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Plasticidad Cerebral I
Prenatal Parto VejezAmbiente
Pla
stic
idad
Gutzendler et al. (2002) :“Our results show that dendritic spines in adult animals…,are
remarkably stable…The extent and the timescale over which neuronal activity modulates adult spine stability require future studies“
Trachtenberg et al. (2002) :“ We find that synaptic lifetimes are distributed broadly” “ …(such) changes …might underlie experience dependant rewiring in the
adult brain ”
Concepto de Plasticidad Cerebral
• Mecanismo de evolución y cambio cerebral, dependiente de la experiencia y el desarrollo
• No significa regeneración• LTP como modelo básico de procesos micro-locales• Ensambles neuronales como modelo básico de
procesos globales• Periodos críticos y neurodesarrollo• Neuromitos• Descubrimientos básicos
Estudios Clásicos• Merzenich:
reorganización corteza sensorial
• Somatosensorial, auditivo, olfatorio, visual
• Estudios en Humanos:Miembro fantasma, Braille, Músicosneurodesarrollo
Blakemore & Cooper (1970)Held an Hein, 1958.
LTP y LTD (Lomo, 1966)
• La transmisión sináptica es dependiente de la actividad y modificada continuamente. (LTP y LTD).
• LTP/LTD es un incremento/decremento en la eficacia sináptica
• LTP y LTD influyen tanto en el desarrollo normal como en la patología
• E-LTP y L-LTP
LTP induce cambios que pueden durar días
Population spike
LTP inducida por estimulación tetánica
A. Una estimulación débil induce una respuesta postsináptica.
B. Una estimulación intensa produce una reacción postsináptica intensa.
C. Una segunda estimulación produce una respuesta incrementada postsináptica
-70mv
-
+
Potencial postsinaptico
Estimulación eléctrica simple100 mlsEst. simple
Disponibilidad de GluR y memoria
Presinaptico Psotsinaptico
Antesw de LTP
Despues de LTP
Más recepeptores de Glutamato= ۩ respuesta
Despues de LTP
Efecto glutamato
Despues de varias horas
Pre Post
LTP decae
Condicionamiento clásicoEC y EI registrados simultáneamente
AC presinápticoReceptor
postsinápticoNMDA
Mensajero Retrógrado (NO?)
Aprendizaje celular
NMDAR: detector de coincidencias
Malenka and Nicoll, 1999
Spatial learning is impaired by block of NMDA receptors (Morris, 1989)
Pileta de Morris rata
plataforma
Mecanismos de expresión de LTP
Cambios en la sinapsis que podrían explicar los cambios en la fuerza de conexión sináptica
•Presinápticos•Incremento del probabilidad de descarga
•Mayor disponibilidad de glutamato
**necesidad de un mensajero retrógrado***
•PostsinápticoIncremento de sensibilidad de AMPAR (fosforilización)
Incremento del número de AMPAR
Cambios temporales transientes
Glutamato
Ca2+
Ca2+
Kinasas/Fosfatasas
Sutratos down-streams
Expresión de genes
Short-term synaptic modification Long-term synaptic modification
cAMP
PKAHist
DA
NE ACh
5-HT
HistPKC
IP3 + DG
GluRβ1
D1
H2
M1
5-HT2C
H1
Excitatorio
inputsNeuromoduladores
inputsNeuromoduladores
PERO NO SOLO GLUTAMATOEJ: SEROTONINA5-HT
MODULACIONPRESINAPTICA
Late LTPCambios a largo plazo (memoria de largo
plazo) L-LTP
• Fase tardía de LTP (>1-3hrs) requiere de nuevas síntesis de proteínas
• dependencia de PKA, implicancias del CREB como factor de trascripción (síntesis genética).
