gestione febbre cadrobbi 19.03.12

Gestione del paziente oncologico con febbre

Paolo Cadrobbi

Fever    

“Humanity has but three great enemies,  

Fever, famine and war: of these by far the

greatest, by far the most terrible is fever.”

  William Osler,1896

Gestione del paziente oncologico con febbre

• Definizione di febbre e sua genesi

• Il paziente oncologico febbrile:» Le infezioni come causa di febbre nel paziente oncologico

• Percorso clinico-diagnostico nella febbre del paziente oncologico:

» Caratteristiche della febbre» Esami di laboratorio e strumentali» Ruolo della corretta esecuzione, raccolta dei campioni biologici

• La febbre non infettiva

•

Gestione del paziente oncologico con febbre

• Definizione di febbre e sua genesi

• Il paziente oncologico febbrile:» Le infezioni come causa di febbre nel paziente oncologico

• Percorso clinico-diagnostico nella febbre del paziente oncologico:

» Caratteristiche della febbre» Esami di laboratorio e strumentali» Ruolo della corretta esecuzione, raccolta dei campioni biologici

• La febbre non infettiva

•

Febbre: definizione

• Rilevamento della Temperatura corporea (TC) oltre le normali variazioni circadiane; si considera normale una temperatura al di sotto dei 37°C. Si è in presenza propriamente di febbre con Temperatura ascellare >38.5°C in una singola misurazione o >38°C per un ora, senza assunzione di antipiretici

Meccanismo di produzione della febbre

PIROGENI ESOGENI

LIBERAZIONE DI PIROGENI ENDOGENI(IL-1, IL-2, IL-6, TNF-)

CASCATA DI EVENTI BIOCHIMICI A CARICO DEL CENTRO TERMOREGOLATORE IPOTALAMICO

Pirogeni esogeni

ALCUNI VIRUS (ES. VIRUS INFLUENZALI, HCMV…)

ALCUNI BATTERI E LORO DERIVATI (es. peptidoglicani, endo ed esotossine, polisaccaridi capsulari…..)

ALCUNI FUNGHI (es. Candida albicans….)

FRAZIONI DEL COMPLEMENTO (C3 , C4)

COMPLESSI IMMUNI

ANTIGENI IN SOGGETTI SENSIBILIZZATI (es. tubercolina)

STEROIDI “PIROGENI” (sali biliari, etiocolanone…..)

ALCUNI FARMACI (es. bleomicina….)

Gestione del paziente oncologico con febbre

• Definizione di febbre e sua genesi

• Il paziente oncologico febbrile:» Le infezioni come causa di febbre nel paziente oncologico

• Percorso clinico-diagnostico nella febbre del paziente oncologico:

» Caratteristiche della febbre» Esami di laboratorio e strumentali» Ruolo della corretta esecuzione, raccolta dei campioni biologici

• La febbre non infettiva

•

Il paziente oncologico febbrile: alcune considerazioni iniziali

• L’assioma “febbre=infezione” vale sopratutto per il paziente oncologico durante le fasi di neutropenia

• La febbre nel paziente neoplastico non neutropenico può avere eziologia diversa da quella infettiva

• Sottoporre il paziente ad una prolungata terapia antibiotica quando non necessaria comporta una serie di svantaggi, specie la selezione di microrganismi resistenti, tossicità da farmaci, infezioni secondarie e nosocomiali, impatto negativo sulla qualità di vita e non ultimi elevati costi di ospedalizzazione

Cause di febbre nel paziente oncologico

Gestione del paziente oncologico con febbre

• Definizione di febbre e sua genesi

• Il paziente oncologico febbrile:» Le infezioni come causa di febbre nel paziente oncologico

• Percorso clinico-diagnostico nella febbre del paziente oncologico:

» Caratteristiche della febbre» Esami di laboratorio e strumentali» Ruolo della corretta esecuzione, raccolta dei campioni biologici

• La febbre non infettiva

•

QUESITI PRELIMINARI NELL’APPROCCIO AL PAZIENTE ONCOLOGICO CON FEBBRE

• ESISTE LA FEBBRE ?

• CHE ANDAMENTO PRESENTA ?

• QUALI SONO I SINTOMI/SEGNI DI ACCOMPAGNAMENTO?

Esiste la febbre?

• MISURAZIONE DUE VOLTE AL DI (mattino e pomeriggio)

• MISURAZIONE CONTEMPORANEA ALLA FREQUENZA CARDIACA ( 10 battiti x ogni ° C)

• OSSERVAZIONE DEL PAZIENTE (arrossamento del volto, iperemia congiuntivale, comportamento – bambini – brivido all’esordio, sudorazione alla defervescenza…..)

