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QUiMICA CLiNICA 1988; 7(3): 157-178
I REVISIONES
Peptidos reguladores digestivos
Rosa M;a Lopez Martinez
Inlroduccion
EI conjunto farmada por el estomago, intestino y pancreas se puede considerar como e1 mayor sistema endocrino del cuerpo humano. No s6lo sinteliza y Iibera numerosas sustancias con caracteristicas hormonales, sinoque es cl blanco de la action de muchas hormonas quesc sintctizan lanlO dCnlro como fuera del mismo.
Dcsdc que en 1902 Bayliss y Starling descubricran lacxiSlcncia de un modulador de la sccrccci6n pancreaticade hidrogcnocarbonalo (bicarbonata), al que denominaron secretioa ' , hasla nucstros dias, han side idcntificadas numerosas suslancias rcguladoras de la fisiologia ymctabolismo digestivQ. ESlas sustancias son peptidos, yaunque eomunmenle se las denomina hormonas gastroinlestinales, s610 en pacos de ellos ha sido reconocida unaaccion hormonal.
Los avances producidos en la decada pasada sobrelas tecnicas de aislamienlo y caracleri7.3cion de esospc(Hidos, dieron como resullado un gran aumenlo enel conocimienlo de la sintesis, localizacion y aClividadbiol6gica de los mismos, pero todavia sigue dcsconocicndose delalladamenle su imporlancia fisiologica, su repercusion en la clinica y su ulilidad lantO en el diagnoslico,como en c1tralamicl110 de las enfcrmcdades del aparalOdigc\tivo.
Ikp;lrI,nllCnl d'AIl;,Ii\l§ CHlliIIUn.Hmpilal de Ildl\ ilge ,d'rindpc, de ~5pa"a"
L'Uospilalcl "k L1obrcKal. Harcclona
Caracteristicas generales de los peptidosreguladores gastrointestinales
En la tabla numero I eSlan expuestos algunos de [ospeptidos reguladores de las funciones del sistema gastroinleslinal.
El conocimiento que se posee actualmenle de los mismos se ha alcanzado gracias al progreso de las tccnicas de laboratorio. Asi, basandose en la medida de [aaClividad biologica se han podido aislar de diferentestejidos numerosos peplidos; secrclinal, colecisloquinina~
y peptido intestinal vasoactivo (VIP)S, entre otros; cl radioinmunoanalisis y [a inmunofluorescencia han side utiles decisivos en el conocimieIllo de las diversas localizaciones celulares de estas sustancias6• 7; los esludiosbasados en las uniones a receplOres han pcrmilido sabercual es su accion biological; el tratamienlo enzimaticode los peptidos ha conducido a la idemificaci6n yaislamiento de nuevas sustancias pcptidieas"IO, y los nuevosmClodos ulili7.ados en biologia molecular para eI COI1Ocimiento de la secuencia de aminoacidos, han podido cvidenciar la exislencia de prccursorcs moleculares inlracclularcs".
Aunque generalmenle se conoce a estos pcptidos conel nombre de hormonas gaslroinleslinales, solo en ochode ellos, gastrina, colecistoquinina, secretina, glucagon,enteroglucagon, polipcptico inhibidor gaslrieo (G[P),Ileurotensina y polipcptido panereatico (PP), ha sido probada su naturaleza hormonaP, debiendo cumplir paraclio las siguienlcs caracterislicas: que esten presenles encclulas endocrinas; que siendo Iiberados por diferentcsestimulos. aumenlen sus concentraciones plasmaticas yden lugar a acciones biol6gicas espccificas; y que la in-
QUiMICA CLINICA 1988; 7 (3) IH
Tabla IPeptidos reguladores del tracto gastrointestinal
GastrinaColecistoquininaSecretinaGlucagonEnteroglucagonPolipeptido inhibidor gaSlfieoPolipeptido panereaticoNeurotensinaInsulinaPolipcptido intestinal vasoactivoSomatostatinaSustancia PMotilinaPoJipeptido liberador de gastrina
Tabla II
SerotoninaBombesinaCeruleinaCorticotropinaTiroliberinaPoJipeptido HIPolipeptido YYNeuropeptido YEneefalinaEndorfinaUrogastronaGastronaIneretinaSauvagina
Clasificacion funcional de las celulas gastrointestinales productoras de peptidos reguladores
Tipo eelular
ABD
ECGI
IGKL
MoNppS
TG
Peptido secretado
Glucag6nInsuHnaSomatostatinaSerotoninaGastrinaColecistoquininaGastrinaPeptido inhibidor gastricoEnteroglueag6nMotiJinaNeurotensinaPolipeptido pancreatieoSecretinaFragmenlo carboxiterminal decolecistoquinina y gastrina
Pancreas
+++++++++',b•
+++
Est6magoCuerpo Antro
',b
Intestino delgadoSuperior Inferior
Colon
++++
+++,
Abrcviaturas:a: se han demostrado en ani males y exeepeionalmente en el hombreb: se han demostrado en felOs y recien nacidos y exeepcionalmente en el hombrer: s610 dcmostrada su presencia en raras oeasiones+ + +: existellcia de abulldantes cclulas+: existellcia de eclulas en eseasa eantidad
no se han demostrado eclulas
fusi6n ex6gena de los mismos, a dosis fisiol6gicas (similares a las observadas con la Iiberaci6n end6gena), reproduzca, al menos parcialmente, sus acciones biol6gicas '2 ,
A los demas peptidos no se les puede considerar comohormonas en el sentido estricto de la definicion de lasmismas, no obstante reunen caracteristicas y se Ies supone rasgos, todavia no comprobados. para complelar lascondiciones exigidas por el concepto de hormona; por estaraz6n, muchos autores consideran a estos peptidos comocanditatos a hormonas lJ ,
El alllilisis quimico de los pcptidos reguladores gastrointestinales ha puesto en evidencia la existencia de variantes moleculares l ", Esta heterogeneidad no es una
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caraeteristica exclusiva de ellos, sino que es comun a todas las proteinas y peptidos sintetizados por el organismo, Las variantes moleculares difieren entre si en el tamano y la potencia biol6gicalS; de todas elias existe unaconsiderada como la forma principal, por ser la mas aetiva, la que se detecta comtinmente en sangre y la que sepresenta mayormente en los tejidosl4
,
Por otro lado, la similitud en la secuencia de amino<icidos entre diversos pcptidos reguladores gastrointetinales, que radica preferentemente en el lugar activo de lasmoleculas 1b
, ha conducido a la clasifieaci6n de algunospeptidos en familias:
-Familia gaslrina/colecistoquininalceruleina, Poseen
Tabla IIIInfluencia de peptidos gastrointestinales en la secrecion gastrica, intestinal y pancreatica
Secreci6n gastrica de Secrecion Secreci6n pancreatica dePeptidos acido gaslrina pcpsina intestinal hidrogenocarbonato cn:rimas
Gastrina + + +Colecistoquinina + + + + +Sectetina + + + +Somatoslatina 0Peptido intestinal vasoactivo + +Peptido inhibidor gaslfieo +MOlilina + + +Polipeptido pancreatico 0Sustancia P 0Bombesina + + + + +Glucagon +Neurolensina 0 + +Encefalina + 0Polipeptido HI + + +Polipeptido VYTiroliberina 0
Abrevialuras:+: estimulaci6n-; inhibici6n(); no exisle efecloespacio en blanco: no hay datos fiables
en cornun 1a secuencia terminal Gly.:rrp-Met-Asp-PheNH2• considerada como el lugar activo de cada uno deellosll .
