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CIVD: Physiopathologie

CIVD: CIVD: PhysiopathologiePhysiopathologie

Jean-François SCHVEDLaboratoire d'Hématologie

CHU Montpellier

Hémostase primaire

Coagulation Fibrinolyse

HEMOSTASEPRIMAIRE

COAGULATION

Fibrinogène

Facteur Tissulaire

VIIFT-VIIa

X

II IIa

Xa

XI a

IX

VIIIa IXa

XII -> XII a

Fibrine

VaV

VIII

XI

FIBRINOLYSE

Plasminogène Plasmine

PDF

t -PA u -PA

L'HEMOSTASEL'HEMOSTASE

II IIa

Fibrinogène

Facteur Tissulaire

VIIFT-VIIa

X

Xa

XI a

IX

VIIIa IXa

XII

Fibrine

VaV

VIII

XI

XIIa

Plaquettes

Cellulesendothéliales

Système contact Cellules/tissus

EndotoxinesHématome

rétro-placentaireMort foetale in uteroEmbolie liquide amniotiqueLeucémie promyélocytesCancersDestructions/ lyse tissulairesContact surfaces

EndotoxinesADPThrombine

EndotoxinesCytokinesComplexes ag-ac

Contact surfacesEndotoxinesSystème immunitaire

Activitésprocoagulantes

CancersVenins de serpent

Toxiques

MECANISMES D'ACTIVATIONMECANISMES D'ACTIVATION

l Certaines cellules l'expriment à l'état de repos:– fibroblastes, cellules épithéliales, cellules musculaires lisses– cellules mésenchymateuses, myocytes cardiaques

l D'autres ne l'expriment que lorsqu'elles sont activées:– Monocytes, cellules endothéliales, cellules dendritiques

l Exprimé aussi dans des cellules pathologiques:– cellules tumorales, cellules spumeuses de plaques d'athérome

FACTEUR TISSULAIRE:FACTEUR TISSULAIRE:Localisation cellulaireLocalisation cellulaire

lFacteur tissulaire monocytaire– FT non retrouvé sur les monocytes au repos, – Pas de m RNA détectable – FT exprimé par monocytes lorsqu'ils sont stimulés

par:lendotoxineslIL6, TNF alphalGM CSFlag-aclcellules tumorales: cancers, LAM3llymphocytes T, erythrocytes infectés par plasmodium

FACTEUR TISSULAIRE:FACTEUR TISSULAIRE:Localisation cellulaireLocalisation cellulaire

...:.

:..

.:.

:

...:.

:

IL1 LPS

TNF

VIIVII

...:.

:

VIIaVIIa VIIaVIIa

VII

aV

IIa V

IIaV

IIa

VIIa VIIa

VIIaVIIa

VIIFT- VIIa

X

II ------> IIa

Va XaV

XI XI a

IX

VIIIa IXaVIII

Fibrinogène

FibrineXIIIa

Facteur Tissulaire (FT)

VIIFT- VIIa

Facteur Tissulaire (FT)

VIIFT- VIIa

X

II --------> IIa

Va XaV

XII -> XII a

XI -> XI a

IX

VIIIa IXaVIII

Fibrinogène

FibrineXIIIa

TFPI

AT

AT

PCa

THROMBINE

CAILLOT

HEMOSTASE PRIMAIRECOAGULATION

FIBRINE

LOCAL

COAGULATIONLIMITEE

THROMBINE

HEMOSTASE PRIMAIRECOAGULATION

FIBRINE

FIBRINOLYSE

DIFFUS

ACTIVATIONDISSEMINEE

PLAQUETTES

FIBRINOGENE

THROMBINE

HEMOSTASE PRIMAIRECOAGULATION

FIBRINE

FIBRINOLYSE

FIBRINOGENE

PLAQUETTES

Endothélium: coagulationinflammationcomplémentfibrinolyse

Contact: kininescoagulationfibrinolyse

Plaquettes: coagulationprotéases

Thrombine: endothéliumplaquettesfacteurs coaginhibiteurs

Fibrine: antithrombineet PDF antipolymérases

thrombopathiehémolysepoumonmuscles lisses

Endothélium: coagulationinflammationcomplémentfibrinolyse

Contact: kininescoagulationfibrinolyse

Plaquettes: coagulationprotéases

Thrombine: endothéliumplaquettesfacteurs coaginhibiteurs

Fibrine: antithrombineet PDF antipolymérases

thrombopathiehémolysepoumonmuscles lisses

CIVDCIVD

Définition: Survenue dans le courant circulatoire de phénomènes normalement limités, dans des conditions physiologiques, au processus localiséde l’hémostase

