nauseas y vomitos inducidas por quimioterapia

NAUSEAS Y VOMITOS INDUCIDAS POR QUIMIOTERAPIA

Claudio Andrés González

TIPOS DE CINV

Mark G. Kris, Paul J. Hesketh, Mark R. Somerfield, Petra Feyer, Rebecca Clark-Snow, James M. Koeller,Gary R. Morrow, Lawrence W. Chinnery, Maurice J. Chesney, Richard J. Gralla, and Steven M. Grunberg. American Society of Clinical Oncology Guideline forAntiemetics in Oncology: Update 2006. J Clin Oncol 24: 2932-2947.

Liberación de serotonina (5-HT) por las

células enterocromafines

TIPOS DE CINV

Mark G. Kris, Paul J. Hesketh, Mark R. Somerfield, Petra Feyer, Rebecca Clark-Snow, James M. Koeller,Gary R. Morrow, Lawrence W. Chinnery, Maurice J. Chesney, Richard J. Gralla, and Steven M. Grunberg. American Society of Clinical Oncology Guideline forAntiemetics in Oncology: Update 2006. J Clin Oncol 24: 2932-2947.

Mediado por la sustancia P, trastornos de la barrera hemato-encefálica, trastornos de la motilidad gastrointestinal, hormonas adrenales

TIPOS DE CINV

Mark G. Kris, Paul J. Hesketh, Mark R. Somerfield, Petra Feyer, Rebecca Clark-Snow, James M. Koeller,Gary R. Morrow, Lawrence W. Chinnery, Maurice J. Chesney, Richard J. Gralla, and Steven M. Grunberg. American Society of Clinical Oncology Guideline forAntiemetics in Oncology: Update 2006. J Clin Oncol 24: 2932-2947.

Respuesta condicionada clásica

TIPOS DE CINV

Mark G. Kris, Paul J. Hesketh, Mark R. Somerfield, Petra Feyer, Rebecca Clark-Snow, James M. Koeller,Gary R. Morrow, Lawrence W. Chinnery, Maurice J. Chesney, Richard J. Gralla, and Steven M. Grunberg. American Society of Clinical Oncology Guideline forAntiemetics in Oncology: Update 2006. J Clin Oncol 24: 2932-2947.

MECANISMOS EMESIS

MECANISMO EMESIS

Adaptada de Goodman & Gilman's The Pharmacologic Basis of Therapeutics - 11th Ed. (2006)

POTENCIAL DE CITOTÓXICOS PARA INDUCIR CINV

• Medicamentos con un alto nivel de émesis (90 %). Nivel 5

Cisplatino (> 50 mg/m2)

Ciclofosfamida (> 1500 mg/m2)

Lomustina (> 60 mg/m2)

Dacarbazina (> 500 mg/m2)

Procarbazina vo

GO

Hesketh PJ, et al. Proposal for classifying the acute emetogenicity of cancer chemotherapy. J. Clin Onc 15: 103-9, 1997.Grunberg SM, Osoba D, Hesketh PJ, et al. Evaluation of new antiemetic agents and definition of antineoplastic agent emetogenicity---an update. Support Care Cancer 2005;13:80-84.Epub 2004 Dec 14.

POTENCIAL DE CITOTÓXICOS PARA INDUCIR CINV

• Medicamentos con un nivel moderado de emesis (30 a 90 %). Nivel 3 y 4

Carboplatino Citarabina (> 1 g/m2)

Cisplatino (< 50 mg/m2) Doxorubina, Daunorrubicina, Epirubicina, y Idarubicina

Ciclofosfamida vo Mitoxantrona (> 12 mg/m2)

Ciclofosfamida (< 1500 mg/m2) Etoposido vo

Ifosfamida Irinotecan

Busulfan (> 4 mg/día) Methotrexate 250 - 1,000 mg/m2

Melfalan > 50 mg/m2

Procarbazina vo

Hesketh PJ, et al. Proposal for classifying the acute emetogenicity of cancer chemotherapy. J. Clin Onc 15: 103-9, 1997.Grunberg SM, Osoba D, Hesketh PJ, et al. Evaluation of new antiemetic agents and definition of antineoplastic agent emetogenicity---an update. Support Care Cancer 2005;13:80-84.