-Familia secretinalglucag6n/V IPIG IP/polipeptidaHI(PHI). Su parecido estructural radica en algunos aminoticidos que pueden estar situados, 0 no, en los lugaresactivos de la secuencia de cada peptico·l .
-Familia PP/peptido VV (PVV)/neuropeptidoY(NPY).
-La bombesina y el peptido liberador de gastrina(GRP) poseen en comun los diez ultimos aminoacidoscarboxiterminales19
.
El origen de la homo y hctcrogeneidad molecular dealgunos peptidos reguladores gastroimestinales podria deberse a una evolucion molecular ocurrida a 10 largo deltiempo, que respondiese a necesidades cada vez mas complejas del organismo humanoJO.
Localizaci6n
Los peptidos reguladores gastrointestinales son sustancias ubicas. Se han aislado de diversos tejidos: celulas dela mucosa gastrointestinal y de los islotes pancre:iticos(tabla 11)11, en las fibras nerviosas, los plexos de Meissner y Auerbach, en neuronas pancreaticas, ganglios simpaticos, nudeos de la medula espinal y cerebra.
Un mismo peptido puede ser sintetizado tanto en celulas del tracto digestivo como del sistema nervioso, talseria el caso de la encefalina, endorfina, bombesina, VI P,sustancia P, somatostatina, gastrina, colecistoquinina,neurotensina y tiroliberina 22 • Este hecho, junto con lascaracteristicas citol6gicas comunes de las celulas endocrinas y neurocrinas, que se basan en la capacidad paracaptar y descarboxilar a los precursores de las aminas (ca-
pacidad APUDfJ, ha lIevado al pensamiento que los sistemas endocrino y nervioso autonomo son un unico y difuso sistema neuroendocrino:W, y que el sistema nervioso esta constituido por la suma de los sistemasadrenergico, colinergico y peplidergic02s •
Las celulas gastrointestinales y pancreaticas, encargadas de la sintesis de estos peptidos no se encuentran agrupadas en estTUctUras glandulares. sino que esuin dispersas dentro del entramado celular tisularZ6 • Estas celulaspueden estar abiertas a la luz gastrointestinal, por 10 queserian capaces de responder a estimulos directos intraluminales, 0 bien, pueden estar situadas sobre la membrana basal del epitelio, sin alcanzar la superficie mucosa,como las celulas endocrinas panerea.ticas y las del areaoxintica del euerpo gastrieo.
Dentro del tracto digestivo los peptidos de localizaci6nneur6gena (neuropeptidos) se situan en las fibras nerviosas distribuidas por tada la pared gastrointestinal, asicomo en el vago, en los nervios y ganglios simpaticos yen las neuronas pancreaticas.
Cada celula sintetiza, generalmente, un solo peptidocon una forma molecular determinada, aunque existenexcepciones a esta regia: en algunas celulas G puede haber sintesis tanto de gastrina como de un peptido similarala corticotropina, en algunas celulas EC se sintetiza serotonina y sustancia P, etc. En las celulas nerviosas losneuropeptidos pueden presentarse junto a diversasaminas21
•
La localizaci6n peptidica en celulas endocrinas, paracrinas y neurocrinas tiene implicaciones funeionales importanles; los peptidos endocrinos actuan usualmentecomo hormonas siendo liberados al torrente sanguineo,desde donde se dirigen a la celula diana; los de localizacion paraerina ejercen una regulaci6n local sobre la secreci6n de celulas vecinas y, los neuropeptidos, pueden
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Tabla IVInnuencia de peptidos gastrointestinales en la motilidad gastrointestinal
MOIilidad de
Peptidos
GastrinaColecistOQuininaSecretinaSomatostatinaPeptido inhibidor gaslricoMotilinaPolipeptido pancrealicoSuslancia PBombesinaNeurotensinaEncefalinaInsulinaPolipcptido VVTiroliberina
Abrcvialuras:+: estimulaci6n-; inhibici6n0: no cxiste deClOespacios en blanco; no day dalos fiables
Vaciado gaslrico
+oo
Intestino delgado
++
+
+
+
Colon
++
+
+
+
+
aCluar como neurolransmisores 0 neuromodulares si suacci6n se situa sobre la membrana poslSinaplica, 0 bien,pueden ejercer funciones endocrinas si la se<:red6n peptfdica difundc direclamente a la sangre:l.
Mecanisrno de acci6n
Los peplidos reguladores digestivos son sUslancias hidrofilicas, no pueden alravesar la membrana celular, por10 tanto, para que su funci6n sc lIeve a termino, la celuladiana debe estar dot ada tanto de recepiores externos demembrana que reconozcan a los divcrsos peptidos qucpueden ejcrccr funciones sobre la celula29 , como de unsistema interno transmisor de informad6n30•
Una celula puede ser blanco de la acci6n de diferentespeptidos rcguladores, 10 que originara respuestas celulares difcrentes. Esto lIeva a pensar en la existencia de reccptores de membrana especificos para cada peptido, yen la posibilidad de la existencia de divcrsos me<:anismosinternos transmisores de la senal pcptidicaJ' .
Los csludios cfcctuados hasta la fecha juzgan como responsables intracelulares de transmisi6n de informaci6npcptidica a los nucle6tidos ciclicos AMP, principalmenIe, y GMPll. Las acciones ejercidas por los sistemas generados por cada uno de eslos nucle6tidos implicaninfundones fisiol6gicas diferentes y en algunos casosinvcrsasu .
EI incremento intracelular del AMPc da lugar a la fos·forilaci6n de diversas proteinas, 10 cual implica un cam·bio cclular funcional; este sistcma sc frena por la acci6n dela fosfodicsterasa. EI aumento de GMPc innuencia la fosforitaci6n de oeras proeeinas y la desfosforilaci6n de partede las prote[nas previamente inducidas por el AMPcJ4
Para que se estimule el sistema del GMPc es necesaria
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la participaci6n de los caliones ealcio y magnesio.Con respecto a los re<:eptores de membrana, la posibi
lidad de que un mismo receplor pueda reconocer y unirse a diferentes peptidos, ha puesto de manifiesto las inlerrelaciones oc:istentes entre ellos y los receptores. Asi.estas relaciones pueden ser: de agonismo total, originando respuestas celulares maximas similares; de agonismoparcial, originando respuestas eelulares inferiores a lasmaximas, y de amagonismo, ocupando receplores sin ori·ginar ningun tipo de respuesta.
