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Neuropatie secondarie a immunoterapia:aspetti clinici

ed elettromiografici

Dott. Enrico Alfonsi Dott. Giuseppe Cosentino

Seminario 02-04-2019

Immunoterapia per il trattamento delle neoplasie

L’immunoterapia ha lo scopo di indirizzare contro le cellule neoplastiche componenti del sistema immunitario dell’ospite

Vantaggi: specificità, minore tossicità, azione su mts e masse non aggredibili chirurgicamente

Strategie principali di trattamento immunoterapico

Vaccini anti-cancro

Utilizzo di cellule immunologicamente attive

(adoptive cell therapy, ACT)

Citochine

Anticorpi monoclonali (mAb)

Vaccini terapeutici anticancro

Ha lo scopo di immunizzare il paziente contro specifici antigeni tumorali inducendo una risposta immune mediata da linfociti T

Utilizzo peptidi (epitopi antigenici tumore specifici), vaccini a DNA

Adoptive cell therapy

Ha lo scopo di creare in vitro cellule immunologicamente attive anti-tumore, da infondere successivamente nell’ospite

Citochine

Interleuchine Interferoni Fattore

stimolante colonie granulocito-macrofagiche (GM-CSF)

Anticorpi monoclonali (mAb)

Rappresentazione schematica di una immunoglobulina (IgG)

Tecnica di produzione di mAb

Georges Kohler e Cesar Milstein

Nobel per la medicina 1984

mAb e tecniche di ingegneria genetica

Source: Insight Pharma Reports

Meccanismo d’azione degli mAb

Citotossicità cellulare Ab-mediata (ADCC)

Interferenza con pathways cellulari

Citotossicità complemento mediata (CDC)

Ab coniugati e non coniugati

James P. Allison e Tasuku Honjo

Nobel 2018 per la fisiologia o medicina

Complicanze neuromuscolari in pazienti in trattamento con ”immune check point inhibitors”

Il sistema check-point è costituito da molecole fondamentali per l’omeostasi immunologica

In condizioni fisiologiche

meccanismi inibitori di attivazione linfocitaria proteggono da reazioni immunitarie contro il «self»

CD80/CD86

Ab monoclonali anti-PD1: pembrolizumab, nivolumab

Sempre più utilizzati nel trattamento di tumori solidi (melanomi metastatici, adenoK polmonare)

Complicanze neurologiche in circa il 4% di pazienti trattati, nella maggior parte dei casi di tipo neuromuscolare (non raramente esacerbazione di malattia nota)

Meccanismo d’azione

Eventi avversi da rottura della tolleranza verso il self

Neurologici Miastenia gravis Miopatia necrotizzante Neuropatie vasculitiche Poliradicolonevriti Epilessie focali legate a

lesioni cerebrali infiammatorie

Atassia cerebellare

Non neurologici Polmonite immuno-correlata Colite e epatite immuno-

correlate Endocrinopatie immuno-

correlate Rash cutaneo immuno-correlato Nefrite e altre disfunzioni renali

immuno-correlate Retinopatia, miocardite

347 pazienti trattati: 10 pazienti (2,9%) sviluppano complicanze neurologiche

5 pazienti sviluppano altri disturbi sistemici immunocorrelati (ipotiroidismo, colite, epatite)

2017

Caratteristiche cliniche e outcomes dei pazienti con manifestazioni neurologiche

Le manifestazioni neurologiche si manifestano dopo un valore mediano di 5,5 cicli (range 1-20) di trattamento

Caratteristiche dei pazienti con neuropatia

Aspetti bioptici Fibre ad anello

mAb anti-CTLA4: Ipilimumab

Approvato nel 2011 dalla FDA per il trattamento del melanoma avanzato metastatico