POTENCIAL DE CITOTÓXICOS PARA INDUCIR CINV

• Medicamentos con un nivel bajo de emesis (10 a 30 %). Nivel 2

Citarabina 100-200 mg/m2 Topotecan

5-Fluorouracilo

Gemcitabina

Methotrexate 50 - 250 mg/m2

Docetaxel, Paclitaxel

Etoposido

Doxirubicina liposomal

Mitoxantrona

Hesketh PJ, et al. Proposal for classifying the acute emetogenicity of cancer chemotherapy. J. Clin Onc 15: 103-9, 1997.Grunberg SM, Osoba D, Hesketh PJ, et al. Evaluation of new antiemetic agents and definition of antineoplastic agent emetogenicity---an update. Support Care Cancer 2005;13:80-84.

POTENCIAL DE CITOTÓXICOS PARA INDUCIR CINV

• Medicamentos con un nivel mínimo de emesis (< 10 %). Nivel 1

Fludarabina Bleomicina

Hidroxiurea vo Asparaginasa

Tioguanina y mercaptopurina

Methotrexate < 50 mg/m2

Clorambucilo y melfalan (dosis bajas)

Busulfan

Vinblastina, Vincristina, Vinorelbina

Hesketh PJ, et al. Proposal for classifying the acute emetogenicity of cancer chemotherapy. J. Clin Onc 15: 103-9, 1997.Grunberg SM, Osoba D, Hesketh PJ, et al. Evaluation of new antiemetic agents and definition of antineoplastic agent emetogenicity---an update. Support Care Cancer 2005;13:80-84.

ANTIEMETICOS

Antagonistas de los receptores de serotonina 5-HT3.

ONDANSETRON• AbsorciónBD. 56 A 71 %. Es más alta en mujeres que en hombres.Los alimentos la aumentan en un 17 %.

• Distribución.Un 15 % de las Cp en LCR.

Volumen de distribución. Children: Surgical patients:1-4 months: 3.5 L/kg5-24 months: 2.3 L/kg3-12 years: 1.65 L/kgChildren: Cancer patients: 4-18 years: 1.9 L/kgAdults: 1.9 L/kg

• MetabolismoSolo un 5 a 10 % aparece sin cambio en la orina.Es metabolizado ampliamente en el hígado por hidroxilación, seguido de sulfatación y glucuronización.

• Excreción (t1/2)Children: 1-4 months: 6.7 hours; 5 months to 12 years: 2.9 hoursAdults: 3.5-5.5 hours

CUIDADO CON LA F(X) HEPATICA

Ye JH, Ponnudurai R, Schaefer R. Ondansetron: a selective 5-HT(3) receptor antagonist and its applications in CNS-related disorders. CNS Drug Rev. 2001 Summer;7(2):199-213.

Es bien tolerado solo en un % reducido de pacientes ocurren RAM

• Alteraciones GI Constipación, diarrea y sequedad de boca (son

los más frecuentes; 3 a 14 %)• Alteraciones hepáticas Elevación enzimas hepáticas• Alteraciones cardiovasculares.

IV. Taquicardia, angina, dolor toráxico, y arritmias

ONDANSETRON

Ye JH, Ponnudurai R, Schaefer R. Ondansetron: a selective 5-HT(3) receptor antagonist and its applications in CNS-related disorders. CNS Drug Rev. 2001 Summer;7(2):199-213.

• Alteraciones neurológicas.

Vértigo (5 %), cefalea (40 % asociado a cisplatino), sedación (6-10 %; menor que la producida por metoclopramida)

ONDANSETRON

Ye JH, Ponnudurai R, Schaefer R. Ondansetron: a selective 5-HT(3) receptor antagonist and its applications in CNS-related disorders. CNS Drug Rev. 2001 Summer;7(2):199-213.

POSOLOGIA

• Se administra media hora antes de la QMT o 1-2 horas antes de la radioterapia.

OralNiños <4 años:

<0.3 m2: 1 mg 3 veces/día0.3-0.6 m2: 2 mg 3 veces/día0.6-1 m2: 3 mg 3 veces/día >1 m2: 4 mg 3 veces/día

Niños 4-11 años : 4 mg 3 times/day Niños >11 años y Adultos: 8 mg 3 veces/día o 24 mg una vez al día.

Intravenoso

Niños 6 meses a 18 años:

0.15 mg/kg/dosis en bolus, con dosis posteriores administradas cada 4 y 8 h despues de esta primera dosis

Prevención de CINV y RINV

Cada comprimido recubierto:

Ondansetrón 4, 8 mg. Cada ampolla contiene:

Ondansetron 4 mg (2 mL) y 8 mg (4 mL)

INTERACCIONES

Es un sustrato de CYP450 isoenzimas CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, y CYP3A3/4

• Alteraciones electrocardiográficas.Amidoarona, tioridazina

• CiclofosfamidaAumenta el clearence de ciclofosfamida.Ye JH, Ponnudurai R, Schaefer R. Ondansetron: a selective 5-HT(3) receptor antagonist and its applications in CNS-related disorders. CNS Drug Rev. 2001 Summer;7(2):199-213.