Acciones biologicas de los principalespeptidos reguladores gastrointestinales
Los estudios clinicos y los realizados en animales deexperimentaci6n indican que los peptidos gastrointestinales ejercen un amplio espectro de acciones biol6gieasque afectan a la mayoria de funciones digestivas, incluyendo secreci6n, absorci6n, motilidad y crecimientoeelularlS• Mucha de la informaci6n que se posee de susaeciones biol6gicas es gracia a los efectos farmacol6gicos que se producen al ser adminislrados exogenamenle,ya que los efectos fisiol6gicos son poco conocidos en lamayoria de ellos lJ •
La innuencia que ejercen diversos peptidos reguladores gastroimeslinales en la secreci6n gastrica y panerea·lica se expone en la labIa III.
Con respecto a la estimulaci6n de la secreci6n gastricade acido, solamente en la gaslrina ha podido ser demos·lrado su papel fisiol6gico en la regulaei6n de la mismaJ6•
La colecistoquinjna aClua de agonista de la gastrina enlos receptores de membrana de las celulas encargadas dela producci6n acida en el cSI6magoJ7 • La bombesinaejcrce un efeclo indirecto sobre dicha secreci6n, esti-
mulando la producci6n de gastrinaJ8. Las encefalinasy endorfinas estimulan la sintesis y liberaci6n de histamina, aumentando la producci6n gastrica de acidoJ9.Los demas peptidos ejercen una acci6n inhibitoria de lasecrecion acida, actuando, 0 no, sobre la sintesis de gastrina.
La secreci6n pancreatica de enzimas es estimulada porla bombesina, colecistoquinina, gastrina, motilina, PHI,secretina, VIP, neurotensina y sustancia P40. EI controlfisiol6gico de la regulaci6n de dicha secrecion s610 ha sidodemostrado en la colecislOquinina41 , que estimula la secreci6n pancreatica de enzimas, yen el PP, que ejerce unefecto inhibitorio42
•
La secreci6n de hidrogenocarbonato se estimula porlos mismos peptidos que intervienen en la estimulacionde la secreci6n pancrealica de enzimas. Su regulacion fisiol6gica se !leva a cabo por la secretina41 .
La colecistoquinina, gastrina, GIP, glucagon, neurotensina, PHI, secretina y VIP aumentan la secrecion deagua y electrolitos en el intestino, ya sea por estimulaci6n directa 0 por inhibici6n activa. Ha sido comprobado el efecto fisiol6gico que posee el GIP en la regulaci6nde esta secreci6n4l .
En cuanto a la influencia en la motilidad gastrica, detodos los peptidos citados en la tabla IV, s610 la motilinaincrementa, el resto retrasan el vaciaco gastrico. La mo·lilidad intestinal y del colon aumenta con la colecislO·qui nina, gastrina, insulina, motilina y sustancia P, los restantes son inhibidores44. 45.
Actualmente pueden ser medidas en ellaboralorio elinico las concentraciones sericas 0 plasmaticas de la rna·yor parte de los peptidos gastrointestinales, por mediode radioinmunoamllisis46.47.48. Debido a que cada uno deestos peptidos posee funciones reguladoras multiples delsistema gastrointestinal y, que cualquier actividad digestiva, a su vez, puede influenciarse por todos e11os, es dificil conocer exactamente la importancia que tienen cadauno de eUos en la genesis de la patologia digestiva. Aunque se supone que las alteraciones en las concentraciones sericas de estos peptidos son secundarias a la enfer·medad, salvo en el caso de los tumores secretantes depeptidos, todavia no esta del todo claro si estas alteraciones son causa 0 efecto de enfermedad.
No siempre la concentraci6n en suero de estos peptidos es un fiel reflejo de la cantidad que se ha producidodel mismo~9, no todos los peptidos reguladores son ver·tidos al torrente sanguineo, ya que pueden tener funciones locales paracrinas y neurotransmisoras.
Por otro lado antes de proceder al estudio serico dealgun peptido regulador gastrointestinal en una determinada palOlogia hemos de tener en cuenta los problemasanaliticos derivados del metodo utilizad050. EI antisuero que se emplea, usual mente, en la determinaci6n de laconcentraci6n de estos peptidos por la tccnica de radioinmunoanalisis se ext rae del cerdo, y se ha demostrado queexisten diferencias estructurales de un mismo peptido regulador entre distintas especies, dando lugar a una cierta inespecificidad que conduce, por un lado, a que losanticuerpos del antisuero no reconozcan la heterogeneidad molecular intrapeptidica humana, y por otro, aque el parecido estructural entre diferentes pcptidos deuna misma familia Ileve a la aparici6n de reacciones cruzadas entre ellos, 10 cual hace que puedan existir erroresde interpretaci6n51 . Tambien se debe tener en cuenta ala hora de analizar los resultados, la existencia de diversos facto res que pueden alterar la reacci6n antigeno-
anticuerpo: pH, concentraci6n de solutos, interferenciasmediadas por proteinas, reacciones inespecificas, etc. aunque estos problemas pueden ser obviados, en pane, al estandarizar el metodo.
Gastrina
Existen en el organismo diversas formas quimicas degastrina52• 53, De todas elias s610 en tres ha sido demostrada la presencia de actividad biol6gica:
-Gastrina-34 (big gastrin), polipeptido lineal compuesto de 34 aminoacidos, es la forma predominante ensangre.
-Gastrina-17 (little gastrin), compuesta de 17 aminoacidos, es la forma mas potentemente activa en la eSlimulaci6n de la secreci6n gastrica de acido.
-Gastrina-14 (mini gastrin), resultado de la degradaci6n proteoHtica de la gastrina-34.
Cada una de estas variantes puede prescntarsc, 0 no,junto a un grupo sulfato unido al aminoacido tirosinade la secuencia terminal Tir-Gly.Met-Asp·Phe-NH2•
Se han descubieno otras forma inmunorreactivas degastrina: gastrina-45, gastrina gigante (big-big gastrin),gastrina-4 (tetrina); no obstante se desconoce e1 papel quedesempenan en la regulaci6n fisiol6gica de la digesti6n.La gastrina-5 (pcntagastrina) es un derivado sintetico conuna potente acci6n farmacol6gica sobre la cstimulaci6nde la secrcci6n gastrica de acid054 .
La actividad biol6gica de las variantes de gastrina radica en la secuencia de aminoacidos terminal Trp-MetAsp-Phe-NH255, comun a todas elias, pero la potenciabiol6gica difiere segun la variante que se trate.
Acciones biol6gicas
La funci6n biologica mas importante de la gastrina esla estimulaci6n de la secreci6n gastrica de acid05\ enrespuesta a diversos estimulos: distension antral, ingestade alimentos (fundamentalmente proteinas), alcohol, cafeina, etc., existiendo una contrarregulaci6n negativa desu secreci6n a valores de pH gastrico inferiores a 2,5 57 .En el est6mago estimula tambien la secrecion de pepsin6geno y de factor intrinseco.
