMD CYP 2C, CYP 3A
Metabolizem 4
Inhibicija CYP OXC CYP 2C19
TPM CYP 2C19
VAL CYP 2C9
Izločanje
Preko ledvic
PHT, PHB, ETS, VAL
FBM, GBP, LTG, LVT, OXC-MHD, TPM, VGB, ZNM
Ledvična odpoved
t 1/2 FBM, LVT, OXC-MHD, TPM, VGB
Ne-linearno izločanje
PHT
Izločanje 2
Jetra
TGB
Odpoved jeter
TGB
Neželeni učinki
CNS učinki
Odvisni od doze (PHT cerebelarno-vestibularni učinki)
Alergije
Neodvisni od odmerka
Interakcije
Ugodne
VPA in ETS
VPA in LTG
VPA in CBZ
Neželene
OXC in CBZ
LTG in CBZ
TPM in CBZ
Katero zdravilo kdaj
Preprosti parcialni napadi in kompleksni parcialni
Karbamazepin, fenitoin, valproat
Gabapentin, lamotrigin, levetiracetam, tiagabin, topiramt, zonisamid
Parcialni z generalizacijo
Karbamazepin, fenitoin, valproat, fenobarbiton, primidon
Gabapentin, lamotrigin, levetiracetam, tiagabin, topiramt, zonisamid
Katero zdravilo kdaj
Absence
Etosuksimid, valproat
Lamotrigin
Mioklonični napadi
Valproat
Lamotrigin, topiramat
Tonično-klonični napadi
Karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, primidon, valproat
Lamotrigin, topiramat
Well Controlled - 65% Unsatisfactory Control - 35%
SINGLE DRUG TREATMENT
TWO DRUG TREATMENT
Well Controlled - 10% Unsatisfactory Control - 25%
NEW ONSET
SEIZURE
DISORDER
MULTIPLE DRUG TREATMENT
Well Controlled - 5% Unsatisfactory Control - 20%
EXPERIMENTAL DRUG THERAPY
(FEW CONTROLLED)
SURGICAL CANDIDATES - 15%
SURGERY - 3% NO SURGERY
CONTROLLED - 2% SAME - 1% UNCONTROLLED - 12%
Sklepi
Trenutno razpolagamo s približno 20 učinkovitimi, sprejemljivo varnimi PEZ.
Trenutna zdravila uspešno kontrolirajo epilepsijo, vendar ne preprečijo epileptogeneze.
Vsak bolnik si zasluži individualno zdravljenje – eno zdravilo ali kombinacijo v odmerku, ki uspešno kontrolira napade in zagotavlja dobro kvaliteto življenja.
top related