• Cambio en la estructura dendrítica
Cambios estructurales tardíos por LTP
Aumento de la densidad postsináptica
Desarrollo de Sinapsis
Incremento de botones sinápticos
Luscher et al 2000
Nuevas sinapsis por LTP
Engert and Bonhoeffer, Nature 1999
LTP – fenómeno complejo con múltiples etapas y mecanismos
Memoria en los ensambles neuronalesMemoria en los ensambles neuronales• Donald Hebb (1949) en respuesta al enigma de RyC:
Let us assume that the persistence or repetition of a reverberatory activity (or "trace") tends to induce lasting cellular changes that add to its stability.... When an axon of cell A is near enough to excite a cell B and repeatedly or persistently takes part in firing it, some growth process or metabolic change takes place in one or both cells such that A's efficiency, as one of the cells firing B, is increased
• Memoria a corto plazo – Cambios en la actividad neuronal– No estructurales – temporarios
• Circuitos reverberantes – Conectividad autosostenida cortical
Reverberating Loops
• Mantención de la actividad en forma sostenida– Tendencia a la disminución
Reverberating Loops
• Mantención de la actividad en forma sostenida– Tendencia a la disminución
Postulad de Hebb y memoria de largo plazo
– Cambios estructurales en el cerebro– Relativamente permanentes
• Sinapsis de Hebb– Varía la fuerza de la eficacia sináptica– Se requiere simultaneidad de la actividad
• Neuronas pre y postsináptica co-activadas
Postulad de Hebb y memoria de largo plazo
– Cambios estructurales en el cerebro– Relativamente permanentes
• Sinapsis de Hebb– Varía la fuerza de la eficacia sináptica– Se requiere simultaneidad de la actividad
• Neuronas pre y postsináptica co-activadas
After LTP
• LTP y regla de Hebb
Resumen plasticidad neuronal• Plasticidad neuronal: Mecanismo de evolución y cambio, dependiente de la
experiencia y el desarrollo• LTP provee un modelo para comprender los cambios celulares asociados a
memoria• LTP tiene características similares a los modelos de aprendizaje por
asociación, debido a los mecanismos de NMDAR.• NMDAR es básicamente un detector de coincidencias que esta activo solo
con la co-activación pre-postsináptica• Múltiples mecanismos modulan la expresión de LTP• LTP de largo plazo, asociada a memorias tardías están reguladas por procesos
específicos de síntesis de proteínas y expresión de genes intracelulares• La actividad cortical es especialmente sensible a plasticidad: Ej., Braille,
sordos, miembro fantasma, prótesis mioeléctricas• La plasticidad cortical es una caso de combinación de mecanismos
moleculares y mecanismos de gran escala como el caso de los ensambles neuronales
• Plasticidad no solo implica desarrollo normal, sino también patológico
Plasticidad cortical
Lesiones corticales• Degeneración cortical • Diaschisis (Von Monakov)
– Depresión cortical, efectos distantes• Daño periférico de miembros
– Merzenich, Ramachandran• Daños centrales (corticales)
– Nudo, Schallert, Whishaw• Dependencia experiencial
– Recanzone, Weinberger, Gonzalez-Lima
Plasticidad subcorticalPlasticidad subcorticalCortexCortex SensorialSensorial
La porción sensorial del cerebro se ilustra aquí. Diversas áreas del cerebro se asocian a diversas partes del cuerpo, como puede ser visto abajo. La lesión a la corteza sensorial puede dar lugar a un disturbio sensorial en la parte del cuerpo afectada
Ej Miembro Fantasma
HomúnculoSensorial
Respuesta al daño y a la estimulación
Hickmott & Merzenich, J Neurophys, 2002
Source: Manfred Spitzer: The Mind Within The Net, 1999 MIT Press, p. 142
LLóóbulobulo TemporalTemporalEl lóbulo temporal desempeña un papel en el manejo de las emociones, y es también responsable de las sensaciones olfativas, del gusto, del sentido musical, de la memoria, la agresividad, y el comportamiento sexual, entre otras.
El lóbulo temporal también contiene el área de la lenguaje.