Continua: rialzo persistente con minime variazioni circadiane

Intermittente: accentuazione ritmo circadiano fisiologico; se altissime variazioni é detta FEBBRE SETTICA

Remittente: la febbre scende ma non mai al di sotto di 37°C. Tipica di TBC, virosi, alcune infezioni batteriche

Ricorrente: alternanza di periodi febbrili e defevrescenze

(tipiche le febbri “Terzana” e Quartana”da P. Vivax e Malariae, nonché la febbre nelle Borreliosi, della

brucellosi (febbre ondulante), e la Febbre di Pel –

Ebstein: 3 – 10 giorni di febbre e altrettanti no, a cicli)

Caratteristiche della febbre

Pel-Epstein fever

QUALI SONO I SINTOMI/SEGNI DI ACCOMPAGNAMENTO?

• FEBBRE + apparato/organo coinvolto• FEBBRE + ESANTEMA• FEBBRE + SINDROME EMORRAGICA• FEBBRE + ITTERO• FEBBRE + LINFOADENOPATIA• FEBBRE + DIARREA• FEBBRE + POLLACCHIURIA - DISURIA – STRANGURIA• FEBBRE + DOLORE LOCALIZZATO• FEBBRE + ADDENSAMENTO POLMONARE• FEBBRE + MIOARTRALGIE LOCALIZZATE O DIFFUSE

APPROCCIO METODOLOGICO AL PAZIENTE ONCOLOGICO CON FEBBRE

ANAMNESI ACCURATA

ESAME OBIETTIVO

INDAGINI DI LABORATORIO E STRUMENTALI

di primo livello

di secondo livello (non invasivi)

di terzo livello (invasivi)

APPROCCIO METODOLOGICO AL PAZIENTE ONCOLOGICO CON FEBBRE

ANAMNESI• Accurata su tutti i possibili “contatti

infettanti”,eventuali viaggi, alimentazione, etc• Identificazione di possibili rischi infettivi

( patologie concomitanti tipo BPCO, diabete, etc)• Raccolta puntuale dei sintomi con attenta

analisi cronologica

“Se voi ascoltate attentamente il paziente, vi dirà lui stesso la

diagnosi",

APPROCCIO METODOLOGICO AL PAZIENTE ONCOLOGICO CON FEBBRE

ESAME OBIETTIVONESSUNA INDAGINE STRUMENTALE LO PUO’ SOSTITUIRE

VA PERIODICAMENTE RIPETUTO CON SISTEMATICITA’: UN

SEGNO INDICATIVO PUO’ COMPARIRE TARDIVAMENTE

VA INDIRIZZATO ALLA RICERCA DI:

LESIONI CUTANEE O MUCOSE

ORGANOMEGALIE

MASSE ABNORMI

PUNTI DOLENTI

E’ OPPORTUNO COMPLETARE CON UNA VISITA OCULISTICA COMPRENDENTE ESAME DEL FUNDUS

ESAMI DI ROUTINE DI PRIMA SCELTA UTILI PER UN ORIENTAMENTO DIAGNOSTICO IN CORSO DI FEBBRE

• ESAME EMOCROMOCITOMETRICO (febbre con o senza anemia, neutropenia e/o leucocitosi

neutrofila, linfopenia, piastrinosi…)

• ELETTROFORESI SIEROPROTEINE, DOSAGGIO IG

• INDICI INFIAMMATORI, PCR, PCT, 2/ -globulina• FUNZIONALITA’ EPATICA E RENALE• ESAME URINE STANDARD• Rx TORACE-Ecg, Eco ADDOME COMPLETO• COLTURE ED ESAMI SIEROLOGICI (conservare un campione di siero congelato a –20°C; se esistono

indicazioni specifiche o se la febbre assume particolari caratteri di durata e severità)

• TEST QUANTIFERON TB GOLD

Proteine della fase acuta

utilizzate nella pratica clinica come marcatori di stati infiammatori sistemici (SIRS), sepsi, sepsi severa o di shock settico

• PCR (Proteina C reattiva)

• PCT (Procalcitonina)

PROCALCITONINA• Prodotta dalle cellule C della tiroide e da cellule neuroendocrine

extratiroidee: - polmone- intestino soprattutto in corso di infezione in cui è escluso un

coinvolgimento tiroideo- fegato

• Emivita di 25-30 h • Prodotta selettivamente in risposta ad infezioni batteriche (stimolo più potente

