exercise - cantilever beam

인체적용 스텐트

Prof. Dong-Wook HAN

Department of Nanomedical Engineering, College of Nanoscience & Nanotechnology, Pusan National University

스텐트(stent) : 혈관 및 비혈관의 협착된 부위를 확장시켜 주는 그물망 형태의 이식물

스텐트 분류

말초혈관 스텐트

비혈관 스텐트

관상동맥 스텐트

1) 혈관계: 관상동맥, 말초혈관 2) 비혈관계: 위장관, 비위장관

스텐트(stent)란 ?

관상동맥의 시술예

비혈관 및 혈관 스텐트

장골동맥, 대퇴슬와동맥, 신동맥, 경동맥, 정맥 등

식도, 기도, 담도, 요도, 위장관, 누관 등 Restenosis Stent insertion

Stent expansion

Stent in coronary artery

Coronary artery

스텐트의 형상 및 명칭

Catheter Radiopaque Marker Balloon

Stent

금속 스텐트 시스템

말초혈관용 스텐트

Balloon expandable

Self- expandable

팽창방식에 따른 스텐트의 종류

1. Balloon Expandable (Laser-cut 316L SUS)

2. Self Expandable (Nitinol shape memory)

Stainless Steel: - Palmaz (Cordis), - Express (Boston Scientific)

1) Stainless steel - Wallstent (Boston Scientific) 2) Nitinol:

- SMART (Cordis), Zilver (COOK), - Sentinol (Boston Scientific),

- Nitis-S (태웅메디칼), - Hanaro stent(엠아이텍)

Prevalence of PAD (2000)

Recurrence of Angioplasty

Renal Artery Stenosis (RAS)

말초혈관용 스텐트

1. 종류 1) SMART stent (Nitinol, Cordis, J&J) 2) Wallstent (SS alloy, Boston Scientific) 3) Dynalink/Absolute stent (Abott Vascular)

4) Palmaz & Palmaz-Schatz stent (J&J) 2. 특성 1) SFA: - Restenosis: SMART>>Wallstent, Palmaz - Stent fracture: Dyralink/Absolute 2%> Wall 19%>SMART 28% 2) IA: 1Y - Restenosis: SMART=Wallstent - Patency: 94% at 4Y (Palmaz-Schatz)

22-65%; SES:BMS=0%:17.6%(7.7%) at 6M

20.7%:17.9% at 1.5Y PES:BMS(Nitinol w/o polymer); pending

Sirolimus (Patency: 97% at 6M); SES:BMS=0%:4% at 6M

12-18%; SES:BMS=6.7%:14.3% at 6M

3-8%; 6.3% BMS

32%; 4SES:4PES=None at 12M

13%; No DES 4Y failure: 43% reduction in BMS vs PTA

DES for coronary artery 29SES:29BMS=4%:55% at 6M

말초혈관의 재협착

대퇴동맥 스텐트의 적용(I)

6M

대퇴동맥 스텐트의 적용(II)

- Molecular cilia: poly(ethylene glycol)(PEG) - Biomembrane: phospholipid (MPC: -P--N+) zwitterionic group: -N+-SO3

- - Negative cilia: PEG-SO3

-

- We introduced a novel, blood-compatible zwitterionic PEG on the Nitinol substrate (PEG-N+-SO3

-)

생체적합성 고분자

Nitinol Stent

Zw

PEG chain

Zw Zw Zw Zw Zw Zw Zwitterion

Nano-manipulated surface

Zwitterionic cilia

생체적합성 Nitinol 스텐트

TiNi-DLC control TiNi-DLC-PEG-N+-S- TiNi-DLC-OH

OH OH OH

TiNi-DLC-PEG

O O O

PEG

O O O

N+ N+ N+

SO3- SO3

- SO3-

Si DLC

TiNi TiNi TiNi TiNi

(DLC: Diamond-like carbon)

1. TiNi-DLC-OH(Chemical) 2. TiNi-DLC-OH(Plasma)

PEG

N+

SO3-

N+

SO3-

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2 A

lbum

in/F

ibrin

ogen

(ug/

cm2 )