Vía del ‘que’
Reconocimiento de objetos
Temporallobe
Hippocampus
Amygdala
Respuesta al dañoPaciente M.L. Lesión frontal
Levine, et al, Brain, 1998
Actividad hipocampal alterada durante la recuperación de memoria en ML
rCB
F re
spon
se
60
62
64
66
68
70
72
74
76
Talairach:X Y Z
-30 -20 -12Z=4.38
ENC ENC ENCRET RET RET
TBI M.L.Ctls
1. Muerte neuronala. Apoptosis – activab. Necrosis – pasiva (ej., lesion)
2. Efectos del daño (necrosis)a. Degeneración anterógrada – implica solo parte del axon, con reuperación posibleb. Degeneración retrógrada – muerte celularc. Degeneración transcelular – efecto cascada
Degeneración neuronal por necrosis retrógrada y anterógrada
Degeneración neuronal por necrosis transcelular
Regeneración
a. Sprouting (brote) – partes de las terminales axónicas o vía de descarga axonal
b. No es una verdadera regeneración en el SNC, aunque tal vez si ocurre en el SNP
(llamada point-to-point)
Regeneración en el sistema nervioso central: Collateral Sprouting
Regeneración en el sistema nervioso periférico (ej., lesiones de la medula espinal)
Punto a punto
Aprendizaje, experiencia y estimulación
Ambientes enriquecidas conllevan el desarrollo de neuronas piramidales con mayor número y tamaño de botones sinápticos, indicativos de incremento sináptico
El hipocampo posterior de los taxistas londinenses essignificativamente mayor que el de los controles
El hipocampo posterior de los taxistas londinenses essignificativamente mayor que el de los controles
Maguire, E.A. et al., PNAS, 97(8), pp. 4398-4403, 2000.Maguire, E.A. et al., PNAS, 97(8), pp. 4398-4403, 2000.
Correlacion positivaentre volumen de la
materia gris y tiempo de trabajo
como taxita
------Antinovel 2002 --------
Desarrollo de botones sinápticos (flechas) en respuesta a la estimulación sináptica. La neurona fue estimulada mediante procedimientos de trasfecciónviral y monitoreada con two-photon laser scanningmicroscopy. (Svoboda et al., 2005).
“Contexto neural” Equivalencia Funcional frontal y parietal
Chafee & Goldman-Rakic, 1998, 2000, J Neurophys
Munte et al. (2002) Nature review neuroscience Vol. 3 pp.473-478
Desnutrición, marasmo y pobreza
• Características cerebrales anatómicas funcionales
• Interacción entre desnutrición y pobreza• Efecto del tratamiento psico-afectivo-
motor
Neurofeedback
Indicadores de Modulación con HEG (National Library of Medicine, 2002)
13.07.07
Estimulación eléctrica TranscranealPlasticidad neuronal
Evoked Potentials LaboratoryTechnion
TMS• TMS es una técnica de estimulación cerebral reciente (desarrollada en los últimos 15 años).
• dependiendo de los parámetros de estimulación se produce un efecto exitatorio o inhibitorio en diferentes regiones corticales y en algunos casos profundas
• motor, visión, lenguaje, patologías, etc
Actividad evocada por TMS
BioMag Lab, Universidad de Helsinki
Bailey CJ, Karmu J, Ilmoniemi, RJ. 2001. Scand J Psych 42: 297–306.
Generación normal del movimiento
D = 10 cm D = 20 cm
W = 8 cm
W = 0.5 cmW = 0.25 cm
W = 4 cm
Inducción del movimento
Preparaciónmotora
Ejecuciónmotora
Reach and grasp task
Aiming tasks
D = 20 cm
W = 0 .5 cm
W = 8 cm
Parkinson
Adicción y plasticidad cerebral
DepresoresAlcohol
BarbitúricosBenzodiazepínicos
Narcóticos (opioides)Opio
Morfina y CodeínaHeroína
EstimulantesAnfetaminas
CocaínaNicotinaCafeína
AlucinógenosCannabis
LSD, Psilocibina y Mescalina
Neuropatología de la AdicciónPrincipales vías de acción de las drogas
Receptores
Recaptadores
GABA (Inhibitorio)
Glutamato(Exitatorio)
Las celulas cerebral se comunicanusando neurotransmisores químicos
Las vías de recompensa usan esos neurotransmisoresy además Dopamina, Serotonina, y Acetilcolina
DrogasDrogas
ProcesosCerebralesProcesos
Cerebrales
AdiciónAdición
AmbienteAmbiente
HistoriaHistoria- antecedentes- expectación- aprendizaje
- antecedentes- expectación- aprendizaje
- Interacción social- Estrés- Condicionamiento
- Interacción social- Estrés- Condicionamiento
- genética- Ritmos circadianos- Enfermedades- género
- genética- Ritmos circadianos- Enfermedades- género
BiologíaBiología
C57BL/6 (B6) es alcoholico mientras queDBA/2J (D2) es abstemio
B6 D2
nucleusaccumbens
hippocampusstriatum
frontalcortex
substantianigra/VTA
Vías dopaminergicaPrincipal sistema de
placer cerebral
Vías dopaminergicaPrincipal sistema de
placer cerebral
0
50
100
150
200
0 60 120 180
Time (min)
% o
f Bas
al D
A O
utpu
t
NAc shell
EmptyBoxFeeding
Di Chiara et al.Di Chiara et al.