En el pancreas estimula la secreci6n enzimatica y deinsulina, actuando debilmente sobre la secreci6n de aguae hidrogenocarbonat058.
Disminuye la absorci6n de agua y clectrolitos en cl intestino delgado, aumcntando la motilidad intestinal y retrasando el vaciado gastrico.
Posee una intensa actividad tr6fica sobre la mucosagastrointestinal: estimula la proliferaci6n celular e impermeabiliza la barrera mucosa59
Valor semiol6gico
De todos los peptidos gastrointestinales con funcionesreguladoras de los procesos digestivos es la gastrina la queposee mayor aplicabilidad diagn6stica.
La medida de la concentraci6n serica de la gastrina esfrecuentemente utilizada para afirmar 0 exeluir la presencia de gastrinoma (tumor secretante de gastrina 0 sindrome de Zollinger-Ellison) en pacientes afectos de ulcerasgastrointestinales recidivantes60 .
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En 1954 Zollinger y Ellison describieron una nueva en~
fermedad caracterizada por la aparicion de olceras pepticas. aumento de la secrecion acida gastrica y tumor insular pancreatico; formulando la hip6tesis de que eslaenfermedad era causada por un agente humoral secretado por el tumor pancreatic06l • Mas tarde se demostroque el agente causal de esta enfennedad era un aumentopatologico de la produccion de gastrina en la region duodenal y antral del estomago, provocada por un tumor decelulas secretoras de la misma. Estudios c1inieos posteriores constataron la exigencia en algunos pacientes congastrinoma. de diarrea, esteatorrea, asi como la asociaci6n de esta enfermedad con otros tumores endocrinosmoltiples6l
La determinaci6n de la concentraci6n serica de gastrina por radioinmunoanalisis es la mejor prueba disponible en la actualidad para diagnosticar el gastrinoma6l •
En muchas laboratorios clinicos se viene utilizando comoprueba de diagnostico precoz en pacientes sospechososde tener la enfermedad, el cociente de la concentraci6nbasal de acido gastrico (MAO) y tras estimulo del mismo con pentagastrina (PAO); esta prueba posce diversasdesventajas: es molesta para el enfermo. es larga y requierela presencia de personal especializado. 10 cual encarecela misma64• Las ventajas que posee la determinaci6n dela concentration seriea de gastrina con respecto a las pruebas de atidez son: metodologia relativamente sencilla ybarata, comodidad para el enfermo y sobre todo una mayor sensibilidad diagn6stica65 •
No obstante. cualquier aumento patoJogico de laconcentration de gastrina en suero no es necesariamente debido a la presencia de gastrinoma; en la gastritisatrofica con hiperplasia de celulas G66. en la enfermedad ulcerosa gastrica y duodenal67• en gastrectomias parciaies. en la insuficiencia renal cronica6l •
entre otros. suele haber incrementos patologicos de estepeptido en suero. Ello plantea un problema de diagn6stieo diferencial que puede ser reueho con la determinacion de gastrina habiendo estimulado su secreci6npreviamente con secretina. calcio 0 con una dieta estandar rica en proteinas. Teoricamente, en pacientes conhiperplasia de celulas G antrales. la ingesta oral de comida rica en proteinas aumenta la concentraci6n de gastrina. mientras que la administraci6n endovenosa de secretina 0 de calcio disminuye dieha concentraci6n. Encasos de gastrinoma. la ingesta de proteinas no ahera laconcentracion de gastrina, provocando tanto la secreti~
na como el calcio una elevacion de la concentracion dela misma70 • De las pruebas de estimulacion antes mencionadas, la mayor especificidad diagnostica para el gas~trinoma. se consigue can la determinaci6n de gastrinabasal y tras la estimulacion con secretina". desconociendose todavia las interrelaciones existentes entre estos dospeptidos.
Sc han descrito otros tumores productores de gastrina, de origen no pancreatieo. como el adenoma hepatica, adenoma paratiroidco y cistoadenocarcinoma mucinoso de ovarioS8 • Asi mismo, el gastrinoma puedeformar parte del sind rome de neoplasia endocrina mul~
tiple tipo I (MEN I) asociandose a tumores paratiroi.deos e hipofisarios71 , 0 formar parte del sindrome deneoplasia endocrina multiple lipa (MEN II), si se asociaa feocromocitomau .
Se ha intenlado implicar a la gastrina como agente causal de las ulceras pepticas gastricas y duodenales, con resultados bastante discordantes hasta la fecha'7, 7l.
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Colecistoquinina
La forma molecular principal de la colecistoquininaes una cadena polipeptidica de 33 aminoacidos(colecistoquinina-33); sin embargo, existen otras varian~
tes identificadas mediante radioinmunoanalisis:colecistoquinina~39, colecistoquinina~8'~. entre otras. Lafraccion biologicamente mas patente de la molecula ra~
diea en la secuencia terminal Asp-Tyr~Met~Gly-Trp-Met~Asp-Phe-NH2 • comun a las formas anteriormente mencionadas. siendo la secuencia Gly-Trp-Mel-Asp-Phe-NH1semejame a las moleculas de gaslrina y ceruleina. Lacolecistoquinina-8 y. otra nueva forma molecular, lacolecistoquinina-4 han sido aisladas en ahas concentraciones en intestino y cerebra7s , aCluando posiblementecomo neurotransmisores.
Acciones biol6gicas
Entre sus acciones biologicas mas importantes des~
lacan:- Estimulacion de la contraccion de la vesicula biliar,
relajacion del esfinler de Oddi y contraccion del esfinterpi1orico.
- Aumento de la motilidad en inteslino delgado y colon. incrementando la sccrecion de agua y electrolitos enellos.
- En el pancreas estimula intensamente la secreci6nde enzimas. de agua y de hidrogenocarbonato, asi comola liberacion de insulina".
Su accion a nivel nervioso central no esta aclarada, sinembargo. se especula sobre el efecto de la colecistoquini~
na sobre el centro nervioso de la saciedad; parecer ser,que el aumento de colecistoquinina disminuye elapetiton .
La comida es el estimulo mas potente para la secrecion de colecistoquinina. siendo los aminoacidos. acidosgrasos y calcio, los que mas influyen en su Iiberacion
Valor semiol6gico
La aportaci6n dc la dctcrminaci6n de colecistoquinina al diagn6stieo de patologia digestiva es actualmentepequeno. Este hecho sc debe, sabre todo, a problemas me·todol6gicos en los radioinmunoanalisis utilizados71. 79, noha side encontrado un antisuero totalmeme espec:ifico queobvie los problemas de reacciones cruzadas con los demas miembros de su misma familia. existen dificultadesen el marcaje radiactivo de la molecula, y el tiempo devida media de la colecistoquinina en suero es muy corto.de escasos minutos. ya que es rapidamente degradada porel riMn.
