estrate de tx ca pulmon 02 oct 2014
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"CÁNCER DE PULMON DE CÉLULAS NO PEQUEÑAS"
Dra. Alma Magdalena Astorga Ramos Oncólogo médico IMSS No. 53
Dra. Alma Magdalena Astorga Ramos Oncólogo médico IMSS No. 53
American Cancer Society: cancer facts and figures 2006
Incidencia
Mortalidad
Incidencia y mortalidadC
aso
s nuevos/
muert
es
est
imados
en E
E.U
U.
0
50,000
100,000
150,000
200,000
250,000
Mama Colon PulmóPulmónn
Próstata
CA CANCER J CLIN 2013;63:11–30CA CANCER J CLIN 2013;63:11–30
Número de casos nuevos estimados de cáncer en USA para 2013Número de casos nuevos estimados de cáncer en USA para 2013
Número de muertes estimadas por cáncer en USA en 2013Número de muertes estimadas por cáncer en USA en 2013
Cáncer de Pulmón
Principal causa de muerte por neoplasias malignas.
Su frecuencia va en aumento en ambos sexos.
Ruíz-Godoy L, et al. Lung Cancer (2007) 58, 184-190.
Factores de riesgo
Tabaquismo (activo y pasivo)
Enfermedades pulmonares
crónicas
Deficiencias nutricionales
Humo de leña
Contaminación ambiental
Exposición laboral a
carcinogénicos
Historia personal (genética)
Cáncer Pulmonar
El 50% de los casos de cáncer son
PREVENIBLES
El 50% de los casos de cáncer son
PREVENIBLES
NATIONAL CANCER INSTITUTE, USA, Septiembre 2012.
Epidemiología
Edad promedio: 68 años Proporción por género: hombre - mujer 2:1
Centro y norte del país Del 100% de los casos diagnosticados al año
(8255), 80 a 97% fallece. Actualmente: 16 millones de fumadores
SSA. Encuesta Nacional de Adicciones, 2008. Tabaco.
62% 38%
Mortalidad
Muy alta (20.17 – 39.22)
Alta (12.8 – 20.16)
Media (8.42 – 12.7)
Baja (3.71 – 8.41)
Hombres (%)Muy alta (551 – 6.83)
Alta (6.8 – 10.53)
Media (4.18 – 5.50)
Baja (2.64 – 4.17)
Mujeres (%)
Ruíz-Godoy L, et al. Lung Cancer (2007) 58, 184-190.
Etapa Clínica al diagnóstico
INER 2007, INCan 2005, HGM 1995.
1995 - 20071995 - 2007
50%45%3%2%
Cas
os /
año
Ha habido cambios en los patrones histológicos
Antes…
Ahora…
Rev Inst Nal Enf Resp Mex 2002; 15:3:149-52, INER 2008, INCan 2007, : INEGI 2006.
Prevención y oportunidad…
Más del 80% de las neoplasias pulmonares se pueden prevenir, pero…
Recursos
Tratamiento
Prevención y referencia oportuna
Tratamiento óptimo y efectivo
X
Al momento del diagnóstico…
34% de los pacientes presenta manifestaciones sistémicas.
o 30% presenta
metástasis
30-50%
30-50%
20%
20%
““La detección temprana reduce La detección temprana reduce significativamente el riesgo de muerte”significativamente el riesgo de muerte”
Tabaquismo
Factor de riesgo más importante (87 %)
El cese del hábito en un periodo de 10 años reduce 30 % las probabilidades de desarrollar cáncer pulmonar.
No fumador en contacto con fumador = 30% mas probabilidades de desarrollar CP.
Trabajadores expuestos = 20% mas probabilidades independientemente si son fumadores activos o no.
National Cancer Institute 2009
Exposición crónica a humo de leña
Uno de los factores de riesgo mas significativos, particularmente en mujeres no fumadoras.
59% de probabilidades por exposición crónica.
La proporción del riesgo es comparable con la exposición a humo de tabaco.
E. Hernández-Garduño, et al. Int J Tuberc Lung Dis 8(3):377–383
Asbesto
Individuos expuestos = 7 veces más probabilidades de padecerlo.
Expuestos fumadores = 50 a 90 veces más riesgo.
National Cancer Institute 2009
Mg6[(OH)8/Si4O10]
Radón
Radón Localizado
frecuentemente en: Minas Grietas Subsuelo Sótanos, etc.
En zonas con altas concentraciones aumenta 2 a 3 veces el riesgo.