FOOD
100
150
200
DA
Con
cent
ratio
n (%
Bas
elin
e)MountsIntromissionsEjaculations
15
0510
Copulation Frequency
SampleNumber
1 2 3 4 5 6 7 8 9 1011121314151617
ScrScrBasFemale 1 Present
ScrFemale 2 Present
Scr
Fiorino and PhillipsFiorino and Phillips
SEX
Recompensa natural eleva dopaminaRecompensa natural eleva dopamina
00
100100
200200
300300
400400
00 11 22 33 44 5 hr5 hrTime After CocaineTime After Cocaine
% o
f Bas
al R
elea
se%
of B
asal
Rel
ease
DADA
AccumbensAccumbens COCAINECOCAINE
00100100200200300300400400500500600600700700800800900900
1000100011001100
00 11 22 33 44 5 hr5 hrTime After AmphetamineTime After Amphetamine
% o
f Bas
al R
elea
se%
of B
asal
Rel
ease
DADA
AccumbensAccumbensAMPHETAMINEAMPHETAMINE
Source: Di Chiara and ImperatoSource: Di Chiara and Imperato
Efecto de las drogas en dopaminaEfectoEfecto de de laslas drogasdrogas en en dopaminadopamina
LTP y adicción
Cicuiteria de la adicción-VTA (cerebro anterior) proyecta axones dopaminérgicos al núcleo acumbens y al estriado dorsal
Drogas de abuso favorecen la disponibilidad dopaminérgica
AdiccionesAdicciones
Trastornos mentalesTrastornos mentales
Adicción co-existehabitualmente con
enfermedadesmentales
AdicciAdiccióónn coco--existeexistehabitualmentehabitualmente concon
enfermedadesenfermedadesmentalesmentales
Bases neurobiológicas similares
Prevalencia a lo largo de la vida de adiccionesen relación a
diversos trastornos mentales
Prevalencia a lo largo de la vida de adiccionesen relación a
diversos trastornos mentales
Regier,D.A. et al., JAMA 264(19), pp. 2511-2518, November 21, 1990.Regier,D.A. et al., JAMA 264(19), pp. 2511-2518, November 21, 1990.
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Schizo-phreniaSchizo-phrenia APDAPD
AnxietyAnxietyPanic
DisorderPanic
Disorder
OCDOCDBipolar
DisorderBipolar
Disorder
DepressionDepressionAny DrugDisorder(alone)
Any DrugDisorder(alone)
normal subject
cocaine abuser (1 month post)
cocaine abuser (4 months post)
Cambios Cerebrales: Efecto de la Cocaína en los receptores DA D2
Droga TrastornoCocaina-AnfetaminasCocaina-Anfetaminas Esquizofrenia, Paranoia,
conductas compulsivasEsquizofrenia, Paranoia, conductas compulsivas
EstimulantesEstimulantes Ansiedad,ataques de pánico,manía y trastornos
del sueño
Ansiedad,ataques de pánico,manía y trastornos
del sueño
LSD, Extasis y psicodélicosLSD, Extasis y psicodélicos Delusions y alucinacionesDelusions y alucinaciones
Alcohol, sedativosy narcóticosAlcohol, sedativosy narcóticos
Depresión y trastornosdel ánimoDepresión y trastornosdel ánimo
PCP & KetaminaPCP & Ketamina Conducta antisocialConducta antisocial
Terminal sinápticaserotoninérgica
Vesicula sinaptica
ObjetivoPost- sinap.