Nel gennaio del 2019, la combinazione tra ipilimumab e nivolumab è stata autorizzata dall'EMA per l'utilizzo in prima linea nel carcinoma a cellule renali

mAb anti-CTLA4: Ipilimumab

Ipilimumab: eventi avversi

Epatotossicità Intolleranza gastrointestinale Rash cutaneo Neuropatia periferica Altre reazioni immunocorrelate: nefrite,

polmonite, pancreatite, miocardite non infettiva

Ipilimumab: eventi avversi di grado 3-4 nel 22-24% dei pz Anti-PD1 mAb: eventi avversi di grado 3-4 in 5-10%

Ipilimumab + anti-PD1: eventi avversi di grado 3-4 in >50%

Ipilimumab: complicanze neurologiche

Poliradicolonevrite (tipo CIPD, AIDP) Poliradicoloneuropatie multifocali Meningo-radicolate Miosite Miastenia gravis Neuropatia del plesso mioenterico Leucoencefalopatia posteriore reversibile Mielite trasversa Meningite asettica Fatica, cefalea

EA neurologici più spesso lievi, di grado 3-4 nel 1-3% dei pazienti

trattati; maggiore latenza di

comparsa delle manifestazioni NM rispetto a anti-PD1

Paziente di 42 aa con melanoma metastatico stadio IV

Sviluppo subacuto di disturbi sensitivi e motori agli arti inferiori

Quadro di RMN interpretato in prima ipotesi come secondarismo leptomeningeo

Paziente di 42 aa con melanoma metastatico stadio IV

Sviluppo subacuto di disturbi sensitivi e motori agli arti inferiori

Quadro di RMN interpretato in prima ipotesi come secondarismo leptomeningeo 46% dei pazienti con melanoma in

stadio IV presenta metastasi leptomeningee

Indagini elettrofisiologiche e di laboratorio

Studio elettrodiagnostico: SNAP surale ds assente Aumento della LDM e riduzione

della VCM dei nervi SPE e SPI con alterazioni asimmetriche

Ridotta ampiezza dei CMAP agli arti inferiori (asimmetrica)

Assenza della risposta F del nervo tibiale bil.

EMG: denervazione del muscolo tibiale ant. Bil. e dei muscoli lombari paraspinali.

Esame del liquor: Negativo per cellule

neoplastiche Proteinorrachia aumentata Cellularità nella norma Glicorrachia nella norma Screening autoAb: negativo Pannello Ab anti-epatite e studi virologici (HIV, CMV, EBV) negativi

Indagini elettrofisiologiche e di laboratorio

Studio elettrodiagnostico: SNAP surale ds assente Aumento della LDM e riduzione

della VCM dei nervi SPE e SPI con alterazioni asimmetriche

Ridotta ampiezza dei CMAP agli arti inferiori (asimmetrica)

Assenza della risposta F del nervo tibiale bil.

EMG: denervazione del muscolo tibiale ant. Bil. e dei muscoli lombari paraspinali.

Esame del liquor: Negativo per cellule

neoplastiche Proteinorrachia aumentata Cellularità nella norma Glicorrachia nella norma Screening autoAb: negativo Pannello Ab anti-epatite e studi virologici (HIV, CMV, EBV) negativi

Poliradicoloneuropatia lombare con

caratteristiche miste assonali e

demielinizzanti

Considerazioni terapeutiche

Hottinger 2016

Considerazioni terapeutiche

Hottinger 2016

• IVIG • Plasmaferesi • Infliximab (5

mg/kg) • Micofenolato m.

(500 mg x 2)

Gli eventi avversi sono dose dipendenti

La presenza di eventi avversi predice una migliore risposta terapeutica (Downey et al. 2007)

In alcuni pazienti con eventi avversi, nonostante la sospensione del trattamento l’effetto terapeutico si manteneva nel tempo

Hottinger 2016

Considerazioni terapeutiche

Nuove prospettive: mAb anti-PD-L1

Atezolimumab: approvato nel 2016 per il trattamento del K vescicale

Avelumab: approvato nel 2017 per il trattamento del K metastatico a cellule di Merkel

Durvalumab: approvato nel 2017 per il trattamento di pazienti con K uroteliale localmente avanzato o metastatico

??