Albumin/Fibrinogen Adsorption

Platelet Adhesion (SEM, x3,000)

TiNi control TiNi-DLC-PEG2K TiNi-DLC-PEG2K-N+-S-

0

20

40

60

80

100

NC PC TiNi TiNi- DLC

TiNi- DLC-

PEG2K

TiNi- DLC-

PEG2K- N+-S-

OD

460

nm

Cytotoxicity

잡견 대퇴동맥 스텐트삽입 실험(6W)

atherosclerotic artery & coronary artery disease

심혈관계 질환

우리나라 현황 - 심혈관질환 : 심근경색, 뇌졸증 (사망원인 1위) - 심장 돌연사 : 한해 5만명 발생 - 돌연사 요인 : 심근경색, 고혈압, 당뇨병, 고지혈증, 비만, 흡연 등

심장 관상동맥 질환

- 심장병: 우리나라 5대 사망원인 질환의 하나

사망원인 3위(2003); 5위(10년전)

(1위: 암, 2위: 뇌혈관질환, 4위: 당뇨병, 5위: 자살)

- 관상동맥 질환: 심장질환의 80% 차지

- 심장 관상동맥 질환 진행

동맥경화 → 협심증 → 심근경색 → 심장마비(돌연사)

심장 관상동맥 질환 치료법

1. 약물 치료

: 혈전용해제 투여

2. 관상동맥우회술(CABG)

: 내유동맥이나 복재정맥

이용한 개심수술

3. 관상동맥성형술(PTCA)

- 풍선(balloon) 확장술

- 스텐트(stent) 시술

혈관성형술(Angioplasty)

관상동맥 성형술(PTCA)

약물치료

항응고제,

항혈소판제,

혈전용해제

혈전을 녹이는 약물로

치료 가능 (발병 후

3~5시간 내에 치료되

어야 함)

외과적 수술

비교적 큰 혈관

출혈이 다량으로 발생

하여 환자의 생명이

위험

동맥류 치료

혈관클립

가능한 경우가 많지

않고 환자에게 정신

적, 육체적으로 상당히

부담

중재적 시술

도관(Catheter)

삽입

수술을 하지 않고 환자

의 대퇴동맥으로 도관을

삽입

angiotherapy

혈관성형술

(PTCA, percutaneous transluminal coronary

angioplasty)

X선을 이용한 혈관조영술(Angiography)을

실시하여 혈관이 협착되어 있는 상태를

파악하고 협착이 있는 병변을

풍선도자(Balloon catheter)을 이용하여

확장시켜 넓혀주는 중재적 시술법

삽입된 풍선도자

협착된 혈관

치료 후

정상 혈관

협착된 혈관

PTCA 시술한 혈관

시술 6개월 후

스텐트 삽입술(Stenting)

혈관성형술 시술 후에 최대 50% 정도에서

재협착(Restenosis)이 발생하기 때문에 이를

해결하기 위한 시술로 풍선 위에 그물망

구조로 된 금속성 재질의 스텐트(Bare

metal stent) 를 탑 재하여 협착부위에

도달시킨 후 팽창시키는 스텐트 삽입술이

널리 시행

스텐트 삽입 풍선도자 팽창 스텐트 고착

관상동맥

혈 전

스텐트

신생내막 세포의 증식

스텐트의 재질로 주로 사용되고 있는 스테인레스 스틸과 같은 금속은 표면의 이온이 조직과 반응하는 과정에서 혈소판을 활성화하고 혈전형성을 유발하여 신생내막세포의 증식을 초래

스테인레스 스틸 스텐트 신생내막세포가 증식한 스텐트

혈관 손상

• 스텐트 삽입과정에서 혈관에 손상 유발로 혈전이 생기고 혈관이 급격히 폐쇄

혈전 발생

• 손상된 혈관의 내막과 중막에 혈소판이 점착되어 혈전 발생

재협착

• 스텐트 시술 후 6개월 내에 그 중 약 20%가 신생내막(혈관 평활근)세포의 과다증식으로 재협착

lumen

stent struts

intimal hyperplasia

residual plaque

스텐트 내 재협착 (In-stent restenosis,

ISR)

