f. braido allergy & respiratory diseases department university of genoa

F. BraidoF. Braido

Allergy & Respiratory Diseases DepartmentUniversity of Genoa

RINITEALLERGICA

RINOSINUSITEPOLIPOSI

CONGIUNTIVITE

OTITEDISTURBI DELSONNO

ASMA

Rinite Asma

Associazione asma e rinite: dati epidemiologiciAssociazione asma e rinite: dati epidemiologici

• Studi trasversali: Studi trasversali:

– 70% 70% (Ciprandi et al. 1996 Int. Arch. Allergy Immunol.)(Ciprandi et al. 1996 Int. Arch. Allergy Immunol.)

– 90% 90% ((Kapsali et al. 1999 J. Allergy and Clin. Immunology)Kapsali et al. 1999 J. Allergy and Clin. Immunology)

Dei pazienti asmatici allergici soffrono di Dei pazienti asmatici allergici soffrono di

rinite.rinite.

Leynaert B, et al., JACI 2000; 106: S201-5

Prevalenza di asma nei pazienti rinitici: 10.5 - 43.0%

L’asma è significativamente più frequente nei soggetti rinitici

ASMA

Fino al 40% dei pazienti con Rinite Allergica hanno Asma

Oltre l’80% dei pazienti con Asma hanno Rinite Allergica

RINITE ALLERGICA

Paziente che si presenta

con sintomi rinitici

ASMAASMA e RINITE ALLERGICA

Paziente che si presenta

con sintomi asmatici

“ Is the prevalence of adult asthma and allergic rhinitis still increasing?

Results of an italian study ”

Verlato G., et al.Verlato G., et al. JACI 2003

3.0%

21%

15%

9.0%

6876 ptsP<0.01

NS, P= .188

91-93 98-00 91-93 98-00

ASMA

RINITE

Allergic inflammation is due to the release of mediators as a consequence of the interaction between allergen and allergen-

specific IgE antibodies bound to mast cells and/or basophils

Allergen

IgE

La cascata allergica

Secrezioni nasali,Secrezioni nasali,starnutazionestarnutazione

BroncocostrizioneBroncocostrizione

Edema/arros. cuteEdema/arros. cute

Congestione nasaleCongestione nasale

Risposta broncospasticaRisposta broncospastica

tardivatardiva

OrticariaOrticaria

Stiintomi allergiciimmediati

Sintomi della faseritardata

Eosinfili

MastocitiFcRI

Allergene

Th2Th2

APC

LinfocitaLinfocita

CD80/86CD28

IL-4IL-13

VCAM-1

IL-3, IL-5GM-CSF

IstaminaIstaminaLeucotrieneLeucotrieneProstaglandineProstaglandineBradikinina, PAFBradikinina, PAF

BBLymphocyteLymphocyte

IgEIgE

LeucotrieniLeucotrieni

Rapporti tra rinite ed asma: quali sono gli aspetti fisiopatologici?

1 - L ’infiammazione nasale è presente negli asmatici (con/senza sintomi

nasali)?

2- Nella rinite è presente infiammazione bronchiale ?

3- L ’allergia è una malattia sistemica ?

Biopsie nasali nell ’asmaticoGaga et al, Clin Exp Allergy 2000

0

10

20

30

40

50

60

Cel

lule

pos

itive

per

cam

po

EG2 CD4 CD8

controls

A + R -

A+ R+

Rapporti tra rinite ed asma: quali sono gli aspetti fisiopatologici?

1- L ’infiammazione nasale è presente negli asmatici (con/senza sintomi nasali)?

2- Nella rinite è presente infiammazione bronchiale?

3- L ’allergia è una malattia sistemica ?

0

10

20

30

40

50

60C

ell./

mm

2

out inStagione pollinica

EG1+

CD45RO+

CD8+

CD4+

Biopsie bronchiali nei pazienti con rinite stagionale

Chakir et al, Allergy Clin Immunol 2000

Rapporti tra rinite ed asma: quali sono gli aspetti fisiopatologici?

1- L ’infiammazione nasale è presente negli asmatici (con/senza sintomi nasali)?

2- Nella rinite è presente infiammazione bronchiale ?

