farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico 200515.pdf · aplicação terapêutica –...
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Sistema Nervoso
Sistema nervoso autônomo
Sistema Nervoso Central – cérebro e medula espinhal
Sistema Nervoso Periférico – gânglios e nervos que se estendem a partir do SNC
Sistema Nervoso Periférico
Aferente ou sensorial
Eferente ou Motor
Somático (voluntário) Vida de relação
Autônomo (invonlutário) Vida vegetativa
Somático: via efetora é formada por 1 neurônio colinérgico que inverva o músculo esquelético Autônomo: via efetora é composta por 2 neurônios (pré e pós ganglionar) que fazem sinapse em um gânglio autonômico e inervam: glândulas exócrinas, músculo liso visceral, músculo liso vascular e músculo cardíaco
Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico
Autônomo (invonlutário)
Simpático
Parassimpático
Entérico
Sistema Nervoso Simpático e Parassimpático
Parassimpático
Simpático
Origem do Corpo Celular do Neurônio Pré-Ganglionar
Região Craniossacral
Região Toracolombar
Gânglio Próximo ou dentro do órgão inervado
Cadeias paravertebrais
Tamanho da fibra pré-ganglionar
Longa Curta
Tamanho da fibra pós-ganglionar
Curta Longa
Neurotransmissor envolvido Acetilcolina nas 2 sinapses Acetilcolina – sinapse ganglionar Noradrenalina – sinapse neuroefetora (exceção: músculo liso vascular renal (dopamina), medula da supra-renal e glândulas sudoríparas (acetilcolina).
Precursor: Tirosina Síntese: Tirosina hidroxilase – síntese de dopamina Metirosina – inibe a tirosina hidroxilase Carbidopa – inibe a dopa descarboxilase Transportador leva dopamina para vesícula onde é transformada em noradrenalina pela ação da dopamina β-hidroxilase Captação vesicular: inibida pela reserpina Liberação: inibida pela guanetidina (bloqueio de exocitose) Anfetamina, tiramina e efedrina – induz liberação de NE
Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Neurotransmissão adrenérgica e sítios potenciais para a ação de fármacos
Inativação: - Captação pré e pós sináptica - Difusão - Metabolização pela COMT (catecol-o-metil-transferase – fígado e intestino) e MAO (MAO A e MAO B) (pré-sináptica) – inibidores da MAO Recaptação: Pré e Pós sináptica (células da neuróglia) Cocaína e antidepressivos tricíclicos – bloqueiam recaptação pré-sináptica
Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Neurotransmissão adrenérgica e sítios potenciais para a ação de fármacos
Transmissão Química Noradrenérgica
Tirosina
DOPA
Dopamine
Noradrenalina
Adrenalina
Tirosina hidroxilase
DOPA descarboxilase
Dopamina β-hidroxilase
Feniletanolamina-N-metiltransferase
Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Receptores adrenérgicos e suas principais ações sobre órgãos e sistemas
α1 α2 β1 β2 β3
Proteína G
Gq – IP3 e DAG - ↑Ca+2 Gi - ↓ AMPc Gs - ↑AMPc Gs - ↑AMPc Gs - ↑AMPc
Vasos Contração (pele, pulmão, rim e
vísceras)
Contração (pele, pulmão, rim e vísceras)
- Vasodilatação (músculo esquelético)
-
Brônquios ↓ Secreção - - Broncodilatação -
Mastócitos - - - ↓ Liberação de histamina -
Coração - - Efeito ino, crono- e dromotrópico
positivo
Fígado Glicogenólise Gliconeogênese
- - Glicogenólise Gliconeogênese
-
Terminação nervosa pré-
sináptica
- ↓ Liberação de noradrenalina
↑ Liberação de noradrenalina
Células justaglomerula
res (rim)
- ↑ Secreção de renina
- -
Olho Midríase (contração do músculo radial da íris) ↑ Secreção lacrimal
↑ Secreção lacrimal
Relaxamento do músculo ciliar da íris
(relaxamento para ajuste de visão de longe)
↑ Secreçãodo humor aquoso
-
Bexiga Contração do músculo do esfíncter da bexiga
- - Relaxamento da parede da bexiga
-
Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Receptores adrenérgicos e suas principais ações
α1 α2 β1 β2 β3
Proteína G Gq – IP3 e DAG - ↑Ca+2
Gi - ↓ AMPc Gs - ↑AMPc Gs - ↑AMPc Gs - ↑AMPc
Adipócito - - - Lipólise
Trato gastrointestinal
Contração dos esfínteres
Relaxamento das paredes do trato gastrointestinal ↓ motilidade
Relaxamento das paredes do trato gastrointestinal ↓ Motilidade ↓ Secreção
Relaxamento das paredes
do trato gastrointestin
al ↓ motilidade
Relaxamento das paredes do trato gastrointestinal ↓ motilidade
-
Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Fármacos simpaticomiméticos
Fármacos simpaticomiméticos • Ação Direta – ligam-se aos receptores adrenérgicos e mimetizam os efeitos das catecolaminas noradrenalina e adrenalina
• Ação Indireta – aumentam a concentração de catecolaminas endógenas na fenda sináptica – antidepressivos tricíclicos, tiramina, anfetaminas, inibidores da MAO.