혈관 재협착

혈전 형성

• 스텐트 삽입 후에 혈소판이 점착되어 혈전 발생

혈전증

• 스텐트 시술 후 6-12개월 이후에 혈전의 과다 형성으로 혈전증 발생

삽입 후 스텐트 혈전증 LAD artery stenosis

Stent Cordis 3.0x18mm

LAD stent occlusion

Thrombus extraction using catheter

E. thrombus, a mixture of fibrin & platelet aggregates

F. inflammatory cell infiltrate consisting of neutrophils & eosinophils

Coronary Arterial Stent

Coronary Arterial Stent

Balloon Guide

Catheter

스텐트 – bare metal stent (BMS) vs. drug-eluting stent (DES)

bare metal stent (BMS): 일반 금속 스텐트(제1세대)

drug-eluting stent (DES): 약물-용출 스텐트(제2세대)

restenosis in BMS & late thrombosis in DES

Potential complications of coronary stenting: restenosis in a traditional BMS (upper) and late thrombosis in a DES (lower)

http://content.nejm.org/content/vol0/issue2007/images/data/NEJMe068306/DC1/NEJM_NEJMe068306v1.swf

From: New Eng J Med 07,356(10)105

9-60

Restenosis

Neointimal hyperplasia

Recoil and remodeling

Why do stents fail?

Causes of stent ISR

– Stent under-expansion

– Asymmetric strut distribution

– Stent fracture

– Polymer disruption

– Peri-stent vessel wall injury

– Drug failure or resistance

– Polymer (or drug) hypersensitivity

Courtesy of John Ormiston, MD

pathophysiology of stent restenosis

Mechanical – Under expansion or stent malapposition during deployment

– Crack in the polymer during stent expansion

– Stent strut fracture

Courtesy of John Ormiston, MD

Polymer disruption

Courtesy of John Ormiston, MD

Main branch ostium after Taxus stent crush and Repeated high pressure kissing post-dilatation

pre post after 8 mon

Stent cypher 3.0x33.0mm

Stent fracture

Biological – Smooth muscle cell proliferation due to

lack of sufficient drug inhibition

– Lack or delay of re-endothelialization

– Fibrin deposition

– Polymer induced chronic inflammation

– Rebound from vessel toxicity

pathophysiology of stent restenosis

Articulation or Gap

Margin

Focal Body

Multifocal

FOCAL

Intra-stent Proliferative

Total Occlusion

DIFFUSE

patterns of ISR

From: Circulation 99,100(18)1872-78 BMJ 03,327(7409)274-9

관상동맥 혈관성형술의 재협착

40%

26% 20%

4%

1989년 풍선

확장술

1991년 스텐트 시술

1999년 방사선 치료

2001년 약물방출형

스텐트

국가별 특허동향

출원인별 특허 동향

약물방출 스텐트의 시장규모 및 점유율

구 분 현재 시장규모

(2007년) 향후 시장규모

(2010년)

세계시장 규모 70,000 100,000

한국시장 규모 800 1,000

생산기업 국내시장(%) 세계시장(%)

미국 J & J 40 45

미국 BS 40 35

미국 Medtronic 20 20

단위 : 억원

Wood Mackenzie’s forecast

Stent 재료 코팅

1. Polymer coating 1) Nondegradable: 상품화 2) Biodegradable: PLLA, PLGA, PCL 3) Hybrid: 비분해성 + 분해성 고분자 4) Biodegradable stent 2. Ceramic coating - SiC, Al2O3, 산화이리듐, TiNOx 3. Metal coating - C-C, DLC, Ti-O, Ti-N, TiN, TaN - Bare metal stent(BMS) 4. Bioactive agents - Peptide, Protein, Cell