114 lavori esaminati 61 lavori selezionati (93% case reports): 86 pazienti esaminati

*35% pz Nivolumab anche Ipilimumab 5% pz Pembrolizumab anche Ipilimumab

NM symptoms in patients treated with PD1-inhibitors

• Weakness of extremities (n=67; 78%)

• Oculomotor symptoms (n=41; 48%)

• Respiratory symptoms (n=37; 43%)

• Bulbar symptoms (n=31; 36%)

• Muscle pain (n=25; 29%)

• Head drop (n=14; 16%)

• Sensory symptoms (n=13; 15%)

67 patients (79%)

Partial improvement or full recovery

29 patients (34%)

Died at the last follw-up

NEUROMUSCULAR ADVERSE EFFECTS OF ANTI-PROGRAMMED CELL DEATH PROTEIN 1 TREATMENT

• MG (27%): ocular , bulbar or generalized

• NEUROPATHY (23%): GBS syndr.(16 cases) but also vasculitic neurophathy ( 2 cases), CIDP (1 case), and Bell palsy ( 1 case)

• MYOPATHY (34%): moslty unspecified myositis or rabdomyolisis

COMBINED SYNDROMES (16%) (?): MYOPATHY-MG (79%), MYOPATHY-NEUROPATHY (11%), MYOPATHY- MG-NEUROPATHY (7%)

Limiti :

• I dati estraibili dal lavoro retrospettivo sono troppo eterogenei per supportare una diagnosi sicura fra singole patologie NM e la combinazione di differenti patologie NM.

La precisione diagnostica è bassa nel gruppo di MG (57%) e molto elevata nelle miopatie (90%). Nel 5% dei casi la diagnosi non è confortata dalle procedure diagnostiche effettuate.

Sono necessarie metodologie diagnostiche più estese e specifiche per la conferma diagnostica

LIMITI e RIFLESSIONI

• Spesso gli specialisti che hanno elaborato la diagnosi non sono neurologi ma oncologi generali

• Nel 37% dei Case Reports gli autori non appartengono a Dipartimenti di Neurologia

• Vi è un’elevata prevalenza di sintomi respiratori sia in pazienti con diagnosi di MG sia in pazienti miopatici. Da ciò la necessità di stabilire un percorso diagnostico terapeutico rapido ( quantificazione dei deficit respiratori e assistenza/trattamento ventilatorio) che potrebbe ridurre ulteriormente le prognosi negative ( in particolare, la mortalità dei pazienti)

• Un elevato numero di pazienti con MG e, soprattutto, con Miopatia mostrano una cardiopatia associata, specialmente disturbi della conduzione e miocardiopatia (elevato numero di pazienti con aumento degli enzimi di origine miocardica)

• Nella maggior parte dei pazienti con miopatie il quadro bioptico mostra segni compatibili con un quadro infiammatorio di tipo polimiositico ( infiltrati linfo-monocitari, CD8 in particolare) e non di miosite necrotizzante ( scarsa componente macrofagica) come suggerito in altri lavori antecedenti a questa review

• La prevalenza delle complicanze NM negli uomini rispetto alle donne ( le neoplasie più rappresentate sono i melanomi

e, meno, gli adenocarcinomi polmonari) possono rappresentare una peculiarità di genere o, più semplicemente, essere causata da un minor trattamento con anti PD1 nelle donne rispetto ai maschi ( necessari studi futuri su tale aspetto)

LIMITI

• Trattamenti ed Outcome: ad oggi non esistono trials randomizzati controllati sul trattamento steroideo, con plasma exchange e IVIg nella MG e nelle altre malattie NM considerate nei trattamenti con anti PD1

• Pochi autori dei lavori analizzati danno informazioni sul «timing» dei trattamenti nei

pazienti sottoposti a terapia con anti PD1 con patologie NM. Perciò è impossibile un’analisi sul timing ottimale per i singoli trattamenti