No ha sido probada la existencia de tumores secretan·tes de colecistoquinina. aunque en algunos casos de gastrinoma se han encontrado concentracioncs sericas elcvadas de estc peptido, quizas secundarias al aumento deacidez gastrica provocado por la gastrina, ya que la disminuci6n del pH gastrieo es un estimulante de la secreci6n de colecistoquinina74 •
E"isten divergencias sobre la relaci6n entre las en fermedades ulcerosas gastrointestinales y la concentracionserica de eolecistoquinina. Hay estudios que demuestranla CKistencia de concentraciones disminuidas de colecisloquinina en estas enfermedadesto• otros indican 10
contrarioSI , aportando Que posiblemente la disminuci6nde colecistoQuinina en suero se deba a efectos medicamentosos. Cuando se estimula la secrecion de esta hormona a parlir de una dieta rica en aminoacidos y acidosgrasos, se produce un mayor aumento de la concentracion serica de este peptido en pacientes afeclos de ulcusgastrointestinal, si 10 comparamos a un grupa control depersonas sanas··.
En pacientes afectos de insuticiencia pancreaticas exocrina se han encontrado concentraciones sericas e1evadas decoledstoQuinina. La falta de enzimas pancre3.ticas en estaenfermedad provoca, por un proceso de retroacci6n negativo, un aumento de la concentrad6n de coledstOQuininapor parte de las celulas I intestinales, con la finalidad deestimular al pancreas para poder compensar el deficit exocrino de este organo'Z. Bas:indose en esle hecho, diversosautores han considerado Que la colecistoquinina puedeser utilizada como estimulante de la secreci6n pancreatica,para valorar por medio de la medida de la actividad enzi~
matica de la tripsina, la funcionalidad de este 6rgano'l.En la insuficiencia renal cronica puede producirse un
aumenlO de la concentracion de colecistoquinina aI estaraherado su mecanismo de excreci6n16•
Secretina
De las diversas formas moleculares de secretina, la variante compuesta por 27 aminoacidos (secretina-27) es laprincipal, las restanles son precursoras de la anterior ycon un mimero de aminoacidos superior a 27. La similiIUd de la secretina con el glucag6n reside en la posicionde 14 aminoacidos de la secretina-27s-. Para Que tengaactividad biol6gica la molccula de secretina-27 debe estar inlactas'.
Acciones biol6gicas
EI papel fisiol6gico fundamental de la secretina es laestimulaci6n panerealica de enzimas, agua, eleetrolilosy, sobre todo, de hidrogenocarbonato, a traves de unaumemo del AMPc en las cclulas ductales86
•
Otras acciones son:- Inhibici6n de la motilidad gastrointestinal.- Estimulaci6n de la secreci6n de agua yeleclrolitos
cn las glandulas de BrUnner, inhibiendo la absorci6n in4
lestinal de los mismos.- Aumemo de la secreci6n de agua y electrolitos a ni~
vel hepaticol7 • Es agonista de la colecistoQuinina en laeSlimulacion de la conlraedon de la vesicula "biliarU.
- Tiene un declo Ir6tico sobre cI crecimiemo pancrea·lico.
A dosis altas de secretina se produce una liberacionplasmatica de insulina.
EI factor modulador principal de su secreci6n es el pHgaslrico, a valores de pH infcriores a 4,5 se estimula suliberaci6n celular, inhibiendose con cifras de pH superiores a la indicada antcriormente. Sin embargo, la presencia de alimento en cl csl6mago no parece ser un factor cstimulador de su sccreci6n19•
Valor serniol6gico
La utilizaci6n mas importante de la secretina en eI la
boratorio clinico, radica en el hecho de Que su infusionex6gena provoca disminuci6n de las concentraciones se~
ricas de gaslrina en individuos no afectos degastrinomaM , utilizandose como prueba de provocaci6npara dislinguir la hipersecrecion primaria de las hipersecreciones secundarias de gastrina.
Otro uso de la misma, junto con la colecistoQuinina,es servir de prueba de estimulaci6n de la secred6n pancreatica exocrina90 • Si al administrar secretina y colecistOQuinina, no se produce un aumento significativo de laconcentracion enzimatica de tripsina en suero, pucde diagnosticarse insuficiencia pancreatica.
No se tienen pruebas concluyentes de la existencia detumores secretantes de secretina, sin embargo, en pacientes con gastrinoma se ha puesto en evidencia eI aumentode la concentraci6n serica de esle peptido, probablemen~te debido al mantenimiento de un pH gastrico muy <icido en estOs enfermos91 •
Algunas enfermedades Que desencadenan el sindromede mala absorci6n suele ir asociadas a insuficiencia pan·creatica e hipocontractibilidad de la vesicula biliar, he·cho Que ha conducido a la suposici6n de Que en estas si·tuaciones podria haber una alteraci6n en el mecanismode acci6n de la secretina y de la colecistoquinina por unpresunto deficit de las mismas92.'J. Sin embargo, estudios anatomopalol6gicos del yeyuno de sujetos afectosde celiaQuia demuestran una hiperplasia de las celulas Iy S encargadas de la sintesis de colecistoQuinina y secretina respectivamente". Puede Que la alteraci6n no estea nivel de la sintesis sino de la liberaci6n de estashormonasfl , 0 bien Que exista algtin problema a nivel dereceptores en el pancreas y en la vesicula biliar.
Somatostatina
EI I\~rmino somatostatina engloba una serie de polipeplidos Que poseen en com Lin una secuencia ciclica de14 aminoacidos, correspondiente a la primera forma molecular descubierta, la somatoslatina-14. Las dem<is va~
dames, somatostalina-28 (prosomatostatina) y las formasmoleculares de mas de 120 aminoacidos (preprosomatos4
tatinas) se consideran precursores moleculares de lasomatoslatina-14\16. La somatostatina-28 es la forma biologica mas activa!n.
Mas del 90070 dc la somatostatina inmunoreactiva sesintcliza cn las cclulas D del tracto gastrointestinal y pancreas, el 10070 restante es sintetizado en celulasncrviosas9ll , 10 cual hace suponer la existencia de diversas modalides de aCluaci6n: neurorreguladora, neurotrasmisora, endocrina y paracrina.
Acciones biol6gicas
La somatoslalina esla presente en sangre a muy bajasconcentraciones, 10 cual, junto con la inespecificidad delos antisueros empleados, hacen dificultosa tanto su medida, como cl conocimiento de que forma molecular esla Que ejercc su accion en una determinada situaciOn.
Sc Iibera a sangre en presencia de varios estimulos: in~
gesta de alimentos, sobre todo de grasas, 10 Que conducea un aumento de la concentrad6n plasmalica desomatostatina4 14 y somalostatina-28'9' 100. 101; infusion pa~
renteral de acidos grasos Iibres10l• La vagotomia, asi
QUfMICA CLiNICA 1988: 7 (3) 163
como la administradon de atropina, atenuan su respuesta ante la ingestion de alimentos, 10 cual hace suponerun control nervioso de dicha secrecion l
"". Ha side comprobada una interrelacion putativa local entre la somatostatina y la gastrina, motilina, se<:retina y VIP.