National Cancer Institute 2009
Agentes cancerígenos
Contaminación ambiental Minerales radiactivos Sustancias químicas o
minerales inhalados Combustibles (Gasolina) Productos de la
combustión del diesel Talco y polvo de talco Sílice Berilio Tuberculosis
National Cancer Institute 2009
Alimentación deficiente
Alimentación con pocas frutas y vegetales (antioxidantes) + exposición al humo de tabaco.
Dieta rica en vitaminas A, C, D y betacarotenos = protección contra el CP.
National Cancer Institute 2009
Antecedentes genéticos
Antecedente personal Antecedentes
familiares en primera línea
Anomalías en el cromosoma 6
National Cancer Institute 2009
Signos y síntomas
Tos …………………75% Pérdida de peso…..68% Disnea……………….60% Dolor torácico…..…50% Hemoptisis…….….35% Dolor óseo………...25% Fiebre ……………20% Disfagia ………….. 2% Estridor……….……2%
Sx de vena cava……..4%o [CPCP]
Derrame pericárdico.15% Derrame pleural Sx Pancoast Sx de Horner Parálisis del frénico
Chest 2007;132(3):149-160
Cáncer de pulmón
Manifestaciones Clínicas (pacientes asintomáticos = 10%)
Tumor primario Extensión intratorácica/ Metástasis
Enfermedad extratorácica
Síndrome paraneoplásico
Tos (45-75%)
Dolor torácico (25-50%)
Disnea (30-50%)
Hemoptisis (27-57%)
Silbido unilateral localizado (poco común)
Dolor en pared torácica
Disfagia
Estridor (por obstrucción traqueal)
Ronquera (compresión nervio laríngeo recurrente).. 2-18%
Síndrome de Horner
Tumor de Pancoast
Síndrome de vena cava superior
Plexopatía braquial
Dolor abdominal
Dolor óseo
Cefalea
Ictericia
Crisis convulsiva
Caquexia
Síndrome de Cushing
Hipocratismo digital
Hipercalcemia Osteoartropatía hipertrófica
Hiponatremia
Sd. Secreción inadecuada de hormona antidiuréticaSd. Eaton Lambert
Síntomas generales
Pérdida de peso (8-68%)
Fiebre
Anorexia
Estableciendo el diagnóstico de cáncer de pulmón
Paciente con hallazgos anormales en una placa de tórax
Diagnóstico específico a través de biopsia*
Tomografía contrastada*Invasión a grandes vasos
Resonancia Magnética
*La tomografía no es sustituto de información histológica y a todos los pacientes con sospecha de cáncer se les debe ofrecer confirmación histológica del tumor **Si el análisis de líquido pleural y las muestras de tejido no son diagnósticas y el líquido es exudativo, se recomienda examen toracoscópico de la superficie pleural.
Estudios de extensión: TC CráneoGamagrama óseoPruebas de función pulmonar/ Evaluación cardiacaPET 18F-FDG
Citología de expectoración
Broncoscopia flexible-Lavado bronquial -Cepillado bronquial-Biopsias por sacabocado, aspiración transtraqueal o transbronquial) -Sirve para etapificación
Toracotomía
Biopsia pleural(cuando la biopsia guiada o la citología de derrame pleural no son diagnósticas**)
Citología de líquido pleural
Biopsia transtorácica con aguja fina(guiada con método de imagen)
Mediastinoscopia(para etapificación de mediastino, valorar
resecabilidad)
Thorax 2008; 63(suplemento 1):i1-i16
Criterios para referencia inmediata de un paciente con sospecha de cáncer pulmonar
Síntomas Signos
Tos
Disfonía
Dolor torácico o de hombros
Disnea
Pérdida de peso
Ganglio cervical y/o supraclavicular
Afección torácica
Signos y síntomas que requieren
radiografía de tórax Tiempo óptimo para referir: Catorce dias
Considerar los siguientes datos clínicos:
Fumadores mayores de 40 años
Hemoptisis
Tele de tórax con nódulo sospechoso, infiltrado pulmonar o derrame pleural de lenta resolución
Estridor, obstrucción de vena cava
Etapificación TNM 2007 para cáncer pulmonar
T1a T1b T2a T2b T3 T4
NO IA IA IB IIA IIB IIIA
N1 IIA IIA IIA IIB IIIA IIIA
N2 IIIA IIIA IIIA IIIA IIIA IIIB
N3 IIIB IIIB IIIB IIIB IIIB IIIB
Posibilidad de cirugía
Radioterapia y terapia sistémica (quimioterapia y terapias biológicas)
Terapia sistémica para control de la enfermedad y mejor calidad de vida
M1 = Etapa IV
Tratamiento del cáncer de pulmón
La meta de los esfuerzos terapéuticos en cáncer de
pulmón avanzado es prolongar la vida con calidad de la
misma
Etapa temprana Cirugía y en ocasiones quimioterapia posterior
Etapa localmente avanzada
Radioterapia (tratamiento local)
Quimioterapia y terapias biológicas (tratamiento sistémico)
Etapa metastásica Quimioterapia y terapias biológicas (tratamiento sistémico)
y mejores cuidados de soporte
Tratamiento por estadificación
IbIa
QTAdyuvante
Vigilancia
Qt Adyuvante
Vigilancia
Revaloración del mediastino
Cirugía QT 2ª Línea
American Cancer Society 2007
Oncólogo
Oncólogo
Trata
mien
to p
aliat
ivo
y/
o qu
imiot
eráp
ico
Trata
mien
to p
aliat
ivo
y/
o qu
imiot
eráp
ico
Manejo multidisciplinario
Diagnóstico tardío
Periodo admisible de demora
Actualmente = 105 días (15 semanas).