Antagonistas de los receptores de serotonina 5-HT3.

Tropisetron Benzilimidazol 5-HT3 antagonist

Antagonistas de los receptores de serotonina 5-HT3.

KYTRIL

NAVOBAN

ONICIT

Tropisetron Benzilimidazol 5-HT3 antagonist

PALONOSETRON

ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DOPAMINERGICOS

METOCLOPROPAMIDA Y DOMPERIDONA

• Son potentes inhibidores de los receptores dopaminérgicos D2 ubicados en la zona quimioreceptora gatillo.

• Metoclopramida a diferencia de domperidona tiene efectos sobre otros receptores como agonismo de receptores 5-HT4, antagonismo vagal y central de 5-HT3 y posiblemente sensibilización de receptores muscarinicos en el músculo liso.

Metoclopramida DomperidonaDiPalma JR. Metoclopramide: a dopamine receptor antagonist. Am Fam Physician. 1990 Mar;41(3):919-24. Reyntjens AJ: Clinical pharmacology and therapeutics of domperidone. Clin Res Rev 1983; 3:91-100.

Metoclopramida DomperidonaAbsorción VO. 65-95 % VO. 13-17 % (aumenta con comidas);

IM: 90 %; SUP: 12 %

Unión a proteínas 30-40 % 91-93 %

Distribución Atraviesa a SNC.; Mucosa GI

Vd más en neonatos es casi el doble que los adultos

No atraviesa a SNC.

Metabolismo Hépatico: Glucuronido y sulfato

Sustrato: CYP1A2 y CYP2D6

Hépatico. Primer paso hidroxilación y dealquilación

Excreción Renal (70-85 %)

Neonatos tienen una eliminación más rápida

Renal (1,7-2,4 %) ; Principalmente por heces.

Eliminación Pacientes pediátricos

IV o VO: 4 a 5 h

Dosis-dependiente

7-9 h

Ajuste en IR SI (< 50 mL/min) Solo en IR severa

Tiempo para el peak IV (1-3 Min) VO (15-60 m); IM (10-15 M); REC (1 h)

IV (Minutos) VO (30-110 m); IM (15-30 M); REC (1 h)

Duración acción IV (3 h); VO (1-2 h)

METOCLOPRAMIDA- DOMPERDIDONA FARMACOCINETICA

• Efectos extrapiramidales.

Los niños son especialmente susceptibles.

Incluyen agitación, irritabilidad, dolor de cuello y rigidez.

Se recomienda no exceder de 0,5 mg/Kg/día en al menos tres dosis.

Más frecuente con altas dosis IV.

Son infrecuentes con domperidona.

METOCLOPRAMIDA- DOMPERDIDONA RAM

DiPalma JR. Metoclopramide: a dopamine receptor antagonist. Am Fam Physician. 1990 Mar;41(3):919-24. Reyntjens AJ: Clinical pharmacology and therapeutics of domperidone. Clin Res Rev 1983; 3:91-100.

METOCLOPRAMIDA- DOMPERDIDONA SEP

Reacción Clínica Tiempo máximo de riesgo

Tratamiento

Dístonia aguda Espasmos de los músculos de cara, lengua y cuello. Crisis oculogiras hasta espasmos laringeos. Pueden asemejar convulsiones.

1 a 5 días Difenhidramina (Somol)

BDZ: Clonazepam , Diazepam (NO midazolam)

Acatisia Inquietud motora; no relacionada con agitación o ansiedad

5-60

días

BDZ

Propanolol

Pseudoparkinsonismo Bradicinesia, rigidez, temblor variable, fascia de máscara, marcha lenta

5-30 días Agentes antiparkinsonianos

Síndrome neuroléptico maligno

Catatonia, inestabilidad sistema autonomo, fiebre, estupor, daño renal, mioglobulinemia

Semanas. Puede persistir por varíos días incluso tras el retiro del fáramco.

Dantroleno

Bromocriptina

Temblor peribucal Temblor peribucal Uso crónico. Meses o años.

Antiparkinsonianos

Discinesia tardía Movimientos repetitivos como tics de cualquier grupo muscular

Uso crónico. Meses o años

Sin tratamiento

• Galactorrea e hiperprolactinemiaCon domperidona se ha descrito aparecer en 3 días a 2

semanas

• MetahemoglobinemiaDescrita para metoclopramida en neonatos

• Retención de líquidosIncremento de aldosterona con metoclopramida

• Alteraciones electrocardiográficasAmbos fármacos

METOCLOPRAMIDA- DOMPERDIDONA RAM

DiPalma JR. Metoclopramide: a dopamine receptor antagonist. Am Fam Physician. 1990 Mar;41(3):919-24.