La somatostatina es un polipeptido con fundones fundamentalmentc inhibidoras:
- Inhibe la secredon gastrica de addo, ya sea directamente 0 por inhibicion de la secrecion de gastrina lOS ,
Inhibie tambicn la secrecion de factor intrinseco y de pepsinogeno.
- Inhibe la set:recion pancreatica de agua, enzimas ehidrogenocarbonato dire<:ta 0 indirectamente, actuandosobre la secrecion de secretina y colecistoquinina.
- Inhibe la Iiberacion de insulina, glucacon, colecistoquinina, motiJina, VIP, PP Y Olpl06. 107. illS,
- A nivel central inhibe la somatotropina lO9 , latirotropinallo y la corticotropinalll , Actua sobre la ghindula tiroides inhibiendo la Iiberacion de tiroxina y detriyodotironina 112.
- Inhibe la reabsorcion de agua en eI rinon, asi comola actividad de la renina llJ •
Valor semio16gico
Aunque sc han descrito diferentcs situacioncs c1inicasasociadas a una alteracion de la concentracion serica desomatostatina, la utilidad de la misma con lines diagnosticos, es escasa; en cambio, dentro del campo de la terapCutica puede tener gran aplicabilidad lI....m.
Ha sido descrito un tumor pancreatico de cclulas D,secretante de somatostatina, denominado somatostatinorna, que se caracteriza c1inicamente por: diabetes, hipoclorhidria, colelitiasis, insuficiencia pancreatica exocrina, diarrea y esteatorrea, junto a presencia de tumorpancreatico, generalmcnte asociado a metastasis delmismoIl6• 1I1• La demostracion de un aumento de la concentracion plasmatica de somatostatina no conlirma totalmente el diagnostico de somatostatinoma, ya que existen diversas situaciones c1inicas que pueden conducir aun aumento de la concentracion de este peptido: diabetes, tumor carcinoide medular del tiroides, tumores branquiales y rectales, gastrinoma, etc, liS, 119, 120.
El papel desempenado por la somatostatina en la fisiopatologia de la diabetes tipo I YII, ha sido objeto deestudio en los ultimos anos, no habiendose aportado hasta el momenta datos concluyenteslll, m. In. m.
Peptido intestinal vasoactivo
El VIP es un polipeptido lineal formado por una sceuencia de 28 aminoacidos, y con parecidos estructurales a las molt~culas desccrctina, OIP y glucagon. Esta presente en un alto contenido en todo el plexo mientericogastrointestinal y en el sistema nervioso centrapu. Aunque existen evidencias de formas moleculares multiples12S, la mayor parte de su inmunorreactividad en sangre es debida a la forma anteriormente descrita.
Acciones biol6gicas
Debido a su amplia distribucion nerviosa, es el peptido regulador gastrointestinal con mas evidencia de po-
164 QUiMICA CLiNICA 1988; 7 (3)
seer una funcion neurotransmisora.Sus acciones mas importantes son la vasodilatacion y
relajacion de la musculatura lisa en los sistemas circulatorios, pulmonar. genitourinario y gastrointestinap!6.I!l.12l.
A nive! de sislema gastrointestinal, muchas de las ac·ciones biologicas que posee son semejames a la de la se·cretina, glucagon y OIP, incluso ha sido consideradocomo agonista de la accion de la secretinam.
EI VIP inhibe la secreci6n gastrica de acido ypepsinogeno uo. No existe un aumento de su concentracion scrica tras la ingesta de alimeRlos. sin embargo, elestimulo vagal puede causar su liberation.
Incremenla la secrecion de agua y eleclrolitos por elpancreas, intestino delgado y colonll], inhibiendo la absorcion de dichas sustancias.
ESlimula la liberati6n pancreatica de insulina, glucagon y somatostatina, Interviene en el metabolismo hidrocarbonado estimulando la glucogenolisis lJ2 ,
Se ha implicado al VIP en la regulaci6n de la secrecion de hormonas hipofisariasUl •
Valor semiol6gico
Se han encontrado altas concentraciones de VIP enplasma y extractos tumorales de pacientes afectos de ganglioneuromas y neuroblastomas, asi como tambicn en eIsind rome de Verner-Morrison, tumor pancreatico caracterizado por diarrea acuosa, aclorhidria gastrica y pcrdidas de ion potasio e hidrogenocarbonato, que evoluciona hacia la deshidratacion y acidosis,)./,·m. Todo clio hasugerido que el agente eliol6gico de eslas enfermedadespodria ser un aumento palologico de la concentracion deVIP, provocado por un tumor secretante de este peplido(((Vipoma») y que pod ria tcner diferentes expresiones clinicas segtin su asentamienlo en pancreas 0 en lejido nervioso. No todos los pacientes afeclOS de sindrome deVerner-Morrison poseen un aumeRlo palologico de lasconcentraciones sericas de VIP, es posible que existanOtTOS agentes causales de cste sindrome. Sin embargo elvalor predictive positivo de la determinacion serica deVIP para el «vipoma)), es muy alloM .
Se han encontrado concentraciones elevadas dc VIP,en suero de enfermos afeetos de insuficiencia hepatoceluiar IJ6, quizas debido a que este peplido en condicionesnormales, se inactiva a su paso por cI higado.
En algunos casos de enfermcdad de Crohn se han halIado aumentos de la concentracion serica de VIP, estando disminuidos en la enfermedad de ChagasU7 •
Polipeptido inhibidor gastrico
El polipeptido inhibidor gastrico (OIP) esta formadopor una secuencia de 43 aminoacidos, 15 de los cualesocupan la misma posicion que en el glucagon y 9 coinciden con la estructura de la secret ina. Su actividad biol6sica sc rcaliza gracias a la sccuencia de aminoacidos comprendida entre los aminoacidos 15 y 38 111• Ha sidodescrita otra forma inmunorrcactiva de VIP, la cual estaformada por una secuencia de aminmicidos mas larga quela anteriormente descrita, constilUyendo el 20070 del 01 Ptotal inmunorreactivo.
EI OJP es un producto de las celulas K de duodenay yeyuno IJ9).
Acciones biol6gicas
La estimulacion de la secrecion de GIP se produce alingerir alimentos, sobre todo grasas y azucaresl40 •
En un principio se pens6 que la principal acci6n fisio16gica del GIP era la inhibicion de la secreci6n de acidopor el est6magol41 , posteriormente se comprobo que estehecho s610 sucedia con concentraciones muy elevadas delmismo l42.