3- L’ allergia è una malattia sistemica?

Infiammazione bronchiale a seguito di challenge nasaleBraunstahl et al, J Allergy Clin Immunol 2001

Eosinofili / mm2 % vasi ICAM+

0

20

40

60

80

100

120

BM

K+

cel

l. ne

lla la

min

a pr

opria

T0 T +24 hrTempo dal challenge

140

+ v

asi

0

20

40

60

80

100

120

ICA

M

T0 T +24 hr

controls

AR patients

Tempo dal challenge

La rinite è un fattore di rischio per l’asmaThe Copenhagen Allergy Study

Linneberg et al, Allergy 2002

0

5

10

15

20

25

30In

cide

nza

dell’

asm

a (%

)

polline ep. dom. acaro

rinite al basale

no

• 734 pazienti• 15-69 anni• dal 1990 al 1998

La rinite è un fattore di rischio per l’asmaThe Copenhagen Allergy Study

Linneberg et al, Allergy 2002

0

5

10

15

20

25

30in

cide

nce

of a

sthm

a (%

)

polline animale acarorinite al basale

sìno

OR=8.1OR=18.9

OR=46.5

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18% con asma

No rinite

Prevalenza dell’asma nei

pazienti riniticiLeynaert et al, J Allergy Clin Immunol 2004

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18% con asma

norinite

SAR

Prevalenza dell’asma nei

pazienti riniticiLeynaert et al, J Allergy Clin Immunol 2004

p<0.001

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18% con asma

Norinite

SAR PAR

Prevalenza dell’asma nei

pazienti riniticiLeynaert et al, J Allergy Clin Immunol 2004

p=0.004

p<0.001

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18% con asma

Norhinite

SAR PAR SAR+ PAR

Prevalenza dell’asma nei

pazienti riniticiLeynaert et al, J Allergy Clin Immunol 2004

p<0.001

p=0.004

p=0.002

C.Lombardi, G.Passalacqua et al, Resp Med 2001C.Lombardi, G.Passalacqua et al, Resp Med 2001

Evoluzione della malattia

C. Lombardi, G. Passalacqua et al, Resp Med 2001

Rinite - Sinusite

Asma bronchiale

Stimolazioneallergenica bronchiale

EosinofiliIL-5BasofiliDegranulazionemastocitaria

EosinofiliICAM-1VCAM-1

Stimolazioneallergenica

nasale

Riflessonaso-bronchi

Allergene

Gocciolamentoretronasale

Citochine

Perdita dellafunzionefiltrante

Infezionevirale

Midollo osseo

Precursori

Shaaban, Lancet 2008

La rinite allergica è fattore di rischio per lo sviluppo di asma

The Th1/Th2 paradigm

16th edition, 2004, p.1924Harrison’s. Principles of Internal Medicine

(adapted from Romagnani, 1999)

Mechanism of Airway Inflammation in Allergy

and its markers

Human effector CD4+ T cells before 2000

Human effector CD4+ T cells in 2010Human effector CD4+ T cells TODAY

CD161

Helper T cell differentiation.

J J O’Shea, W E Paul Science 2010;327:1098-1102

Non IgE-mediated Allergy (Evolution to chronicity)

IgE-mediated Respiratory Allergy

FLEXIBILITY AND

PLASTICITY

Th17 cells can switch in vivo to pathogenetic Th17/Th1, Th17/Th2 or Th1 cells by using tissue IL-12 in the absence of any parallel upgrowth of Treg cells

Clinical Asthma Phenotypes and associated pathophysiological mechanisms

ClinicalAsthmaPhenotype

RequirementFor Th2 cells

Requirement For Th17 cells

Mechanisms orEffector cells

Allergic Yes Yes Th2 /Th17 associated molecules, IL-25, Il-33, TSLP

Eo, MC, Ba, NKT cellsViral Infection No Variable IL-13, IL-17, IFN-a

Alveolar Macrophages NKT cellsAir Pollution, SmokeDiesel Particles, Ozone No Yes IL-17, Oxidative stress

Neutrophils, NKT cellsAspirin No No Loss of PGE2, LeukotrienesObesity No No Oxidative stress?Severe, CCS resistant No Yes IL-17, Neutrophils , NKT cellsExercise, Cold air No No/Yes Changes in mucosal osmolarity

Cytokines?Intrinsic No No Smooth Muscle Irritability?