El médico de primer contacto recibe >70% de las primeras visitas y su actitud y formación serán fundamentales para el pronóstico del paciente.
González JM, et al. Arch Bronconeumol 2003;39(10):437-41
Primer síntoma
diagnóstico histológico
8 semanas
Idealmente…
Diagnóstico Temprano y
Tratamiento oportuno
Reducción en la demora diagnóstica
Comunicación efectiva entre el médico de primer contacto y el especialista (Neumólogo / Cirujano de
Tórax / Oncólogo)
Técnicas de detección Biomarcadores Detección de
mutaciones del EGFR Inmunocoloración y
citometría automatizada de esputo
TAC de alta resolución Diagnóstico
fotodinámico con fotosensibilizantes
Aspiración transbronquial con aguja fina (PAAF)
Ecografía endobronquial
Eur Respir J Suppl. 2003 Jan;39:57s-66s
¿Diagnostico temprano?
EC I y II…<20%...50% recaerán.
EC III y IV…80%.
La mortalidad por cáncer de pulmón es alta:
15% supervivencia a 5 años en Europa; 19% supervivencia a 5 años en EEUU
Cirugía
Lobectomía – bilobectomía Neumectomía Segmentectomía y resección atípica
reducida Procedimientos quirúrgicos
extendidos
Radioterapia
EC TEMPRANAS EN PACIENTES NO OPERABLES
EC IIIA Y IIIB 80´s SV 9m 90´s SV 13m…qt concomitante 00´s SV 16… mejor RT? 08´s 21%... Mejor estadificacion?
Opciones de radioterapia
Radiación externa Braquiterapia Gamma knife Radioterapia controlada por respiración Radioterapia guiada por Imágenes (IGRT) Radioterapia estereotáctica
Cambios históricos en el tratamiento del Cáncer de Pulmón… EC IV
Dobletes de quimioterapia
Mejores cuidadosde soporte
Agente simple de quimioterapia
Mediana de Supervivencia Global (meses)
0 2 4 6 8 10 12 14
2000s
1990s
1980s
1970s
Terapias Biológicas + doblete quimioterapia
Agentes Quimioterápicos y Nuevos Agentes Blanco
Grupo Fármacos
Citostáticos platinadosCisplatinoCarboplatinoOxaliplatino
Inhibidores mitóticosPaclitaxelDocetaxelVinorelbina
AntimetabolitosGemcitabinaPemetrexed
Inhibidores de TopoisomerasaEtoposidoIrinotecan
Antibióticos antitumorales Mitomicina C
Agentes Alquilantes Ifosfamida
Inhibidores del EGFR Erlotinib
Inhibidores del VEFG Bevacizumab
Manejo sistémico en EC IV¿personalizado?
1era LíneaHistología, ECOG, enfermedades
concomitantes, Mutación del EGFR+, ERCC1, RRMI, ETC…
2da Línea40% de los pts
3era Línea… 4ta??? Inh TK, inh de EGFR,
MARCADORES PRONOSTICOS MARCADORES PRONOSTICOS Y PREDICTIVOS Y PREDICTIVOS
Factores pronósticos ¿ A quien tratar ?
Factores predictivos ¿ Como tratar ?
Definición
Factor Pronóstico
Característica del paciente o del tumor
que identifica una mejor/peor evolución
independientemente del tratamiento
Factor Predictivo
Característica del paciente o del tumor que
identifica una mejor respuesta/supervivencia
al tratamiento
Determina el efecto del tumor en el paciente
Determina el efecto del tratamiento en el tumor
Coate LE et al. Lancet Oncology 2009;10(10):1001-1010.