La principal accion fisiologica de este peptido es la estimulacion de la secrecion pancreatica de insulina, cuando aparecen en suero concentraciones elevadas deglucosal4J . EI GIP pod ria formar parte de un eje esteroinsular activo l44. 141, que se pondria en marcha tras laingesta de hidratos de carbono y grasas, 10 que daria lugar a una estimulacion intraluminal directa de las celulas K para secretar el peptido, el cual a su vez esdmulariala liberaci6n de insulina, y el aumento de insulina en sueroejerceria un retrocontrol negativo sobre la produccion deGIP.
Valor semiol6gico
EI valor semiologico del GIP es escaso. Se han realizado diferentes estudios encaminados a re[acionar alteraciones de la concentracion serica de GIP con la etiologfa de la obesidad.
Las concentraciones aumentadas de GIP e insulinaen pacientes obesosl44 • 145, hacen concebir la hipotesisde que el mecanismo etiopatogenico de la enfermedadse deba a una alteracion de la retroaction negativa enla liberaci6n de GIP por parte de la insulina. Aunqueparece que esta hipotesis se va confirmando a travesde los estudios realizados, todavia se desconoce cualesson los mecanismos intrinsecos que regulan el eje enteroinsular.
Probablement~ tambien, una alteracion del mecanismoenteroinsular sea el responsable de las altas concentraciones de este peptido halladas en el suero de pacientesafectos de diabetes mellitus tipo 11 141 y en la hiperlipoproteinemia tipo IV 148 .
Motilina
Los conocimientos que se poseen sobre la secuencia deaminoacidos caracteristica de la motilina provienen de losestudios realizados en el cerdo (Sus scmfa), ya que no hasido sintetizada ni purificada motilina humana. La motilina porcina es un polipeptido lineal de 22 aminoacidos, con una masa molecular relativa aproximada de2700149 •
La sfntesis de este peptido ocurre en las celulas emerocromafines EC del duodeno y parte superior de yeyuno;sin embargo, se ha demostrado su localizacion a nivel delsistema nervioso central ISO. 151.
Aunque no se sabe cxactamente cual es el estfmulo principal que provoca su Iiberacion celular, se ha comprobado la existencia de un aumento significativo de su concentracion serica tras la ingesta de alimemos por via oraly, sobre todo, tras la ingesta de grasas l12 . La acidificacion y alcalinizacion artificial del estomago, parecen serestimulantes de su secrecion l10. Se produce un descensoen su concentracion serica tras la administracion endovenosa de somatostatina lSJ .
Acciones biol6gicas
Los estudios realizados in vitro e in vivo sobre sereshumanos y animales, demuestran que la motilina provoca la contraccion tonica de la musculatura lisa del estomago, intestino delgado y colon, con un efecto mas poteme que el experimentado por la acetilcolinalS-l. Se creeque este efecto se produce a traves de la movilizacion deiones calciolss .
La motilina provoca una propagaci6n del complejomioelectrico digestivo en direccion caudaP16, facilitandola progresion del a[imento a [0 largo de todo el tubo digestivo.
Estimula la secrecion de pepsinogeno gastrico l57.
Valor semiol6gico
La utilidad c1fnica de la medida de la concentracion serica de motilina no ha sido aun establecida, sibien ha sido estudiada su relacion con enfermedades gastrointestinales en las que esta alterada la motilidad normal de la musculatura lisa del tubo digestivo. Asf, endiarreas de diversa etiologfa se ha demostrado un aumento en la concentracion serica de motilina, que disminuye tras el tratamiento oportuno l58. IS,}. Por otro lado suconcentracion en suero esta disminuida en paciemcs afectos de constipacion, asf como en casos de megacolonidiopatico l60, siempre que la medida se real ice tras laingesta de alimentos. Durante el embarazo se ha constatado, tambien, una disminucion de la motilina circu[ante 161.
Polipeptido pancreatico (PP
Esta formado por una cadena lineal de 36 aminoacidos y tiene una masa molecular relativa aproximada de4200. Se localiza, en un 93070, en las ceIulas PP distribuidas en los islotes y en el parenquima exocrino pancreatico, con predominio en la porcion del pancreas adyacenteal duodeno l62; una pequena cantidad de PP se produceen celulas del tubo gastrointestinaP6J.
EI estimulo principal de la secrecion celular de cste peptido es la ingesta oral de alimentos, fundamentalmenteprotelnas, seguido por las grasas y los carbohidratos l6ol .La hipoglucemia inducida por la insulina es otro estimulame de su secreciOn42 .
Su Iiberacion es generalmente bifasica, al cabo de loscinco minutos de la ingesta se produce un aumento dela concentraci6n serica de PP, disminuyendo progresivamente durante los 45 minutos siguientes; se vuelve a alcanzar un nuevo aumento de su concentracion a la horasiguiente de la ingesta, manteniendose esta vez concentraciones elevadas de PP durante un espacio de 5horas6S. Parece ser que estas fluctuaciones podrian estarasociadas a los incrementos ciclicos de las secreciones biliares y pancreaticas, asf como a las actividades fasicasdel complejo motor interdigestivo del duodeno l65 .
La secrecion normal de este peptido requiere la existencia de una via vagal intacta U'>6, 10 cual supone la importancia que tiene la fase cefalica de [a digestion en laliberacion celular del mismo.
QUIMICA CLiNICA 1988; 7 (J) 165
Acciones biol6gicas
EI PP posee un efecto opuesto a la acci6n de la colecistoquinina, inhibe la secreti6n pancreAtica de agua, electrolitos y enzimas, inhibiendo, tambien la contracci6n dela vesicula biliarG.
Parece ser que ejerce un efecto inhibidor sobre la motilidad intestinal y col6nica, pudiendo antagonizar la acci6n que efectua la motilina sobre el complejo motorinterdigestivo1M.
Estimula la secreci6n gastrica de acido y pepsin6geno 161.
Valor semiol6gico
Se han encontrado aumenlOS en la concentraci6n dePP en plasma y extractos tumorales de individuos afectos de diversas neoplasias endocinas pancreaticas: gastrinoma, (wipoma», insulinoma, glucagonoma, sindrome de neoplasica endocrina multiple tipo J168.169, por 10que durante ai'Jos se consider6 que el PP podria ser utilizado como un buen marcador de tumor pancreaticol69,no obstante estudios posteriores han desacreditado estaaseveraci6n l70.111, al demostrar que no siempre que aparece neoplasia pancreAtica secretora se produce un aumento concomitante de la concemraci6n serica de PP. Tambien se han detectado concentraciones aumemadas de PPen suero de enfermos afectos de tumores carcinoides decolon y rectom.
En 1976 se public6 el primer caso de hipersecreci6n primaria de ppl6' en un paciente con c1inica sugestiva depadecer «vipoma», sin que las concentraciones sericas deVIP estuviesen aumentadas, asi empez6 a sugerirse la ideade la existencia de un nuevo tumor secretor pancreaticoal que se denomin6 «ppoma»; poco es 10 que se conocesobre este posible tumor, ya que el numero de los casosreponados por la literatora es escaso.