Activacion de receptores
EfectoEfecto
transportadorProzac &Cocainabloquea
McFarland, K. and Kalivas, P.W. Journal of Neuroscience, 21(21), pp. 8655-8663, 2001.McFarland, K. and Kalivas, P.W. Journal of Neuroscience, 21(21), pp. 8655-8663, 2001.
Diferentes circuitos cerebrales implicados en elefecto de las drogas y el consumo
Recompensa – subcircuito Límbico
NAshellNA
shell
vPFCvPFC
mVPmVP
VTAVTA
Dopamina
Cta de busqueda de S – Subcircuito Motor
NAcoreNAcore
dPFCdPFC
SNSN
dVPdVPGlutamato
PFCPFC
ACGACG
OFCOFCSCCSCC
HippHipp
NAcNAcVPVP
AmyAmy
RecompensaRecompensa
CONTROLControl inhibitorio
CONTROLControl inhibitorio
MotivaciónMotivación
Aprendizaje/Memoria
Aprendizaje/Memoria
Interacción con otros circuitosInteracción con otros circuitos
Todos estos factoresImpicados en
fenómenos plásticos
Todos estos factoresImpicados en
fenómenos plásticos
Patología y plasticidad cerebral
• Diversos mecanismos• Interacción genético-ambiental en nivel
neurofisiológico• Ej., Epilepsia, Depresión, Esquizofrenia,
estrés, ansiedad y fobias; alteraciones del desarrollo temprano
Plasticidad Patológica
• Plasticidad estructural y funcional• Adaptación molecular y neuronal antes abuso de
sustancias (Ej., incremento del hipocampo por antidepresivos; atrofia celular producida por estres)
• Mal uso de estimulantes producen cambios en funciones subcorticales y corticales en trastornos bipolares
• Estrés ( glucocorticoides) dentro de la depresión puede causar cambio en hipocampo y cortex prefrontal
• Conducta normal
EpilepsiaKindling y CNAA (AANC)
la esencia de este fenómeno es el "Afterdischarge" (mostrado abajo). La repetición del fenómeno de afterdischarge incrementa sucesivamente las áreas implicadas. Diferencias con LTP y LTD por estimulación
Hargreaves, E.L
Fobia• 4-5% de la población norteamericana tiene una fobia clínicamente
diagnosticable (NIMH)• Es el trastorno psiquiátrico más común• La mayoría de las que se inician en la infancia se disipan durante la
adolescencia• La mayoría de las que se inician en la adultez persisten si no se las trata• Genero femenino>Masculino
TIPOS DE FOBIA• Específica (primariamente femenina)
– Animal/naturaleza– Sangre/inyecciones– Ambientales– Afecta a 1 de 10 personas
• Agorafobia (>95% con ataque de pánico)• Fobia Social (primariamente masculina)
- Estadísticamente asociada con depresión y alcoholismo
Plasticidad en la amígdala durante miedo condicionado
Ratas condicionadas al un estimulo auditivo (Quirk et al 1995)
La vía tálamo-amigdalina es activada en etapas tempranas de miedo condicionado
AnsiedadBases Neurales
Kathleen M. Thomas, PhD; Wayne C. Drevets, MD; Ronald E. Dahl, MD; Neal D. Ryan, MD; Boris Birmaher, MD; Clayton H. Eccard; David Axelson, MD; Paul J. Whalen, PhD; B. J. Casey, PhD Arch Gen Psychiatry. 2001;58:1057-1063.
AnsiedadBases Neurales
Rauch SL, Whalen PJ, Shin LM, et al: Exaggerated amygdala response to masked facial stimuli in posttraumatic stress disorder: a functional MRI study. Biol Psychiatry 2000; 47:769-776
Respuesta exagerada de la amígdala aestímulos faciales enmascarados en sujetos con TEPT
Amígdala y proteínasRatones knockout de Histamina muestran déficits en miedo condicionado y ansiedad
Shumyatsky, et al. (2005). stathmin, a Gene Enriched in the Amygdala, Controls Both Learned and Innate Fear, Cell, Volume 123, Issue 4 , 697-709
Histaminaes una proteínaque abunda en la amígdala y afecta la formación de microtúbulos
Estímuloemocional
PIT
Cortisol CortisolCRF
ACTH
Amígdala Hipocamo
Cortex Adrenal
Hipotálamo+ + - -
LeDoux, Synaptic Self
ESTRESSistema general de control
Depresión
• 18.000.000 de norteamericanos.