국내외 스텐트 연구동향

1. 관상동맥 재협착 방지용 약물함유 스텐트 개발 동향

: 헤파린, 히루딘, ReoPro, α-lipoic acid, Molsidomine,

Ho-166, 베타/감마선, LacZ, VEGF, CD34 receptor 등

2. 국외의 경우(상품화)

1) Cyper stent (J & J사): Sirolimus (면역억제제) 이용

2) Taxus stent (BS사): Paclitaxel (항증식성 약제) 이용

3) Endeavor stent (Medtronic사): Zotarolimus (면역억제제) 이용

3. 국내의 경우

- 2004년 ㈜휴메드가 Core stent라는 약물 미함유 스텐트 개발

- 재협착 방지용 약물부착 스텐트는 연구한 바 있으나 고기능성

의 생분해성 매트릭스 약물방출 스텐트(DES)의 개발은 전무함

국내 연구개발의 필요성

- 식생활 문화의 변화 및 생활 환경의 영향으로 심장질환

환자수가 매년 25% 이상 증가 추세

- 스텐트 시장의 성장율은 매년 30% 이상 증가 예상

- 국내 년간 스텐트 시술건수는 약 5만건으로, 약 800억원

이상의 국내시장 형성

- 특히 약물방출 스텐트는 100% 수입함으로 국산화가 시급함

- 기존의 상품화된 약물방출 스텐트의 경우, 고가이고 신생내

막의 과도한 증식(late catch-up) 및 후기혈전증 현상 있음

- 저가이면서 약물의 부작용이 적고 장기간 항증식성 및

항혈전성을 보이는 재협착율이 낮은 생분해성 매트릭스의

다중 약물방출 제어 스텐트의 연구개발이 절실히 필요함

국내의 연구개발 현황

연구 수행기관 연구개발의 내용 연구개발 수준

전남의대 ReoPro (혈소판 당단백 IIb/IIIa 수용체

차단제) 유리 스텐트 임상연구 및 제품개발 전단계

전남의대 Alpha-lipoic acid (항산화제) 유리

스텐트 시제품개발 단계

연세의대 CD34 receptor 코팅 스텐트 시제품개발 단계

광주과기원 이중 약제 코팅 스텐트 시제품개발 단계

㈜휴메드 Core 스텐트 (bare metal stent) 판매중단 상태

Conclusions in animal study: Heparin-coated stent Inhibits neointimal cell proliferation within stent compared with non-coated stent

Drug-Coated Stent: Heparin

Bare Stent

Heparin-Coated

Stent

Control stent ReoPro-coated stent ↓

Anti-thrombotic, anti-proliferative and anti-inflammatory stent

Platelet GP IIb/IIIa Receptor Blocker (ReoPro)-Coated Stent

Histopathology

Alpha-lipoic acid

Control

Alpha-Lipoic Acid (ALA) Stent

BT Biomaterials

Cell Engineering DDS

NT Nanomaterials

Nanofabrication Nanodevices

고령친화형 나노바이오 융합소재

교과부 미래유망 파이오니어사업

Technical Evolution in Interventional Cardiology

Drug eluting stent

국외 약물방출 스텐트의 개발현황

혈관 재협착의 단계

약물방출스텐트(DES) vs Bare 스텐트(BMS)

DES Component Interaction

VSMCs in vascular diseases – atherosclerosis and restenosis after angioplasty – excessive proliferation of VSMCs – migration of VSMCs from tunica media to subendothelial region

vascular smooth muscle cells (VSMCs)

lumen

stent struts

intimal hyperplasia

residual plaque

► In-stent restenosis (ISR) ► Atherosclerosis in coronary artery

narrowed lumen by half

lumen

스텐트에 사용되는 약물

Problems of PTX & SRL – toxicity to endothelial cells (ECs): late thrombosis,

lack or delay of re-endothelialization – in stent restenosis: lack of sufficient drug inhibition – other potential toxicity (genotoxicity, dermal, acute and

short-term toxicity, teratogenicity and reproductive toxicity): not fully elucidated yet

Paclitaxel (PTX) Sirolimus (SRL)

평활근세포 증식을 억제하는 약물의 기전

inhibition of neointimal formation by sirolimus impregnated stent

From: BMJ 03,327(7409)274-9

VSMCs vs. drug (PTX & SRL)

From: Nature Med 02,8(11)1249-56

From: J Invasive Cardiol 03,15(3)109-14

Cell cycle & drug

Mechanisms of restenosis after stent implantation and targets of therapy with sirolimus and paclitaxel.