• La CIVD est l’éxagération et la dissémination d’un processus physiologique normalement localisé• Les examens biologiques ne peuvent appréhender que l’exagération du processus normal

Fibrinogène Fibrine -- Fibrine -- Fibrine

Plasminogène Plasmine

PDF

t -PA u -PA

Facteur Tissulaire

VIIFT-VIIa

X

II IIa

Xa

XI a

IX

VIIIa IXa

XII -> XII a

Fibrine

COAGULATION

HEMOSTASEPRIMAIRE

VaV

VIII

XI

PlaquettesFacteurs de coagulationInhibiteursMétabolites

FIBRINOLYSE

Métabolites

CIVD ET HEMOSTASE PRIMAIRECIVD ET HEMOSTASE PRIMAIRE

1°) Activation de l’hémostase primaire:

Consommation de plaquettes

Thrombopénie

Glycoprotéines

Granules denses

Granules alpha

Microtubules

Sytème canaliculaire ouvertMitochondrie

Granules delta

Glycogène

CIVD ET HEMOSTASE PRIMAIRECIVD ET HEMOSTASE PRIMAIRE

1°) Activation de l’hémostase primaire:

Libération de produits contenusdans les granules

Consommation de plaquettes

F4P BTG Thrombopénie

CIVD ET HEMOSTASE PRIMAIRECIVD ET HEMOSTASE PRIMAIRE

1°) Activation de l’hémostase primaire:

Libération de produits contenusdans les granules

Consommation de plaquettes

2°) Conséquences du processus sur les plaquettes

Altérations de membrane plaquettaire

F4P BTG Thrombopénie

Thrombopathie

CIVD ET HEMOSTASE PRIMAIRECIVD ET HEMOSTASE PRIMAIRE

lThrombopénie– quasi constante– gravité variable– intérêt de la baisse tout autnat que des taux bas

lMarqueurs d’activation: F4P, BTG...– inutilisables en urgence

lFonctions plaquettaires– inutilisables en urgence– ne peuvent être étudiées si thrombopénie

CIVD ET COAGULATIONCIVD ET COAGULATION

1°) Activation de la coagulation:

Consommation de facteurs

de coagulation

Tca, TQ, fibrinogène, autres facteurs

CIVD ET COAGULATIONCIVD ET COAGULATION

lTemps de Quick, TCa, temps de thrombine– Allongements inconstants: peu d’intérêt diagnostique

lDosages facteurs de coagulation– peuvent être faussés par la présence facteurs activés

circulants: Xa, IX a, II a– peu d’intérêt diagnostique

lDosage fibrinogène– Taux bas inconstants: voir cinétique, contexte– Ne signent pas la CIVD– Problèmes méthodologiques

CIVD ET COAGULATIONCIVD ET COAGULATION

1°) Activation de la coagulation:

Consommation de facteurs

de coagulationProduction de métabolites

Tca, TQ, fibrinogène, autres facteurs

TAT, F 1+ 2, Fpa, monomères de fibrine.

Fibrinogène

Fibrine

XIIIa

XII

VIII

Facteur Tissulaire (FT)

VIIFT-VIIa

X

II

XaV

XI

IX

VIIIa IXa

IIaF 1+ 2 F P a

Antithrombine

TAT

Monomères

XIa

XII a

Va

Thrombine

αβγ

FpAFpB

CIVD ET COAGULATIONCIVD ET COAGULATION

l Complexes thrombine-antithrombine (TAT),Fragments 1 + 2 (F 1+2)Fibrinopeptide AMonomères solubles de fibrine:

– Intérêt physiopathologique– Inutilisables en urgence– Aucun intérêt dans ce contexte

CIVD ET COAGULATIONCIVD ET COAGULATION

1°) Activation de la coagulation:

Consommation de facteurs

de coagulationProduction de métabolites

2°) Baisse des inhibiteurs

Tca, TQ, fibrinogène, autres facteurs

TAT, F 1+ 2, Fpa, monomères de fibrine.

Antithrombine, PS, PC

Facteur Tissulaire (FT)

VIIFT- VIIa

X

II --------> IIa

Va XaV

XII -> XII a

XI -> XI a

IX

VIIIa IXaVIII

Fibrinogène

FibrineXIIIa

TFPI

Les inhibiteursLes inhibiteurs

AT

AT

PCa

C1INH

PC

PS

CIVD ET COAGULATIONCIVD ET COAGULATION

l Baisse des inhibiteurs: AT, PC, PS– Intérêt physiopathologique– Valeur pronostique possible de baisse AT et PC– Le dosage d’antithrombine peut aider au

diagnostic,mais n’est habituellement pas nécessaire– Modifications du taux de PS plus complexes– TFPI : taux normal