• En un año, 9.5 % de la población padece depresión
• Depresión Mayor• Distimia• Trastorno Bipolar
Depresión mayor: Primera causa de disrupción laboral, desde 1990
Total (millions)* % Total
All Causes 46.8
*Years lived with a disability Murray and Lopez, The Global Burden of Disease, 1996
1 Major Depression 6.7 14.3
2 Alcohol use 4.5 9.6
3 Osteoarthritis 2.7 5.8
4 Dementia 2.4 5.1
5 Schizophrenia 2.2 4.7
6 Bipolar disorder 1.7 3.6
7 Cerebrovascular 1.6 3.3
8 Diabetes 1.5 3.2
9 Obsessive-Compulsive Disorder 1.5 3.1
10 Drug use 1.4 3.0
Patogenia• Genética: Tasa de concordancia entre gemelos idénticos ronda el 40%
• Factores ambientales: El Estrés juega un rol central en el desarrollo de la depresión
• Áreas cerebrales asociadas a depresión: Reducción en el lóbulo frontal y lóbulo temporal. También presenta reducción de niveles de serotonina.
Decreased activity Decreased serotonin function (right)
DepresiónPET muestra reducción de receptores de serotonina en individuos deprimidos
radioactive WAY-100635Drevets et al 1999, Biological Psychiatry, 46: 1375-1387
Sitios de recaptación de serotoninareducidos en estudiospostmortem
Mann et al 2000, Archives of General Psychiatry, 57: 729-738.
Diversos sitemas neurotransmisores están implicados en el trastonodepresivo major, sugiriendo un defecto celular fundamental
Serotonina
Noradrenalina
Dopamina
Acetilcolina
Glutamato
Gaba
Sistemas hormaonlaes(esteroides) (HPA)
Otros: sustancia P
Nestler 13-3
Nature ReviewsNeuroscience, 2005, 23, 122-177
Copyright © 2004 Allyn and Bacon
RegulaRegula receptoresreceptores serotoninergicoserotoninergico 55--HT2A HT2A y 5y 5--HT1AHT1A
IncrementaIncrementa la la transduccitransduccióónn de la de la seseññalal
TEC: convulsión inducida (depresión severa)
Depresión: Aspectos biológicos
genética vulnerabilidad
estrés Incremento de la sensibilidad
cronobiología Ritmos biológicos
neurotransmisores Disponibilidad, metabolismo
receptores Número, afinidad, sensibilidad
Post-receptor Proteína G, 2 mensajeros. Fosforilización, trascripción
HPA Incremento y desregulación
Función inmunológica
Múltiples cambios
Inmuno-endocrinología
Neuroquímica
Biología Básica
• Tricíclicos Este grupo de sustancias favorece la acción de las catecolaminas y de la
serotonina al ejercer un efecto inhibitorio sobre sus mecanismos de inactivación. Los antidepresivos
tricíclicos también pueden producir bloqueo de los receptores de la acetilcolina (los muscarínicos) y la
histamina. Ejemplos: imipramina, la desipramina, la amitriptilina, la nortriptilina,
• IMAO Inhibidores de la monoaminooxidasa, (enzima que metaboliza las catecolaminas)
Estas sustancias tienen la propiedad de antagonizar a la MAO, lo cual prolonga el efecto de los
neurotransmisores que ella degrada (Epinefrina, norepinefrina, Dopamina) y aumento en sus niveles
cerebrales. Peligro: aumentos bruscos de la presión arterial si el sujeto consume alimentos con tiramina,
una sustancia contenida en varios quesos, vinos, etc. Ejemplos: fenelzina y la tranilcipromina.