è l’endotossina batterica) e in corso di MOFs• Non aumenta (se non in modo poco significativo) nelle infezioni fungine,

virali, in malattie autoimmunitarie e neoplasie • individuo sano: indosabile o < 0.1 ng/mL

paziente infetto: 1 - 1000 ng/mL NB: mancano cutoff• Si eleva anche in corso di:

politraumapost-operati cardiochirurgici o di chirurgia generaleinfarto miocardioarresto cardiocircolatorio ustione

PROCALCITONINA

-livelli plasmatici iniziano ad aumentare 2-3 ore dopo l’iniezione di endotossina-raggiungono il plateau dopo 6-12 ore- rimangono elevati per circa 48 ore-tornano ai valori basali entro i successivi 2 giorni

Concentrazioni plasmatiche di PCT (ng/mL) in 5 pazienti dopo 3 somministrazioni e.v. di endotossina (Salmonella Abortus equi. 4 ng/kg di peso corporeo, a 0h, 24h e 48h). Risultati espressi come valore medio + deviazione standard dalla media(da Meisner M. Procalcitonin. Thieme 2000).

MARCATORI di FLOGOSI

020406080

100120140160180200220240260280

1° 2° 5° 6° 9° 10° 11°

Giorni

PC

R (

mg

/L)

024681012141618202224262830

Pro

ca

lcit

on

ina

(u

g/L

)

PCR

PROCALCITONINA

PCR E PROCALCITONINA

PROCALCITONINA

In caso di sepsi severa, la concentrazione plasmatica di procalcitonina è

direttamente proporzionale alla gravità del quadro clinico

• La PCR, ottimo marker di infiammazione, (Struck et al., 2001), è più aspecifica:- si eleva sia in corso di infezione virale che batterica - non sembra essere correlata con l’entità della sepsi (raggiunge i suoi massimi livelli anche nelle sepsi meno gravi, oppure rimane elevata per poco tempo rispetto alla severità della prognosi del paziente) (Tschaikowsky K et al., 2002).

• Una meta-analisi (Simon et al. 2004), ha evidenziato come la PCT sia un marker più accurato rispetto alla PCR nella distinzione fra infiammazione batterica e quella di origine non infettiva:sensibilità dell’88% vs 75% specificità dell’81% vs 67%

bacteraemia 8 (3.9) 11 (28.2%) <0.001 9 (5.3%) 10 (13.9%) 0.022

complication 5 (2.5%) 5 (12.8%) 0.011 4 (2.3%) 6 (8.3%) 0.069

death 0 (0%) 1 (2.6%) 0.160 1 (0.6%) 0 (0%) 1.000

Prediction of clinical outcomes among the low-risk patients with febrile neutropenia

S Ahn et al. Emerg Med J 2011; Oct 19,

Study design: prospective study in an Emergency Department on 243 febrile neutropenic episodes in patients with low MASCC (Multinational Association of Supportive Care of Cancer) risk

PCT CRP

<0.5 ng/ml >0.5 ng/ml p Value <10 mg/dl >10 mg /dl p Value (n= 204) (n= 39) ( n= 171) ( n= 72)

PCT, tachypnoea and PS were predictive of bacteraemia in the low-risk patients with FN.

Elevated procalcitonin predicts Gram-negative sepsis in haematological patients

with febrile neutropeniaMETHODS:

• A total of 77 patients treated with intensive chemotherapy for haematological malignancy at Kuopio University Hospital were candidates for study entry. Eleven of these patients did not fulfil the criteria for neutropenic fever, and 66 patients were finally included. Nineteen patients had acute myeloid leukaemia and 47 had received high-dose chemotherapy supported by autologous stem cell transplant. Ninety neutropenic fever episodes in these 66 patients fulfilled the study entry criteria, with microbiological cultures, procalcitonin and C-reactive protein measurements available. Serum procalcitonin and C-reactive protein were analyzed at the onset of each neutropenic fever episode on day 0, and then daily from days 1 to 4.

RESULTSOn day 1, a procalcitonin level above 0.5 ng/ml had

a sensitivity of 57% and 70% and specificity of 81% and 77% to predict bacteraemia and Gram-

negative bacteraemia, respectively.