• I dati attualmente a nostra disposizione non sono in grado d’indicare con sicurezza se i pazienti con MG idiopatica e quelli con MG secondaria a trattamento con anti PD1 rispondano in modo differente ai trattamenti. Vi sono tuttavia segni indiretti che indirizzano verso una prognosi più severa per le forme di MG correlate a trattamento con anti PD1 rispetto a quelle di MG idiopatiche (nelle prime minore sopravvivenza, associazione più frequente di patologie miocardiche e respiratorie che ne peggiorano

l’ outcome)

Studio del jitter del potenziale di singola fibra muscolare (SFEMG)

• Elevata sensibilità ( superiore a quella del test delle stimolazioni ripetitive) e bassa specificità nella valutazione dei disturbi della trasmissione neuromuscolare

• Incremento del jitter anche in pazienti non miastenici ma con neuropatie motorie o miopatie ( alterazioni secondarie della TNM )

• Incremento del jitter anche in pazienti con MG senza manifestazioni cliniche di debolezza / esauribilità del muscolo in esame. Ciò è differente da quanto si osserva nel test delle stimolazioni ripetitive in cui il decremento del cMAP ( espressione di un blocco di scarica di potenziali di singola fibra muscolare) è, per lo più, in relazione al disturbo clinico della debolezza/esauribilità muscolare

IX Congresso Internazionale S.I.R.E.R. “Il rachide lombare”

Piacenza, 30 Settembre - 2 Ottobre 2004

Onda F

Proximal nerve conduction by high-voltage

electrical stimulation in S1 radiculopathies and

acquired demyelinating neuropathies

Alfonsi et al. Clin Neurophysiol (2003);114:239-247

A: normal

B: S1 radiculopathy

C: GBS syndrome

Stimolatore percutaneo ad

elevata intensità e bassa

impedenza

Caso clinico

C.A.S., uomo 75 aa. In anamnesi R: ipotiroidismo in trattamento sostitutivo o Gennaio 2017 -> asportazione di melanoma a cellule

epitelioidi a livello del dorso e di linfonodi ascellari (+ per mts), stadio T4b1a IIIB, BRAf WT

o Follow-up clinico e strumentale

o Novembre 2018 -> PET mostra plurime captazioni patologiche a tessuti muscolari e sottocute di arti superiori e inferiori, linfonodi laterocervicali sn e mesenterici

o 10 Gennaio 2019 -> Unica somm. Nivolumab 480 mg ev

Caso clinico

Fine Gennaio 2019 o Dispnea, ortopnea, disfagia o Capo cadente o Ipostenia prossimale al cingolo scapolare e in minor misura

pelvico o Mialgie cervicali

Laboratorio: CPK 716 U/L, transaminasi aumentate di 3 volte i valori normali -> sospetto di miosite da immunoterapia

Caso clinico

E.O.N.

o Vigile, orientato, lucido e collaborante, eloquio normofluente o NNCC indenni o Non diplopia o Ny, Simpson negativo per comparsa di ptosi o diplopia o Slivella in Mingazzini I e II o Tono e trofismo nella norma o ROT anevocabili ai 4 arti; RCP in flessione a ds, muto a sn o Prove IN e CG normoeseguite o Deambulazione autonoma, cauta, a base lievemente allargata, anserina;

si solleva su punte e talloni; si alza con appoggio da inginocchiato o Stazione eretta mantenuta a base ristretta, non Romberg.

Caso clinico

Scala MRC

o Orb. Occhio 3/5 bil, non gonfia le gote, lingua 4/5 a sn (5/5 a ds)

o Deltoide 5 ds, 4 sn; Flessori carpo 4 ds, 5 sn; IP: 4 bil

o Bicipite br., Tricipite br., Est. carpo, Flessori ed estensori dita: 5 bil

o Quadricipite f., bicipite fem., flessori plantari, estensione dorsale piede, flessione dita piedi, estensione dita piedi: 5 bil.