• No heterocíclicos o atípicos Recientes, con acción un poco más selectiva que la
de los otros dos grupos. Estas sustancias inhiben la recaptación de la serotonina; el efecto neto es
potenciar los efectos de este neurotrasmisor. Vida media larga, efecto prolongado. Las más utilizadas
hasta ahora son la fluoxetina (Prozac®) y la sertralina.
Otros: Tiampentina (aumenta la recaptación de 5HT!!!!)
• Antidepresivos
DepresiónDrogas antidepresivas• Monoamine oxidase inhibitors (IMAO): iproniazid• tricíclicos: imipramina• SSRI’s: Prozac• Litio/Carbamazepina (Tegretol)
Tricíclicos bloquean la recaptación de norepinefrin, dopamina y serotonina
ProzacZoloftLuvoxRemeron
Depresión: nuevas ideas• Simplismo idea monoaminérgica• Péptidos (sustancia P): Bloqueo del receptor neurocinina
(NK1R) como acción terapéutica• Desregulación eje HPA e hipocampo• Estrés y depresión: neuroplasticidad• Sistema inmunitario (citocinas y sensibilización inmunitaria:
macrófagos)• Neurotoxicidad por glutamato• Glias, • Reinterpretación de los mecanismo de acción de los
antidepresivos: cambios múltiples del sistema de neurotransmisión y otros (intracelulares, endocrinos, inmunitarios, de expresión génica)
Argumentosconsistentes
Argumentoscuestionablesbasados en terapias
Manji et al, 2006
David Helfgott,Rachmaninov Piano Concerto Nº3
Copenhagen, 1995
Medicado actualmente con:
(1) clorpromazina (Bloquea el receptor de D2 ); y
(2) Un anticolinérgico para tratar la discinesia tardía.
Esquizofrenia
Esquizofrenia
Un trastorno mental serio caracterizado por trastornos del pensamiento, delirios, alucinaciones y a menudo conductas bizarras.
– Síntomas positivos:• presencia de trastornos del pensamiento, delirio, alucinaciones
– Síntomas negativos:• Ausencia de conductas normales: social withdrawal, pérdida de
afectos, motivación
Déficits Cognitivos: Alteración de la atención, funciones ejecutivas, ciertos tipos de memoria
Anormalidades sensoriomotoras : Seguimiento visualAnormalidades Sensoriales: Gating disturbances (ajuste sensorial). Ej P50Anormalidades Motoras: Postura, déficits de coordinación
Modelos de NeurodesarrolloUn porcentaje de pacientes presentan antecedentes de trastorno del
desarrollo cerebral décadas atrás
Múltiples factores involucrados:
Infecciones virales en ÚteroSensitividad al Gluten
Malformaciones cerebralesComplicaciones de parto
Hipótesis Clásica de la Dopamina
Drogas que incrementan la dopamina (anfetaminas, mezcalina, LSD) pueden inducir estados cercanos a la
esquizofrenia
Neurolépticos convencionales tienen un efecto inhibidor de los sistemas dopaminérgicos en el cerebro
D e acuerdo a esta hipótesis, los síntomas positivos son causa de el incremento de sensibilidad y densidad de los
receptores D2
Copyright © 2004 Allyn and Bacon
Copyright © 2004 Allyn and Bacon
Copyright © 2004 Allyn and Bacon
Copyright © 2004 Allyn and Bacon
Copyright © 2004 Allyn and Bacon
DA
neocortex
sustancianigra
Esquizofrenia?¿Ensambles neuronales demasiado extendidos?
Esquizo-sincronía
Otras teorías más específicas
1. Esquizofrenia resulta de la deficiencia de inervación glutamatérgica que afectala vía dopaminergica (Ratones knockout; cultivos neuronales)
2. Anormalidades de las celulas Gliales. Neuregulins requeridos para la diferenciación de los precursores de oligodendrocitos. Variante: otros factores de desarrollo de las glias
3. Anormalidades de migración y desarrollo neuronal. Neuregulins regulanlos precursores de la migración neuronal en cultivos. Célulashipocampo
4. Anormalidades de plasticidad sináptica.Neuregulin-1 inhibe la inducción de potencianción de largo plazo (plasticidad sináptica) en procesos de memoria y aprendizaje
5. Deficit de las redes frontales en interacción con otras redes. Evidenciamúltiple de neuroimagen y acividad oscilatoria
AUTISMO
Perfiles atípicos de activación-desactivación
z = +45
– Autism > Control group– Control > Autism group
Hemodynamic model fit:
p<.05 (corr.)