• Sirolimus analogues act through the same pathway as sirolimus. The restenosis cascade that is initiated after stent implantation is shown in red.

• The mechanism of action of sirolimus (and analogues) is shown in blue, whereas the mechanism of action of paclitaxel is shown in yellow.

mTOR (mammalian target

of rapamycin) From: New Eng J Med 06,354(5)483-95

► Atherosclerosis in coronary artery occluded with thrombus

Platelets in thrombosis – early or late thrombosis after stenting – excessive activation and cytokine release of platelets – stimulation of VSMC’s responses & behaviors

platelets

► normal coronary artery

thrombus lumen

DRUG

POLY

MER

STE

NT

상품화된 약물방출스텐트(DES)

1. 상품화된 약물방출 스텐트

Strut Thickness:

81 µm

Polymer Thickness:

7.6 µm

Strut Thickness:

91 µm

Polymer Thickness:

5.3 µm

3.0 mm diameter stents, 500x magnification

Strut Thickness:

97 µm

Polymer Thickness:

16.1 µm

Strut Thickness:

140 µm

Polymer Thickness:

12.6 µm

XIENCE V ENDEAVOR TAXUS® Liberté CYPHER

Strut 모양 및 두께

3 days

30 days

Control Sirolimus-eluting

Drug Eluting Stent (DES) In-stent Restenosis ↓

Binary Restenosis in Stent

Leon B. ACC 2005

Late Stent Thrombus (I)

Late Stent Thrombus (II)

Long-Term Clinical Outcomes (I)

Long-Term Clinical Outcomes (II)

금속스텐트(BMS) 및 약물방출스텐트(DES)의 비교

혈관 재협착 후기 혈전증

혈전증 사망율

심근경색 재협착율

BMS DES

다양한 스텐트에서의 약물방출 전략

FDA/CE/CA

초음파 노즐을 이용한 스텐트 코팅기술

bare stent

전기방사장치를 이용한 스텐트 코팅기술

Layer-by-Layer Assembly

Activated stainless steel substrate

Titania coatedsubstrate

PAA coatedsubstrate

Microparticleadsorption

After annealingthe microparticles

PAA coatedsubstrate

PHEMA coatedsubstrate

Activated stainless steel substrate

Titania coatedsubstrate

PAA coatedsubstrate

Microparticleadsorption

After annealingthe microparticles

PAA coatedsubstrate

PHEMA coatedsubstrate

Different drugs from different holes

Different drugs from different layers

2. 분해성 고분자 코팅 DES(Costar)

Why absorbable stents?

Bio-Absorbable Stent Program

3. 분해성 고분자 DES(BioMatrix)

1) To provide a scaffold

- to prevent acute recoil - to seal any significant dissection flaps - deliberable & visible

2) To allow sufficient endothelialization - to prevent stent thrombosis - to minimize the natural vessel healing reaction

3) Next generation of DES - Use of biocompatible & biodegradable polymer coating - Fully degradable stents - Use of new or combinations of drugs

Ideal Coronary Stent

Ideal Scenario for Drug Releasing

Time

Cum

ulat

ive

drug

am

ount

Dexamethasone

Paclitaxel

Estradio

2 week Time

Cum

ulat

ive

drug

am

ount

Dexamethasone

Paclitaxel

Estradio

2 week

l

Sirolimus/

4 week

뇌졸중(Stroke)

혈관성형술: 터졌을 경우

Watch Your Artery!