La magnitud de la respuesta del PP a la ingesta de comida y a la hipoglucemia mediada por insulina ex6gena,ha sido utilizada como una medida de la imegridad delsistema nervioso aut6nomo en paciemes con neuropatiadiabelica. As! ha side comprobado que el deterioro enla secreci6n de PP en algunos enfermos diabeticos, podrla utilizarse como un signo precoz de afecci6n nerviosa en estos pacientesl7J • Esta conclusi6n serla la consecuencia de la demostraci6n de que la secreci6n de PP esdependiente de una via vagal·colinergiea intacta. Esta caracteristica ha side la base de posteriores estudios encaminados a demostrar que la medida de PP tras hipoglucemia inducida por insulina en enfermos vaguectomizadospodria ser util para confirmar el exito 0 fracnso de la secci6n vagal terapeutica en estos pacientesl66.
Debido al hecho de que las celulas pancreaticas productoras de PP son las primeras que se destruyen en unapancreatitis cr6nica, la medida de PP tras estimulaci6nprevia del individuo con comida, hipoglucemia insulinica 0 secretina, puede ser uti! para valorar el grade de deterioro glandularI1~).
Sustancia P
Es un polipeptido lineal con una secuencia de II aminoacidos y con una masa molecular relaliva aproximadade 1350, que presenta cierto parecido estruclural con las
166 QUIMICA CLfNICA \988; 7 (3)
endorfinas l1S •
Esta considerado como un neuropeptido en las neuronas del plexo mienterico dellubo digestivo, habiendo sidolambien detectado a nivel del sistema nervioso central,glandula pineal, en fibras nerviosas aferentes amielinicas de las rakes dorsales y en las raices nerviosas del aparato respiratoriol16. A nivel de la mucosa digestiva se 10caliza en las celulas enterocromafinesln •
Acciones biol6gicas
Esta implicado en la regulaci6n de la actividad de lamusculatura lisa. Ha sido demoslrado in vitro Que con·centraciones muy bajas de sustancia P determinan unaintensa contracci6n de la musculatura lisa intestinal, invivo aumenta eI peristaltismo intestinaP1!. Ha sido demostrado su efecto constrictor a nivel del esfinter esofagico inferior '1'il.
A nivel vascular su acci6n es inversa, provocando unavasodilataci6n mas importante que la ocasionada por laadministraci6n de histamina °serotonina l80 •
Estimula la secreci6n pancreatica exocrina ,sl y la secreci6n salivaJl!2.
A nivel centralia sustancia P se comporla como unneurorregulador con efectos analgesicos'&J.
Valor semiol6gico
En algunos tomores carcinoides se han encontrado valores elevados de su concentraci6n plasmatica, seguramente debido a su localizaci6n en celulas cromafines compartida con la serotoninal&l; se considera que podria serla responsable del rubor facial que presentan estospacientes11S.
En casos aislados de la enfermedad de Chagas hay undescenso de la concentraci6n de sustancia pm.
Bombesina
Es un polipeptido de 14 aminoacidos con parecidos estructurales a una nueva molecula peptidica aislada en celulas de la mucosa gastrica del cerdo, denominado peptido liberador de gastrina (ORP'9, por 10 que se suponeque posean acciones biol6gicas semejantes.
Estudios radioinmunol6gicos e inmunocitoquimicos indican que la bombesina esta presenle en neoronas y fi·bras de los plexos nerviosos intramurales del est6magoy duocteno 't6 , por 10 que su funci6n es esencialmenteneurotrasmisora 0 neurareguladora; en menor camidadse encuenra en celulas endocrinas del antra, duodeno ypancreasI"'.
Acciones bio16gicas
EI peptido bombesina es un potente estimulador dela secreci6n de diversos peptidos reguladores gastrointe·tinales, sobre todo de la gastrinalU y en menor grade dela somatostatinal19. Sus efectos con respecto a la Iibera·ci6n de insulina son contradictoriosl90. 191.
Inhibe fuertemente el vaciado gastrieo, enlenteciendola entrada de quimo en duodeno, provocando asi una estimulaci6n mas continuada, por parte del alimento, de
las celulas G antrales praductoras de gastrina l91 . EI pHacido del estomago no actua como modulador de la secrecion de bombesina, a difereneia de otras peptidos queestimulan la secrecion de gastrina l91 .
Actualmente no se conoce ninguna aplicacion diagnostica de la medida de bombesina en suero, no obstante,en casos experimentales ha sido utilizada para favorecerla secrecion de gastrina188 .
Enteroglucag6n (glucagon-likeinmunoreactivity 0 GLI
Con este nombre se agrupan un mimero de peptidoscon aceiones biologicas e inmunoreactividad semejantesa la moll~cula de glucagon pancreatico, pero con propiedades fisico-quimicas diferentes. En su estructura, compuesta por una secuencia de mas de 100 aminoaeidos estacontenida la molecula de glucaconl94. 19~.
EI enteroglucagon se localiza en las celulas L de tubodigestivo, incrementandose su concentracion en las porciones terminales del mismo (ileon y colon)I96.
Se libera por estimulos intraluminales, Iras la ingeslade carbohidratos y grasas. Olros factores que estimulansu secrecion son: hipoglucemia provocada por la administracion exogena de insulina 197 y la administracion dearginina por via enteral 0 endovenosal'~8.
Acciones biol6gica
Poco se conoce sobre las propiedades biol6gicas de eslas suslaneias. Los estudios realizados sobre la glicentina (componente de la familia del enieroglucag6n)l96 de·muestran que puede ser considerada como un precursordel glucagon, por 10 que es probable que tenga accionessemejanles, asi podria estimular la glucogenolisis, gluconeogenesis, lipolisis y cetogenesis, sin embargo no exislen esludios concluyentes que 10 demuestren.
ESlimula la produccion de AMPc en las ceIulas del areaoxintica del estomago, con una potencia mayor que laejereida por el glucagon pancreatico, considerandose alenleraglucag6n como un modulador de la secreci6n aeida del estomago19'l.
Parece ser que ejerce una funcion tr6fica sobre la mucosa gastrointestinal l98.
Valor semio16gico
Se han encontrado concentraeiones elevadas de enteroglucag6n en suero de pacientes afectos de vaeiado gastrointestinal rapido '99•lOO •
Diversos tumores renales que se asocian con hiperplesia del intestino delgado y malaabsorei6n intestinal, pueden dar lugar a aumentos de enteroglucagon en suera,pudiendo volver a concentraeiones sericas fisiologicas unavez se ha extirpado el tumor201 .
Sin embargo, su utilidad clinica en estos momentos esnula.
Agradecimiento
Mi agradecimiento al Dr. Miguel Angel Navarro, jefede la Secei6 d'Hormones del Servei de Bioquimica Cli-
nica de I'Hospital de Bellvitge «Princeps d'Espanya}}, quecon su colaboraci6n ha hecho posible que esta revisi6nse lIeve a termino.
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