InteracciónTareaXGrupo
Coordinación visomotora de secuencias nuevas
Actividad invade el cortex de asociación frontal y parietal
AutistasControlesAmbos
Autismo > ControlControl > Autismo
Müller et al. Am J Psychiatry (2003)
Hierarchical crowding ?
Procesamiento temporal izquierdo de sonido similares a discurso*
Boddaert et al. (2003)
R middle frontal
L superior/middle temporal
* Escucha de sonidos sintetizados complejos vs. quietud
Movimientos oculares y búsqueda visual
• Anormalidades de la mirada en estimulos faciales– Klin et al.
(2002)
• Desempeño superior en tareas de búsqueda visual– O’Riordan
(2004)
Brenner et al., IMFAR 2005
Desarrollo anormal antes/después del nacimiento
Annals of Neurology (2001) Neurotrophin in neonatal blood
Vasoactive intestinal peptide, calcitonin gene-related peptide, brain-derive neurotrophic factor, neurotrophins 3, 4/5 elevated
Incremento del volumen cerebral en niños autistas
(Varones, 2-4 años)
Courchesne et al. (2001)
Curvas de desarrollo anormal en autismo
Materia blanca
Materia gris
Interregional BOLD cross-correlation
ControlControl
AutismoAutismo
Villalobos et al. (in press)
Tálamo-cortical fcMRI: ¿“Sobreconectividad” parcial?
Tarea de coordinación visomotoraTálamo Bilateral
AutismoAutismo (N=8)(N=8) Control (N=8)Control (N=8)
p<.05 (corr.)
Mizuno et al. (in prep.)
Science, Vol 308, Issue 5730, 1856-1858 , 24 June 2005News Focus NEUROLOGY:Autistic Brains Out of Synch?Ingrid Wickelgren
Autism researchers are hot on the idea that autism results from abnormal communicationsbetween brain regions rather than a broken part of the brain
El cerebro de autististas (derecha) muestra reducida cooperación entre áreascerebrales en tareas simples de imitación. En controles (izquierda) variasregiones trabajan en conjunto (icluídas la zonas de mirror neurons) en la misma tarea
Intención
Percepto
Acción
estímulos
comanda
codificiación
cerebro Máquina
Interface Neuronal Interface Física
Plasticidad “Artificial”Brain-Machine Interfaces (BMI)
Diseño de un Brain Machine InterfaceINPUT
• Seleccionar la señal y región• Invasivo o no invasivo• Sensación, estimulación o ambos• Diseño de electrodos
PROCESAMIENTO
• Microelectrónica – procesamiento y filtro• Algoritmos de extracción
OUTPUT
• Efectores• Circuitos cerrados y retroalimentación
Aplicaciones más recientes
Freetucker, 2006
Control dedirección
Interfase neuronal Señal neuronal Procesamiento de la señal, algoritmos de extracción
sensores
Comandos de control
Señales del vehiculo
Vehiculo
Información ambiental
The Brain-Controlled Vehicle (hipervinc)
Algunas implicancias• BMI y plasticidad neuronal• BMI y control de los
movimientos• Mecanismo de « mind
reading » ???• Otras aplicaciones clínicas• Implicancias éticas
Implicancias para la educación
• Positivas– Aprendizaje y experiencia producen cambios
cerebrales– Resiliencia y no solo buenas condiciones– Perspectiva pluralista, multi-metodológica– Necesidad de estudios de conductas
normales y no patológicas– Fases criticas y diseño curricular– OECD y BLS
Implicancias para la educación
• Negativas– Neuromitos– Dificultades metodológicas– Desconocimiento– Ausencia de estudios bien validados– Confusión de niveles de explicación– Variablidad del aprendizaje, ausencia de
estudios longitudinales
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