• Ação Mista - tem ação direta e indireta - efedrina
Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Química e relação estrutura atividade das aminas e compostos
simpaticomiméticos
• A ausência de –OH no anel aromático aumenta biodisponibilidade e lipofilicidade – catecol e sujeito à ação da COMT – efedrina e anfetamina (ativas por via oral • Substituição no carbono alpha – bloqueiam a ação da MAO – efedrina e anfetamina
Noradrenalina α1= α2, β1 >>>> β2
Adrenalina α1= α2, β1 = β2
Isoproterenol β1 = β2 >>>> α
Catecol Feniletilamina
Dopamina D1=D2>>β>>α
• Aumento de radicais no grupo amino - ↑ atividade nos receptores β - Introdução do radical metil no grupo amino da adrenalina (compare com noradrenalina) Introdução de 2 radicais metil no grupo amino do isoproterenol • -OH no carbono beta – importante para ação em receptores adrenérgicos (compare dopamina e adrenalina)
Fenilefrina α1> α2>>>β
Metoxamina α1> α2>>>β
Efedrina ↑ Liberação de noradrenalina Ação agonista em receptores
α e β. ↑ lipofilicidade (efeito central) Ativa por via oral (não metablolizadas
pela MAO e COMT)
Anfetamina ↑Liberação de noradrenalina
↑ lipofilicidade (efeito central)
Ativa por via oral (não metablolizadas
pela MAO e COMT)
Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Simpaticomiméticos de ação direta
NORADRENALINA Sem uso clínico importante – rapidamente metabolizada pela MAO e COMT ADRENALINA – Uso clínico baseado em seus efeitos nos leitos vasculares, coração e brônquios Efeitos Cardíacos e Vasculares Doses baixas: efeito vasodilatador
(leitos vasculares dos músculos esqueléticos) Doses altas: efeito pressor
cronotropismo positivo inotropismo positivo vasoconstricção pele mucosas rins grandes vasos
β1
α1
Regulação Normal da Pressão Arterial
Sistemas Regulatórios: Controle Central - Centro Vasomotor – Sistema baroreceptor Controle humoral - ↓ da perfusão renal –↑ produção de renina via receptores β1 nas celulas justaglomerulares renais, ↑ produção de renina, ↑ producção de angiotensina II que tem efeito pressrio direto nos vasos Estimula producao de aldosterona no cortex adrenal.