Koivula I et al. Scan J Infect Dis 2011; 43:471-78

EFFICIENZA ED EFFICACIA DELLA DIAGNOSI MICROBIOLOGICA

…”NOTHING IS MORE IMPORTANT THAN THE APPROPIATE SELECTION, COLLECTION AND

TRANSPORTATION OF A SPECIMEN.”

…“WHEN SPECIMEN COLLECTION AND MANAGEMENT ARE NOT PRIORITIES, THE

LABORATORY CAN CONTRIBUITE LITTLE TO PATIENT CARE.”

Manual of Clinical Microbiology ASM Washington DC 1999

“an appropriate (adeguate)* initial regimen, or early modification based on microbiological studies within 6-12h of diagnosis allows a higher survival rate”

• Rello J et al Am J Respir Crit Care 1997; 156:196-200

• Kollef MH et al Chest 1998; 113:412-420

• Chastre et al Am J Respir Crit Care 2002; 165:867-903• * Chastre Resp. Care 2005; 50 (7): 975-983

LA RACCOLTA DEL CAMPIONE BIOLOGICO

Importante:Evitare, il più possibile la contaminazione con microrganismi colonizzanti, adottare tecniche di massima asepsi.

Selezionare il sito anatomico dell’infezione da cui effettuare il prelievo con tecniche idonee e con dispositivi idonei.

La ricerca colturale di anaerobi va eseguita su prelievi bioptici o aspirati, evitare il prelievo con tampone.

Raccogliere un volume adeguato, un prelievo scarso può produrre un risultato falsamente negativo.

Identificare ciascun campione con il nome del paziente, codice identificativo, tipo di prelievo, sede, data e ora di raccolta

Mettere il campione in un contenitore idoneo alla sopravvivenza del microrganismo.

No!

Si!

Urocoltura

In ogni flacone vi sono 32 ml di terreno di coltura + 8 ml di sospensione di carbone

emocoltura

Emocolture: regole fondamentali (1)

• praticare l’antisepsi della cute ( con clorexidina gluconato p.e.)nel punto di prelievo con l’antisettico iniziando con centri concentrici coprendo un’area di 4 -5 cm.

• lasciare asciugare la cute

• Eseguire il prelievo su puntata febbrile e ripeterlo a distanza di 5-10 minuti fino ad ottenere 3 campioni completi in 30-60 minuti

emocoltura

8-10 ml di sangue per flacone

Lamy B. et al.. CID 2002; 35: 842-850

Emocolture: regole fondamentali (2)

• è opportuno prelevare circa 30 ml di sangue, 1 flacone può raccogliere fino a 10 ml;

• cambiare ogni volta il punto di prelievo, non utilizzare accessi venosi (o arteriosi) come CVP; se presente un CVC effettuare il prelievo sia da periferica che da CVC (possibile infezione/contaminazione del catetere)

• utilizzare sempre il sistema vacutainer ed iniziare il prelievo con il terreno per aerobi (sempre per secondo il flacone per anaerobi)

• le emocolture devono essere consegnate al laboratorio di microbiologia e incubate nel sistema automatico il più presto possibile

Emocolture: regole fondamentali (3)

• è possibile effettuare anche l’emocoltura per la ricerca di micobatteri

• è indicata preferenzialmente nei:– soggetti immunocompetenti con sospetto

diagnostico di forma tubercolare disseminata - quadro radiologico di TB miliare - soggetti HIV positivi o

immunocompromessi/neoplastici con sospetto clinico di tubercolosi o micobatteriosi disseminata.

• vanno utilizzati terreni di coltura specifici distribuiti dal servizio di Microbiologia.

CDC

March 16, 1992Uccide 2 milioni di persone ogni anno

Riattivazione TB con cavitazione

TB primaria del lobo superiore con infiltrati alveolari diffusi

ESAMI DI II LIVELLO NELLA DIAGNOSI DI FEBBRE NEL PAZIENTE NEOPLASTICO

HANNO LO SCOPO DI INDIVIDUARE PATOLOGIE D’ORGANO CAUSA DELL’IPERPIRESSIA

E’ OPPORTUNO SIANO PROGRAMMATI SECONDO CRITERI DETTATI DALLA CLINICA (anamnesi, E.O.) O DAGLI ESAMI DI I LIVELLO; TALORA SI E’ INVECE COSTRETTI AD UNA INDAGINE SISTEMATICA “TOTAL BODY”

CAPO: RX MASSICCIO FACCIALE PER SENI, ORTOPANTOMOGRAFIA

TC/RM

TRONCO: TC/RM POLMONARE- ADDOMINALE SCINTIGRAFIA POLMONARE

ESAMI DI III LIVELLO NELLA DIAGNOSI DI FEBBRE NEL PAZIENTE NEOPLASTICO

BIOPSIE SUPERFICIALI (cute, mucose labiali)

BIOPSIA ARTERIA TEMPORALE

BIOPSIE MUSCOLARI, SINOVIALI…..