• Agentes que alteran el EKGAnitpsicóticos, ciprofloxacino• Linezolid, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus

(metoclopramida)Síndrome serotoninergico• Posaconazol (Metoclopramida)Disminución niveles posaconazol• Fármacos que aumentan el riesgo de SEPSertralina, Venlafaxina, litio

METOCLOPRAMIDA- DOMPERDIDONA INTERACCIONES

DiPalma JR. Metoclopramide: a dopamine receptor antagonist. Am Fam Physician. 1990 Mar;41(3):919-24.

Oral, I.V.: Niños y adultos:

1-2 mg/kg/dosis cada 2-4 h

Prevención CINV

Metoclopramida

Oral, I.V.: Niños.

200-400 microgramos/Kg cada 4 a 8 h

Domperidona

METOCLOPRAMIDA- DOMPERDIDONA POSOLOGIA

Hesketh PJ. Comparative trials of ondansetron versus metoclopramide in the prevention of acute cisplatin-induced emesis. Semin Oncol. 1992 Aug;19(4 Suppl 10):33-40. Review.

APREPITANT

• Es un antagonista de los receptores de neurokinina-1 (NK-1) o sustancia P.

• Reduce la émesis aguda y retardada por cisplatino

• Es efectivo en la emesis por otros esquemas de QMT.

Girish C, Manikandan S. Aprepitant: a substance P antagonist for chemotherapy induced nausea and vomiting. Indian J Cancer. 2007 Jan-Mar;44(1):25-30.Prommer E. Aprepitant (EMEND): the role of substance P in nausea and vomiting. J Pain Palliat Care Pharmacother. 2005;19(3):31-9.

• Absorción60-65 %. Sin influencia de los alimentos.Tiempo para Cp peak = 3-4 hSe distribuye por varios tejidos incluido el SNC.• Metabolismo Amplio por CYP3A4, principalmente, tambien por

CYP1A2 y CYP2C19 • ExcreciónVía renal (0 %), principalmente por heces.T1/2 = 9-13 h

APREPITANTFARMACOCINETICA

Girish C, Manikandan S. Aprepitant: a substance P antagonist for chemotherapy induced nausea and vomiting. Indian J Cancer. 2007 Jan-Mar;44(1):25-30.Prommer E. Aprepitant (EMEND): the role of substance P in nausea and vomiting. J Pain Palliat Care Pharmacother. 2005;19(3):31-9.

• Alteraciones cardiovasculares.

Hipotensión, bradiarritmia

• Alteraciones neurológicas

Somnolencia, fatiga

• Hipo (5-10 %)

APREPITANTRAM

Girish C, Manikandan S. Aprepitant: a substance P antagonist for chemotherapy induced nausea and vomiting. Indian J Cancer. 2007 Jan-Mar;44(1):25-30.Prommer E. Aprepitant (EMEND): the role of substance P in nausea and vomiting. J Pain Palliat Care Pharmacother. 2005;19(3):31-9.

CyP450 isoenzimas: CYP3A4 sustrate, inhibidor moderado e inductor,

Dexametasona, metilprednisolonaBDZTerfenadina, Cisaprida, docetaxel, paclitaxel, etoposide, irinotecan, ifosfamide, imatinib, vinorelbine, vinblastine, and vincristine

CYP2C9 inductorWarfarina, tolbutamida

APREPITANTINTERACCIONES

Girish C, Manikandan S. Aprepitant: a substance P antagonist for chemotherapy induced nausea and vomiting. Indian J Cancer. 2007 Jan-Mar;44(1):25-30.Prommer E. Aprepitant (EMEND): the role of substance P in nausea and vomiting. J Pain Palliat Care Pharmacother. 2005;19(3):31-9.

• Sin dosis en niños

EMEND (MSD)

Envase conteniendo 1 cápsula de 125 mg y 2 cápsulas de 80 mg

APREPITANTRAM

CORTICOIDES

• Son efectivos asociados a otros antiemeticos. Solos no tienen efecto

Dexametasona Metilprednisolona

Warren A, King L. A review of the efficacy of dexamethasone in the prevention of postoperative nausea and vomiting. J Clin Nurs. 2008 Jan;17(1):58-68.