Fibrinogène Fibrine

PDF

Plasminogène Plasmine

t -PA u -PA

PAI-1PAI-2

Alpha2AP

FIBRINOLYSEFIBRINOLYSEFIBRINOLYSE

CIVD ET FIBRINOLYSECIVD ET FIBRINOLYSE

1°) Activation de la fibrinolyse:

Excès d’activateurs

Plasmine, TLE

CIVD ET FIBRINOLYSECIVD ET FIBRINOLYSE

1°) Activation de la fibrinolyse: signes directs– Plasmine circulante: quantifiable avec substrats

chromogènes. Pas en routine– TLE: reflète uniquement excès d’activateurs;

reproductibilité faible. Pas d’intérêt pour diagnostic de CIVD

– Baisse du plasminogène et de l’Alpha 2 AP

CIVD ET FIBRINOLYSECIVD ET FIBRINOLYSE

1°) Activation de la fibrinolyse:

Excès d’activateurs

2°) Production de métabolites

Plasmine, TLE

PDF / D dimèresComplexes solubles

PAP

Fragment D

Fragment X

Fragment Y

Fragment E

Fragment D

D D -- E E -- DDD D -- E E -- DD

D D -- E E -- DD

D D -- E E -- DD D D -- E E -- DD D D -- E E -- DD D D -- E E -- DDD D -- E E -- DD D D -- E E -- DD D D -- E E -- DD D D -- E E -- DD

DD

D D -- E E -- DDD D -- E E -- DD D D -- E E -- DD D D -- E E -- DDD D -- E E -- DD D D -- E E -- DD D D -- E E -- DD D D -- E E -- DD

DD

E DD DDE YY DYYD DXD50 195 245 290 490 440

CIVD ET FIBRINOLYSECIVD ET FIBRINOLYSE

lProduits de dégradation de la fibrine et du fibrinogène: PDF / D-Dimères

– En théorie: PDF non spécifiques de la fibrine. Traduisent donc uniquement la génération de plasmine

– D-Dimères: effet de la plasmine sur fibrine.Traduisent donc activation de coagulation et génération de plasmine

– Non spécifiques– Sont les tests les plus fréquemment positifs (85%)– Les tests semi-quantitatifs suffisent

CIVD ET FIBRINOLYSECIVD ET FIBRINOLYSE

1°) Activation de la fibrinolyse: signes directs– Plasmine circulante: quantifiable avec substrats chromogènes.

Pas en routine– TLE: reflète uniquement excès d’activateurs;

reproductibilité faible. Pas d’intérêt pour diagnostic de CIVD– Baisse du plasminogène et de l’Alpha 2 AP

2°) Production de métabolites– Produits de dégradation de la fibrine et du

fibrinogène: PDF / D-Dimères– Complexes solubles

CIVD ET FIBRINOLYSECIVD ET FIBRINOLYSE

lComplexes solubles– formés de PDF et de monomères de fibrine– avant d’interpréter le résultat:

lRespect absolu des contraintes préanalytiqueslLecture délicate avec les techniques actuelleslSensibilité différente suivant réactifs et méthodes

– interprétation prudente:l+ non spécifiques: tous processus de coagulation,

même localisés: Infarctus, TVP, EP.– contraceptifs oraux

lsensibilité: négatifs si fibrinogène très bas ou si prélèvement non conforme

CIVD :CIVD :autres signes biologiquesautres signes biologiques

l anémie hémolytique par fragmentation– Réticulocytes– Schizocytes

l défaillances organiques– créatinine– ASAT, ALAT, phosphatases alcalines– LDH– Baisse du pH– Baisse de PaO2

CIVD:CIVD:ParamParamèètres biologiques (n=346)tres biologiques (n=346)

PARAMETRESPDF Complexes solublesTQ allongéTCa allongéTT allongéFibrinogène < 1,5 g/LPlaquettes <150 G/LSchizocytesAT abaissée

% ANORMAUX796853856543966875

DIAGNOSTIC CIVDDIAGNOSTIC CIVD

Sensibilité%

Spécificité%

Valeur prédictive%

Plaq<150 G 73 48 66

Fibgène<1,5g/l 22 87 64

PDF >10 µg/ml 100 56 70

D-Di >0.5 µg/ml 85 97 96

Carr, AJCP 1989

CIVD :CIVD :CritCritèères (consensus 2002)res (consensus 2002)

l Augmentation des D-Dimères– Selon technique: > 500µg/L

l Un critère majeur ou 2 critères mineurs:– Critères majeurs:

l Plaquettes < 50 G/Ll TP < 50%

– Critères mineursl 50 G/L < plaquettes < 100 G/Ll 50 % < TP < 65 %l Fibrinogène < 1 g/L