BIOPSIE PARENCHIMALI (epatica, splenica, renale,

polmonare, cerebrale…..)

BIOPSIE ECO- O TC GUIDATE

ENDOSCOPIE (bronchiali, digestive, urinarie)

ECOENDOSCOPIA DIGESTIVA

LAPAROSCOPIA ESPLORATIVA

PLEUROSCOPIA/MINITORACOTOMIA

…………Nessun focus infettivo

individuato……….

Gestione del paziente oncologico con febbre

• Definizione di febbre e sua genesi

• Il paziente oncologico febbrile:» Le infezioni come causa di febbre nel paziente oncologico

• Percorso clinico-diagnostico nella febbre del paziente oncologico:

» Caratteristiche della febbre» Esami di laboratorio e strumentali» Ruolo della corretta esecuzione, raccolta dei campioni biologici

• La febbre non infettiva

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Febbre da farmaci - meccanismiFebbre da farmaci - meccanismi

1)1) Alterazione meccanismi termoregolatoriAlterazione meccanismi termoregolatori

2)2) Correlati alla somministrazioneCorrelati alla somministrazione

3)3) Azione farmacologicaAzione farmacologica

4)4) Reazione idiosincrasicaReazione idiosincrasica

5)5) Reazione da ipersensibilità (+ frequente)Reazione da ipersensibilità (+ frequente)

Incidenza non nota ma Incidenza non nota ma

tanti più farmaci, tanto più possibilitanti più farmaci, tanto più possibili

Sospendere il farmacoSospendere il farmaco

Farmaci potenzialmente responsabili di >TC

Antineoplastici: Bleomicina, 6 MP, Clorambucil, Idrossiurea

Psicotropi: Anfetamine, triciclici, cocaina, LSD, carbamazepina,Clorpromazina, Aloperidolo

Antibiotici: Penicillina, Cotrimoxazolo, Vancomicina,ASA, Ibuprofene

Cardiovascolari: Alfametildopa, Nifedipina,Diltiazem

Diversi: Cimetidina, Metoclopramide, Allopurinolo, FolatiInterferon

Febbre da farmaci – Sintomi e Febbre da farmaci – Sintomi e segnisegni

1)1) Febbre 38,7°C – 39,8°CFebbre 38,7°C – 39,8°C..

2)2) Paziente spesso tollera bene la febbrePaziente spesso tollera bene la febbre

3)3) Bradicardia relativaBradicardia relativa

4)4) Eosinofilia, leucocitosi e VES elevata Eosinofilia, leucocitosi e VES elevata

possono essere presenti o meno.possono essere presenti o meno.

4)4) Diagnosi definitiva con la cessazione della Diagnosi definitiva con la cessazione della febbre entro 72 ore dopo la sospensione febbre entro 72 ore dopo la sospensione del farmaco.del farmaco.

Criteri diagnostici della febbre neoplastica

Linfoma di Hodgkin : La più frequente neoplasia con febbre,che spesso precede la linfoadenomegalia

Linfoma non Hodgkin : Febbre persistente e trrombocitopenia,talora precedono la linfoadenomegalia

Leucemie : Sindrome preleucemica (pancitopenia, no blastosi)

Tumori solidi : Carcinomi polmonari, renali, epatici, colorettali

Altri : Mixoma atriale (in diagnosi differenziale con endocardite)

Neoplasie “febbrili”

Algoritmo diagnostico nel paziente oncologico con febbre

Strategia terapeutica nel paziente oncologico febbrile

Strategia terapeutica

neutropenico Non neutropenico

Antibioticoterapia empirica

Accertamentimicrobiologici

Terapiaantipiretica

Antibioticoterapiamirata altro

Febbre nel paziente con neoplasia: conclusioni

segno più comune e aspecifico di malattia

va sempre presa in attenta considerazione

le infezioni sono spesso la causa principale, ma non la sola: solo un accurato iter clinico-diagnostico permette di escluderle e di formulare una diagnosi alternativa

Nel paziente non neutropenico febbrile, l’inizio della terapia antimicrobica non è “emergente” e può essere ritardato a meno di un rapido peggioramento clinico del paziente