Caso clinico

Scala MRC

o Orb. Occhio 3/5 bil, non gonfia le gote, lingua 4/5 a sn (5/5 a ds)

o Deltoide 5 ds, 4 sn; Flessori carpo 4 ds, 5 sn; IP: 4 bil

o Bicipite br., Tricipite br., Est. carpo, Flessori ed estensori dita: 5 bil

o Quadricipite f., bicipite fem., flessori plantari, estensione dorsale piede, flessione dita piedi, estensione dita piedi: 5 bil.

Caso clinico

Indagini di laboratorio

o VES 15 mm/h o AST 64 U/L o ALT 98 U/L o CPK 455 U/L o LDH 529 U/L o Alfa 1 globuline 3,1% o Alfa 2 glubuline 15,5% o Beta 2 globuline 10,4%

Consulenza cardiologica e pneumologica: negative

Caso clinico

Parametri di conduzione sensitiva

Caso clinico

Parametri di conduzione motoria

Caso clinico

Esame EMG

Studio elettrocinesigrafico della deglutizione

Piecemeal deglutition

↑delay OF

Test della fatica di deglutizione negativo

Caso clinico

TSNR m. trapezio discendente ds

Caso clinico

Indagini immunologiche

o Ab anti-AchR 4,5 o Ab anti-SNC: in corso o Ab miosite – specifici: in corso o Test HIV negativo

Caso clinico

TSNR m. orbicolare dell’occhio ds

Caso clinico

X

X X

X X

X

X

Reperti elettromiografici, elettroneurografici e test elettrofisiologici speciali suggestivi di compromissione combinata di:

• Fibre nervose sensitive e motorie

• Cellule muscolari • Giunzione NM

Caso clinico RMN muscolare arti

inferiori e cingolo scapolare o Sfumata iperintensità in T2 a livello

dei muscoli VL bilat., adduttori della coscia, di tutta la muscolatura della gamba bil (> gemelli), del muscolo multifido bilat., del sovraspinato bilat. (> ds).

o Iperintensità del tessuto sottocutaneo con aspetto reticolato a livello degli arti inferiori (coscia e gamba bilat.).

Caso clinico Trattamento o Sospensione del trattamento con nivolumab

o Metilprednisolone 1 g ev per 6 giorni: scarso beneficio (algie muscolari, disfagia), iniziale scompenso glicemico; seguito da prednisone per os

o Piridostigmina per os

o Plasmaferesi 4 sedute: risposta terapeutica fin dalla prima seduta

o Dimissione: eupnoico, recupero della stenia muscolare, non segni di esauribilità muscolare

Domande a cui rispondere…

• Qual è la reale incidenza di patologie NM da trattamenti con inibitori del check point immune e l’incidenza di forme composite (MG + Miopatie, MG + Miopatie + Neuropatie, Neuropatie + MG ecc…)?

• I trattamenti con inibitori del CP sono attualmente effettuati su pazienti oncologici già sottoposti a terapie con

chemioterapici/radioterapici. Effetto «coasting» dei precedenti trattamenti rispetto ai nuovi trattamenti?

• Perché alcuni pazienti trattati con inibitori del CP mostrano i segni clinici della patologia NM dopo una sola dose ed altri dopo diversi cicli di trattamento?

• Le patologie NM da inibitori del CP sono legate esclusivamente al trattamento o il trattamento slatentizza alterazioni infra-cliniche? Perché il sistema nervoso periferico è più vulnerabile del sistema nervoso centrale?

• Uno screening/follow up neurologico/neurofisiologico/di laboratorio in pazienti trattati con inibitori del CP può individuare meccanismi latenti o fasi precoci di una complicanza NM e permettere un migliore ‘management’ delle stesse allo scopo di migliorarne l’outcome?

• Esistono strategie di trattamento specifiche anche di tipo preventivo?

• Sarebbe opportuno confrontare la prognosi di pazienti trattati con CP con e senza complicanze MN successive al trattamento per comprendere meglio l’effetto che queste complicanze hanno sulla sopravvivenza e la prognosi in generale di questi pazienti.

Grazie per l’attenzione