From Kim HY et al, Nat Immunol, 2010 (modified)

Allergic Rhinitis and Asthma ad hoc survey: Clinical and Psychological perspectives F. Braido, I. Baiardini, S. Brandi, A. Porcu, G.W. Canonica

Allergy and Respiratory Diseases, DIMI, Genoa University, Genoa, Italy

27.8% of asthmatic patients experience three or less rhinitic 27.8% of asthmatic patients experience three or less rhinitic symptoms, symptoms, 41% from 4 to 6 symptoms, 41% from 4 to 6 symptoms, 31.2 % more than 6 symptoms. 31.2 % more than 6 symptoms.

These symptoms deeply interfere with daily life causing These symptoms deeply interfere with daily life causing sleep problems (87.3%), sleep problems (87.3%), lack of concentration (78.9%), lack of concentration (78.9%), difficulties in spare time (71.8%) and sport (71.7%). difficulties in spare time (71.8%) and sport (71.7%).

504 asthmatic patientsClin Exp Allergy. 2007 May;37(5):788-93.

Braido et al. Clin Exp Allergy 2007

In presenza di sintomi rinitici, peggiora la vostra asma?

70,7

59

73,9

83,6

64,7

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

Frequenti risveglinotturni

Peggioramento delrespiro affannoso

Peggioramento dellatosse

Frequente dispnea

Uso frequente diSABA

Indagine ad hoc su rinite allergica ed asma(504 pazienti asmatici )

La rinite non trattata aumenta il rischio di attacchi asmatici ericoveri per asma. Bousquet, Clin Exp Allergy 2005

Asma

Asma + rinite

La rinite allergica raddoppia il rischio di visite al pronto soccorso in pazienti con asma bronchiale

Analisi Post hoc degli accessi al pronto soccorso in pazienti asmatici con e senza rinite allergica concomitante in un arco di tempo di 52 settimane.

% p

azie

nti

Patienti con asma + rinite allergica

(n = 893)

Patienticon asma(n = 597)

4.0

3.5

3.0

2.5

2.0

1.5

1.0

0.5

0

p = 0.029

1.7

3.6

Adattato da Bousquet J et coll. Poster presentato all’European Academy of Allergology and Clinical Immunology (EAACI), Giugno 12–16, 2004, Amsterdam. Poster 141.

Differenze nei domini riguardanti la qualità della vita tra pazienti controllati e non controllati

I pazienti con un’asma controllata (ACT >20) hanno una migliore qualità della vita rispetto ai soggetti non controllati

UA

20,06

31,64

0

5

10

15

20

25

30

35

40

ACT ≥ 20 ACT < 20

LA

17,53

44,09

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

ACT ≥ 20 ACT < 20

RAI

19,44

31,83

0

5

10

15

20

25

30

35

40

ACT ≥ 20 ACT < 20

GS

18,8

37,08

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

ACT ≥ 20 ACT < 20

p=0.047 p<0.0001

p<0.0001p<0.001

ACT vs GS

0

5

10

15

20

25

30

0 20 40 60 80 100 120

1- GS

ACT

100 80 60 40 20 0

La presenza di sintomi rinitici influenza la qualità della vita del

paziente asmatico?

Differenze nei domini del Rhinasthma sulla base del livello di sintomi rinitici come misurati dal T5SS

Per quanto riguarda le vie aeree superiori, la qualità della vita è quasi ottimale (6) nei pazienti privi di sintomi, mentre nei pazienti sintomatici trattati e non la qualità della vita è intorno a 35, indicando una considerevole riduzione del proprio benessere