Pressão arterial = DC (Debito Cardíaco) x RVP (Resistência Vascular Periférica)
DC = DS (Débito sistólico) x f (Frequência Cardíaca)
1) Coração 2) Arteríolas (pós-carga)
3) Volemia (controle renal do volume intravascular) 4) Vasos de Capacitância (vênulas) (pré-carga)
Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Simpaticomiméticos de ação direta
Efeitos da adrenalina sobre os brônquios 1) Relaxamento direto da musculatura lisa (β2) 2) Inibição da secreção (antígeno-dependente) de mastócitos (β2) 3) Redução da secreção brônquica (α1) Aplicação Clínica Usada em casos emergenciais 1) Parada cardíaca 2) Anafilaxia 3) Para prolongar o efeito de anestésicos locais (Odontologia)
Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Simpaticomiméticos de ação direta
DOPAMINA Intermediário metabólico da NE Receptores dopaminérgicos (D1 a D5) Atividade sobre receptores adrenérgicos - D>>β>>α Doses baixas:
Vasodilatação (receptores D1 vasculares) Importância - Leito renal e coronárias
Doses altas:
Efeitos inotrópicos positivos (β1) ↑ Liberação de NE (receptores D2 pré-sinápticos) Vasocontrição (por atuar em receptores α vasculares)(doses mais altas)
Usos Terapêuticos: Choque cardiogênico Choque séptico Insuficiência Cardíaca Severa
Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Simpaticomiméticos de ação direta
Agonistas α-adrenérgicos - Nafazolina– agonistas α não-seletivo – derivado imidazolínico Descongestionantes nasais e preparações oftálmicas Sorine – cloridrato de nafazolina + cloreto de sódio + benzalcônio (Ache) Colírio Moura Brasil – cloridrato de nafazolina + sulfato de zinco (Sanofi-Aventis) - Oximetazolina – agonista α não-seletivo - significante afinidade por receptor α2ª Descongestionantes nasais Afrin – cloridrato de oximetazolina (Mantecorp)
Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Simpaticomiméticos de ação direta
Agonistas α-adrenérgicos -Fenilefrina – agonista α1 seletivo Descongestionantes nasais e como midriático em preparações oftálmicas Decongex Plus – maleato de bronfeniramina + cloridrato de fenilefrina - Ache - Clonidina e α-metildopa – α2 seletivos – receptores α2 pré-sinápticos. Efeito central - diminuição do tônus simpático • Usado no controle da hipertensao
Efeito colateral – hipotenção, sonolência e bradicardia
Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Simpaticomiméticos de ação direta
Agonistas β-adrenérgicos Isoproterenol (agonista β não-seletivo) ↓RVP Ô PA Relaxamento do músculo liso - brônquios e TGI Usos Terapêuticos: Cardioestimulante - desuso Choque e asma – desuso Efeitos adversos – taquicardia, cefaléia
Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Simpaticomiméticos de ação direta
Agonistas β-adrenérgicos Dobutamina (agonista β1 seletivo) Sem efeitos dopaminérgicos Isômero (-): agonista α1 Isômero (+): antagonista α1 Efeito inotrópico >> Efeito cronotrópico Pouca alteração na freqência e PA
Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Simpaticomiméticos de ação direta
Agonistas β-adrenérgicos Agonistas β2 seletivos
• Substituições nas posições 3 e 5 do anel: menor susceptibilidade à COMT • Maiores substituintes no grupamento amino: menor atividade sobre α e maior atividade sobre β
Terbutalina
Albuterol
Fenoterol
Salbutamol
Salmeterol Efeito após inalação 12 hs
Efeito após inalação 4-6 hs
Aplicação terapêutica – Asma (broncodilatação) e outras DPOCs Efeitos adversos: tremores e taquicardia
Outros agonistas β2 seletivos - Ritodrina – relaxamento do miométrio (retardo do trabalho de parto) Associado à aumento de morbidade materna
Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Simpaticomiméticos de ação indireta
Anfetamina 1. Aumento da liberação de aminas biogênicas nas terminações sinápticas 2. Sujeitas à captação como uma amina biogênica Efeitos:
*Euforia e elevação o humor *Excitação e redução da fadiga * ↑ Estado de vigília - componente adrenérgico * ↑ Performance física - componente adrenérgico * ↑ Estímulo motor - componente adrenérgico e dopaminérgico * Comportamento estereotipado – componente dopaminérgico * Redução do apetite (centro hipotalâmico da fome) – componente adrenérgico
Aplicação terapêutica- narcolepsia – episódios irresistíveis de sono (metilfenidato – Ritalina –
Novartis, dextroanfetamina –Dexedrine- EUA), perda de peso (dietilpropiona ou amfepramona – Dualid - Ache, femproporex – Desobesi – ache (proibido nos EUA),) disturbio de hiperativade e deficit de atenção em crianças (dextroanfetamina, metilfenidato)
Desencadeia tolerância e dependência Efeitos adversos – nervosismo, insônia, cefaléia, taquicardia, hipertensão, dor abdominal,, altas
doses – alucinações, suor excessivo Intoxicação – acidificacao da urina com cloreto de amônio + anti-hipertensivo
Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Simpaticomiméticos de ação indireta
Tiramina Sem uso terapêutico Aumento da liberação de aminas biogênicas nas sinapses Presente em alguns alimentos Interação importante com alguns antidepressivos – inibidores da MAO Cocaína e Antidepressivos tricíclicos Competição pelo sistema de captação da NA no SNC Antidepressivos inibidores da MAO Aumento da biodisponibilidade das aminas biogênicas
Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Simpaticomiméticos de ação mista
Efedrina ↑ Liberação de noradrenalina na sinapse adrenérgica Agonista inespecífico α e β Uso terapêutico: Broncodilatador (desuso), descongestionante nasal (desuso) e vasopressor (pseudoefedrina – esteroisômero menos potente da efedrina) – alegra ,etc em geral em combinacao com um anti-histaminico Efeitos colaterais – taquicardia, hipertensão
Antagonistas Adrenérgicos
Antagonistas α não-seletivos 1) Fenoxibenzamina (haloalquilamina) – antagonista irreversível – ligeiramente mais
seletivo para α1
2) Fentolamina (imidazolina) – antagonista competitivo reversível α não-seletivo Uso clínico • Desuso na hipertensao • Tratamento do feocromocitoma
• Hipertensão secundária ao feocromocitoma
Efeitos adversos • Hipotensao postural • Taquicardia refexa e indireta (interação com receptores α2 pré-sinapticos)
Antagonistas Adrenérgicos Antagonistas α 1 seletivos 1) Prazosin (Núcleo piperazinil quinazolina)
Ausência de taquicarida indireta Efeito vasodilatador venoso Redução da pré- e pós-carga Efeito central na função do sistema baroreceptor: Redução do tônus simpático (prasozin) Usos clínicos:
• Hipertensão primária • Falência Cardíaca Congestiva (inibidores da ECA aumenta sobrevida). Efeito
nao observado com prazosin • Hiperplasia prostática benigna (relaxamento do esfincter da bexiga e uretral) Ú
alívio dos sintomas obstrutivos Efeitos colaterais • Hipotensao postural (efeito de 1ª dose) • Taquicardia reflexa (não observada com prasozin)
Terazosin Doxazosin Ação mais prolongada que Prazosin. Efeitos na proliferação celular que parecem ser Benéficos no tratamento da HPB
Antagonistas Adrenérgicos
Antagonistas α 2 seletivos • Aumentam a liberação de NE na fenda sináptica • Uso Clínico – hipotensão severa • Ioimbina (desuso)
Regulação Normal da Pressão Arterial
Pressão arterial = DC (Debito Cardíaco) x RVP (Resistência Vascular Periférica)
DC = DS (Débito sistólico) x f (Frequência Cardíaca)
1) Coração 2) Arteríolas
Sistemas Regulatórios: Controle Central - Centro Vasomotor – Sistema baroreceptor Controle humoral - ↓ da perfusão renal –↑ produção de renina via receptores β1 nas celulas justaglomerulares renais, ↑ produção de renina, ↑ producção de angiotensina II que tem efeito pressrio direto nos vasos Estimula producao de aldosterona no cortex adrenal.