CIVD:Algorithme ISTHCIVD:Algorithme ISTH

1 Pathologie sous-jacente connue pour être associée à CIVD2 Demander: Plaquettes, TQ, Fibrinogène, MSF ou PDF3 Score:

– Plaquettes: > 100 = 0; <100 = 1; < 50 = 2– MSF/PDF: Nx = 0; modérée = 2 ; forte = 3– TQ allongé: < 3 sec = 0; 3 à 6 sec: = 1; > 6 sec = 2– Fibrinogène: > 1 g/L = 0; < 1 g/L = 1

4 InterprétationScore > 5 Compatible avec CIVD déclaréeScore < 5 CIVD compensée possible: refaire (1 ou 2 J)

Femme de 28 ans, sans antécédent pathologique, enceinte de 7 mois, consulte pour pertes sanguines.

Examen clinique sans particularité compte tenu du terme de la grossesse.

BilanNFS: Leucocytes: 11 000/mm3

Globules rouges: 3 700 000/mm3 ; Hb: 10,3 g/dl ; Hte: 0,35Plaquettes: 95 000/mm3

Hémostase: TCa: 53 " (T = 32"); TQ =16.2" (Nl: 12.9")fibrinogène :0,4 g/l, F VIII: 156%, F V: 60%; F II, VII, IX et X : # 100% D-dimères : 800 mg/ml (Nl < 400). Complexes solubles : Neg; TLE :normal

CAS CLINIQUECAS CLINIQUE

Femme de 28 ans, sans antécédent pathologique, enceinte de 7 mois, consulte pour pertes sanguines.

Examen clinique sans particularité compte tenu du terme de la grossesse.

BilanNFS: Leucocytes: 11 000/mm3

Globules rouges: 3 700 000/mm3 ; Hb: 10,3 g/dl ; Hte: 0,35Plaquettes: 95 000/mm3

Hémostase: TCa: 53 " (T = 32"); TQ =16.2" (Nl: 12.9")fibrinogène :0,4 g/l,F VIII: 156%, F V: 60%; F II, VII, IX et X : 100% D-dimères : 800 mg/ml (Nl < 400).

CAS CLINIQUECAS CLINIQUE

Consensus 2002:D Dimères +

3 critères mineurs

Algorithme ISTH: Score = 5 1 (Pq)+2 (D-DI)+1 (TQ) + 1 (Fg)

TRAITEMENTSTRAITEMENTS

l Traiter l'urgence vitale– Transfusions érythrocytaires, plaquettaires, fibrinogène,

PFCl Traiter la cause

– Evacuation fœtus mort …l Traitements "physiopathologiques"

– Héparine: discuté– Concentrés d'antithrombine– Protéine C activée– Nouveaux traitements: rFVIIai, NAPc2

Facteur Tissulaire (FT)

VIIFT- VIIa

INHIBITEURS DU VII/INHIBITEURS DU VII/VIIaVIIa

lTFPI recombinantlrNAPc2lFacteur VIIa inactivé

Facteur Tissulaire (FT)

VIIFT- VIIa

X

II -----------> IIa

XaV -> Va

XII -> XII a

XI -> XI a

IX

VIIIa IXaVIII ->

Fibrinogène

FibrineXIIIa

ATAT

PCa

TFPIAT

Les InhibiteursLes Inhibiteurs

TFTF11

TFTF22

XX XaXa

TFTF11

TFTF22

XaXaTFPI

VIIa

TISSUE FACTOR PATHWAY INHIBITORTISSUE FACTOR PATHWAY INHIBITOR

VIIa

INHIBITEURS DU VII/INHIBITEURS DU VII/VIIaVIIa

lTFPI recombinantlrNAPc2lFacteur VIIa inactivé

INHIBITEURS DU VII/INHIBITEURS DU VII/VIIaVIIa

lrNAPc2– Protéine recombinante d’un anticoagulant de

nématode – Se lie au facteur X et au F Xa– Le complexe NAPc2/ F Xa inhibe le F VIIa

dans le complexe FT-F VIIa

Facteur Tissulaire (FT)

VIIFT- VIIa

II --------> IIa

XII -> XII a

XI -> XI a

Fibrinogène

FibrineXIIIa

X

IX

VIIIa IXaVIII

Va XaV

rNAPc2

INHIBITEURS DU VII/INHIBITEURS DU VII/VIIaVIIa

lrNAPc2– Protéine recombinante d’un anticoagulant de

nématode qui bloque complexe VII/TF après liaison au facteur X

lTFPI recombinantlFacteur VIIa inactivé

TFTF11

TFTF22

XX XX

VIIai

TFTF11

TFTF22

XX XaXa

VIIa