UA

6,72

35,23

0

5

10

15

20

25

30

35

40

TSS5 < 3,5 TSS5 ≥ 3,5

LA

22,54

32,96

0

5

10

15

20

25

30

35

40

TSS5 < 3,5 TSS5 ≥ 3,5

RAI

19,77

27,73

0

5

10

15

20

25

30

35

40

TSS5 < 3,5 TSS5 ≥ 3,5

GS

17,05

32,25

0

5

10

15

20

25

30

35

40

TSS5 < 3,5 TSS5 ≥ 3,5

p<0.0001

p<0.0001

p=0.001

p=0.07

Grafico

UA in controlled patients

6,17

29,2

0

5

10

15

20

25

30

T5SS < 3,5 T5SS > 3,5

p < 0,001

LA in controlled patients

13,11

20,45

0

5

10

15

20

25

30

T5SS < 3,5 T5SS > 3,5

p = 0,066

RAI in controlled patients

15,63

21,95

0

5

10

15

20

25

30

T5SS < 3,5 T5SS > 3,5

p = 0,026

GS in controlled patients

11,7

23,48

0

5

10

15

20

25

30

T5SS < 3,5 T5SS > 3,5

p = 0,001

La rinite influenza la qualità della vita nei pazienti controllati?

Anche se il controllo dell'asma viene raggiunto, la presenza di sintomi rinitici peggiora la qualità della vita

del paziente

Quale è l'importanza relativa di controllo e di rinite, sintomi nell’influenzare i differenti domini della qualità

della vita?

Regressione Logistica

GOAL: Quality of life in controlled asthma patients

(analisi post hoc dello studio GOAL)

Bateman ED et al., ERJ 2007

La qualità della vita migliora raggiungendo livelli ottimali.

Pazienti con un punteggio > 6: 61% con SSFC vs. 52% con FP).

Una qualità della vita ottimale è stata raggiunta da 78/209 (37.32%) pazienti

Il controllo dell’asma è significativamente associato con una qualità della vita ottimale (2=49.599; p<0.001).

I pazienti ben controllati e totalmte controllati differiscono significativamente nel raggiungimento della qualità della vita ottimale (2= 7.617; p < 0.006) .

Braido et Al PLOsone 2012

Rhinitis & Asthma Patient’s PerspectiveRAPP scoring is simple: sum of responses to each item

Braido et Al Submitted

ROC analyses, using RHINASTHMA GS score < 20 or >20 as criterion measure, to determine the RAPP score that indicates optimal HRQoL.

Scoring0.

000.

250.

500.

751.

00S

ensi

tivity

0.00 0.25 0.50 0.75 1.001 - Specificity

Area under ROC curve = 0.9128

A cut-off point of 15 demonstrated the best sensitivity (88.3%) and specificity (84.6%) in discriminating the achievement of an optimal HRQoL, with a percentage of correctly classified patients of 87.3%

Braido et Al Submitted

Optimal QoL

0

20

80

40

60

Percentuale media di pazienti “Controllati” al termine della fase incrementale studio GOAL

% d

i p

azi

en

ti c

on

trollatt

i Modified by Bateman et al, ARJCCM 2004

0

20

80

40

60

100

31% (42-19)

Controllo Totale

63.6% (71-51)

Buon Controllo

0

20

80

40

60

Percentuale media di pazienti “Controllati” al termine dello studio GOAL

% d

i p

azi

en

ti c

on

trollatt

i Modified by Bateman et al, ARJCCM 2004

0

20

80

40

60

100

41% (50-29)

Controllo Totale

71.6% (78-62)

Buon Controllo

3

4

2

75

10

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Se

ttim

an

e

1098 pz non precedentemente trattaticon steroidi

1163 pz trattati con <= 500 mcgBDP/die (o equivalenti)

1155 pz trattati con > 500 mcg <=1000 mcg BDP/die (o equivalenti)

BUON CONTROLLO Settimana entro la quale il 50% dei pazienti ha raggiunto un buon

controllo

salmeterol/fluticasone

fluticasone

16

24

21

45

38

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Se

ttim

an

e

1098 pz non precedentemente trattaticon steroidi

1163 pz trattati con <= 500 mcgBDP/die (o equivalenti)

1155 pz trattati con > 500 mcg <=1000 mcg BDP/die (o equivalenti)