3) Volemia (controle renal do volume intravascular) 4) Vasos de Capacitância (vênulas)
Antagonistas β-adrenérgicos não-seletivos (1ª geração) Principais efeitos • Efeitos ino-, crono e dromotrópicos negativos • Diminuição da liberação de renina (células justaglomerulares) • Efeito central que leva à diminuição do tônus simpático por ação em receptores β
pré-sinápticos cuja ativação promove a liberação de noradrenalina 1) Timolol
2) Propranolol • Efeito inotrópico, cronotrópico e dromotrópicos negativos • Reduz a secreção de renina • Não tem efeitos redutores da PA em indivíduos normais • Diminui ansiedade em baixas doses (ação central - ↓ tônus simpático) • Aumenta a resistência das vias aéreas em pacientes asmáticos e em pacientes with DPOC • Reduz a glicemia em resposta ao exercício • Mascara efeitos de hipoglicemia (taquicardia, sudorese e tremor) e pode
dificulatar a recuperação da glicemia em pacientes com Diabetes tipo I
Efeitos • Ino-,crono- e dromotrópicos negativos Aplicações terapêuticas – as mesmas dos antagonistas β não-seletivos Vantagens sobre os de 1ª geração • O uso de antagonistas β nao seletivos podem levar a aumento da RVP por bloqueio
de receptores β2 nos vasos dos músculos esqueléticos. Com a evolucao do tratamento a RVP volta ao normal provavelmente devido à diminuição da liberação de renina e ou redução ao nível central da atividade simpática por ação em receptores β.
• Uso mais seguro em pacientes asmáticos, com DPOC (sobretudo), diabéticos (glicemia) e com doença periférica vascular.
Metoprolol Atenolol
Antagonistas adrenérgicos β1 seletivos (2ª geração)
Esmolol (ação curta)
Bisoprolol
Pindolol, penbutolol – antagonista β não-seletivos com atividade intrínseca
em receptores β (agonistas parciais em receptores β) Acebutolol- antagonista β1 seletivo com atividade intrínseca em β1 (agonistas
parciais em β1) Aplicações terapêuticas – as mesmas dos antagonistas β não-seletivos,
entretanto ainda sem estudos clínicos claros. Preferência p/ pacientes propensos a bradicardia ou queda na reserva
cardíaca Reduz a frequência cardíaca induzida por exercício
Antagonistas adrenérgicos não-seletivos ou β1 seletivos com outras ações cardiovasculares (3ª geração)
Pindolol Penbutolol Acebutolol
Celiprolol – antagonista β1 seletivo com efeitos agonistas parciais em receptores β2. Além disso bloqueia alpha 2 periférico e aumenta a liberação de NO.
Labetalol – antagonista β não-seletivos, tem efeitos agonistas parciais em
receptores β2. Além disso bloqueia α1. Uso pode estar associado a hepatoxidade.
Carvedilol - antagonista β não-seletivos. Além disso bloqueia α1.Tem também
efeitos antioxidantes e antiproliferativos.
Antagonistas adrenérgicos não-seletivos ou β1 seletivos com outras ações cardiovasculares (3ª geração)
Antagonistas Adrenérgicos
Usos terapêuticos: 1. Hipertensão (muitas vezes em associação com vasodilatador ou
diurético) 2. Angina – propanolol, timolol, metaprolol e atenolol (reduzem a
severidade e frequencia dos ataques, aumenta sobrevida do paciente).
3. Falência cardíaca congestiva – carvedilol, bisoprolol e metoprolol – pode ajudar a preservar a função e remodelagem miocárdica – mecanismo não conhecido
4. Arritmias – propanolol (ação beta 2 bloqueadora – previne hipocalemia), timolol e metaprolol
5. Aplicação tópica oftalmológica – glaucoma – Levubunonol (B1 seletivo) e timolol – diminuição da produção do humor aquoso
6. Aliviar ataques de pânico e ansiedade – propanolol
B1-seletivos – preferidos para pacientes com broncoespasmo, diabetes, doença vascular periférica
Atividade intrinseca em B1 – Para pacientes propensos a bradicardia 3ª geração – várias outras vantagens.
Antagonistas Adrenérgicos
Contra-Indicações dos antagonistas β-adrenérgicos não-seletivos • Pacientes diabéticos – mascara os efeitos da hipoglicemia
(taquicardia, sudorese, tremor). Dificulta a recuperação da glicemia em diabéticos tipo I
• Paciente asmático • Propanolol – diminuição do tônus simpatico – contra-indicado em
indivíduos com depressão • Sao contra-indicados em individuos que tem distúrbio na condução
levando à bradicardia. • Podem induzir falência cardíaca em pacientes com falência
cardíaca compensada, enfarto agudo do miocárdio e cardiomegalia. • Interrupção abrupta – pode levar a efeito rebote – angina –
regulação positiva dos receptores.
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