Dexametasona MetilprednisolonaAbsorción VO. 60 % VO. Casi 100 %

Metabolismo Hidroxilación

Sustrato: CYP3A3/4

Hépatico. Oxidación

Excreción Renal principalmente Renal principalmente

como metabolitos

Eliminación RN con bajo peso: 9.3 h

Niños 3 m a 16 a: 4.3 h

Adultos: 3 h

2-3 h

Ajuste en IR NO NO

Tiempo para el peak VO (1-2 h); IM (8 h) IV (Minutos) VO (1-2 h); IM (8 d)

CORTICOIDESFARMACOCINETICA

Duggan DE, Matalia N, Ditzler CA, et al: Bioavailability of oral dexamethasone. Clin Pharmacol Ther 1975; 18:205-209. Thomas R, Jones N. Dexamethasone reduces nausea and vomiting after laparoscopy.Br J Anaesth. 2000 Aug;85(2):328-9.

Dexametasona MetilprednisolonaAbsorción VO. 60 % VO. Casi 100 %

Metabolismo Hidroxilación

Sustrato: CYP3A3/4

Hépatico. Oxidación

Excreción Renal principalmente Renal principalmente

como metabolitos

Eliminación RN con bajo peso: 9.3 h

Niños 3 m a 16 a: 4.3 h

Adultos: 3 h

2-3 h

Ajuste en IR NO NO

Tiempo para el peak VO (1-2 h); IM (8 h) IV (Minutos) VO (1-2 h); IM (8 d)

CORTICOIDESFARMACOCINETICA

Duggan DE, Matalia N, Ditzler CA, et al: Bioavailability of oral dexamethasone. Clin Pharmacol Ther 1975; 18:205-209. Thomas R, Jones N. Dexamethasone reduces nausea and vomiting after laparoscopy.Br J Anaesth. 2000 Aug;85(2):328-9.

• Alteraciones hematólogicas

Aumento granulocitos.

• Retención líquidos

Menor con dexametasona

CORTICOIDESRAM

Duggan DE, Matalia N, Ditzler CA, et al: Bioavailability of oral dexamethasone. Clin Pharmacol Ther 1975; 18:205-209. Thomas R, Jones N. Dexamethasone reduces nausea and vomiting after laparoscopy.Br J Anaesth. 2000 Aug;85(2):328-9.

I.V.(fosfato): Inicial: 10 mg/m2/dosis (máxima dosis: 20 mg)

luego 5 mg/m2/dosis cada 6 h

DEXAMETASONA FOSFATO Cada ampolla inyectable de 2 ml contiene: Dexametasona Fosfato 8 mg.

DEXAMETASONA COMPRIMIDOS Cada comprimido contiene: Dexametasona 0.5 mg.

CORTICOIDESPOSOLOGIA

FASES EMESIS

Mark G. Kris, Paul J. Hesketh, Mark R. Somerfield, Petra Feyer, Rebecca Clark-Snow, James M. Koeller,Gary R. Morrow, Lawrence W. Chinnery, Maurice J. Chesney, Richard J. Gralla, and Steven M. Grunberg. American Society of Clinical Oncology Guideline forAntiemetics in Oncology: Update 2006. J Clin Oncol 24: 2932-2947.

QMT ALTO RIESGOAntes QMT Día 1• 5-HT3 serotonin receptor antagonists

Granisetron Oral: 2 mg IV: 1 mg or 0.01 mg/kg

Ondansetron Oral: 24 mg IV: 8 mg or 0.15 mg/kg

Palonosetron IV: 0.25 mgTropisetron Oral o IV: 5 mg

• Dexamethasone Oral: 12 mg • Aprepitant Oral: 125 mg

Día 2,3,4• Dexamethasone Oral: 8 mg days 2-4• Aprepitant Oral: 80 mg days 2, 3

QMT RIESGO MODERADODía 1• 5-HT3 serotonin receptor antagonists

Granisetron Oral: 2 mgIV: 1 mg or 0.01 mg/kg

Ondansetron Oral: 16 mg (8 mg twice daily)IV: 8 mg or 0.15 mg/kg

Palonosetron IV: 0.25 mgOral: 5 mg

Tropisetron IV: 5 mg

• DexamethasoneCon aprepitant IV: 8 mgSin aprepitant Oral: 12 mg

• Aprepitant Oral: 125 mg Oral: 80 mg days 2, 3Día 2-4• Antagonistas 5-HT3• Dexamethasone

Oral: 8 mg days 2, 3• Aprepitant Oral: 80 mg days 2, 3

QMT RIESGO BAJO

ALTERNATIVAS

FIN

POTENCIAL EMATOGENO CISPLATINO - CICLOFOSFAMIDA