CONTROLLO TOTALE Settimana entro la quale il 50% dei pazienti ha raggiunto il

controllo totale

salmeterol/fluticasone

fluticasone

Miglioramento dell’iperreattività bronchiale

Miglioramento dell’iperreattività bronchiale

Lundback B.& Dahl R. Allergy 2007; 62: 611-619 (data from ref. 49 - Lundback B. et al. Resp Med 2006; 100: 2-10)

Lundback B.& Dahl R. Allergy 2007; 62: 611-619 (data from ref. 49 - Lundback B. et al. Resp Med 2006; 100: 2-10)

Lundback B. et al. Respiratory Medicine 2009; 103: 348-355Lundback B. et al. Respiratory Medicine 2009; 103: 348-355

RISULTATI A 3 ANNIRISULTATI A 3 ANNI

Andamento temporale delle modificazioni della media geometrica della PC20 (mg/ml)Andamento temporale delle modificazioni della media geometrica della PC20 (mg/ml)

La terapia continuativa ha infine comportato un continuo e progressivo miglioramentodell’iperreattività bronchiale

La terapia continuativa ha infine comportato un continuo e progressivo miglioramentodell’iperreattività bronchiale

Severe Refractory AsthmaPatients who remain difficult to control despite an extensive

reevaluation of diagnosis, management, and an observational period of at least 6 months by an asthma specialist

Chanez P et al. JACI 2007

Evaluation of patients with Refractory AsthmaProceedings on Refractory Asthma AJRCCM 2000

NasoNaso BronchiBronchi

Antiistaminici

Profilassi ambientale

Immunoterapia specifica

NCSICS

Antihistamines properties

EAACI ARIA Criteria

Evaluation of patients with Refractory AsthmaProceedings on Refractory Asthma AJRCCM 2000

122 patients

The level of asthma control results to be inversely correlated to the presence of sleep disturbances

Patients with good control report less frequent and less severe sleep disturbancescompared to uncontrolled subjects.

A significant percentage of subjects (11-20%) having achieved total control of asthma stillreport sleep disturbances, that contribute to increase the impact of the disease and to impair quality of life

Patients with Chronic Night-time Rhinitis Symptoms are More Likely to Snore

Sleep Problem Odds Ratio for Chronic Nighttime Rhinitis

Symptoms

P Value

Snoring Never or rarely Occasional (1-3 nights/week) Habitual (>3 nights/week)

1.01.32.0

0.02<0.0001

Chronic excessive daytime sleepiness

2.4 0.001

Chronic non-restorative sleep 2.2 <0.0001

Patients with chronic nighttime rhinitis symptoms were 2 times more likely to be a habitual snorer

Young et al. J Allergy Clin Immunol. 1997;99:S757.

Patients with Congestion Due to Allergy are More Likely to Snore

AHI Odds Ratio for Congestion Due to

Allergy

P Value

<5, non-snorer, no SDB

<5, habitual snorer

5-15

>15

1.0

1.5

1.0

1.8

0.04

NS

0.04

Patients with congestion due to allergy were 50% more likely to be a habitual snorer than patients without congestion

Young et al. J Allergy Clin Immunol. 1997;99:S757.

AHI=apnea/hypopnea index, determined as the total number of apnea and hypopneaepisodes (assessed by polysomnography) divided by hours of sleep.

Nasal Congestion in Patients with SAR is Associated with Obstructive Sleep Apneas*

*5 men with SAR.

McNicholas et al. Am Rev Respir Dis. 1982;126:625.

Incr

ease

in o

bst

ruct

ive

slee

p a

pn

eas/

hou

r

Increase in nasal resistance (%)0 10 20 30 40 50 60 70

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Apneas were longer and more frequent in patients with obstruction than in those without obstruction

3488 pazienti asmatici

Paziente : lamenta sintomi rinitici ? Si in 3153 pazienti (90,3%)

MMG : ritiene che il suo paziente soffre di rinite? 68,6%

1553 MMG

Nell’ultimo mese si è svegliato di notte perché non respirava bene a causa di

Campione totale di 3488 pazienti

Rinite = 58.5%Asma = 39.65

STOP BANG > 3 = 53,9%

F. BraidoF. Braido

Allergy & Respiratory Diseases DepartmentUniversity of Genoa