Factores pronóstico conocidos
Estadio de la enfermedad1-4
Estado general (PS)1,4,5
Perdida de peso2,4
Género 2,4
1Jiroutek et al. 1998. www.asco.org 2Brudage et al. Chest 2002;122(3);1037-57. 3Mountain. Semin Surg Oncol 2000;18(2):106-15. 4Ginsberg et al. Lippincott-Raven;2001:925-81. 5Oken et al. Am J Clin Oncol 1982;5(6):649-55.
Más del 70% de los pacientes tienen enfermedad avanzada: • Con el “Mejor cuidado de soporte (BSC)”
4-5 meses de supervivencia
• Quimioterapia con cisplatino (Meta-análisis BMJ, 1995)1,5 meses más de supervivencia
• “Calidad de vida (QoL)” Parámetro esencial
Meta-análisis
CPNM y enfermedad avanzadaCPNM y enfermedad avanzada
Sociedad Americana de Oncología ClínicaSociedad Americana de Oncología Clínica
• Guía de actuación 1997 (J Clin Oncol 15; 2996)
En los estadios IV la quimioterapia con combinaciones de platino prolonga la supervivencia y debería ser recomendada para pacientes con buen estado general……
Toxicidad del Cisplatino Billinghan y cols. MIC+ BSC versus BSC
ASCO guidelines
Dobletes con platino tercera generación
En los pacientes con estadio IV, la quimioterapia debe interrumpirse a los 4 ciclos en los casos que no han alcanzado respuesta a tratamiento
Los pacientes que han respondido a la quimioterapia no deben superar los 6 ciclos de tratamiento
Anticuerpos monoclonales:
•Bevacizumab (Avastin®)
•Cetuximab (Erbitux®)
Inhibidores de tirosín-quinasa HER-específico (pequeñas moléculas):
• Gefitinib (Iressa®)• Erlotinib (Tarceva®)
Transducción de señales
Actividad tirosín-quinasa
Terapias anti-EGFR y anti-VEGF en la práctica clínica
Study Agent CT N
Median OS (months)
OS benefit?CT CT + Agent
INTACT-1 Gefitinib (250/500mg) Cis/Gem 1093 10.9 9.9/9.9 No
INTACT-2 Gefitinib (250/500mg) Cis/Pac 1037 9.9 9.8/8.7 No
TRIBUTE Erlotinib Cis/Pac 1059 10.5 10.6 No
TALENT Erlotinib Cis/Gem 1172 10.0 10.3 No
Lonafarnib Cb/Pac 800 – – No
SPIRIT-1 Bexarotene Cis/Vino 623 9.9 8.7 No
SPIRIT-2 Bexarotene Cis/Pac 612 9.2 8.5 No
Aprinocarsen (PKC-a) Cis/Gem 670 10.4 10.0 No
Aprinocarsen (PKC-a) Cis/Pac 600 9.7 10.0 No
Prinomastat Cb/Pac 678 10.2 9.7 No
Prinomastat Cis/Gem 362 10.8 11.5 No
BR.18 BMS-275291 Cis/Gem 774 9.2 8.6 No
Panitumumab Cis/Pac 175 8.0 8.5 No
ESCAPE Sorafenib Cb/Pac 926 Phase III study stopped due to high mortality No
BR.24 Cediranib (AZD2171) Cb/Pac n.a. Phase II/III study stopped due to high toxicities No
PF-676 Cb/Pac 828 Both Phase III studies stopped due to lack of efficacy and high toxicities
No
PF-676 Cis/Gem 839 No
MONET1 Motesanib Cb/Pac 600 Phase III study stopped due to increased early mortality No
Tratamiento biológico target asociado a quimioterapia
Supervivencia en pacientes con CPNM avanzado
BSC:
2–4 meses
Regímenes basados en
platino:
6-8 meses
Dobletes con platino + fármaco
de 3ª generación
:
8-10 meses
1970s 1980s 1990–2005
12
10
8
6
4
2
0
Mejoría en supervivencia en pacientes con CPNM avanzado
BSC:
2–4 meses
Regímenes basados en
platino:
6-8 meses
Dobletes con platino + fármaco
de 3ª generación
:
8-10 meses
1970s 1980s 1990–2005 2005-09
Doblete con platino +
Avastin ó
+ Erbitux ó
con Alimta
> 10 meses
12
10
8
6
4
2
0
Mejoría en supervivencia en pacientes con CPNM avanzado
BSC:
2–4 meses
Regímenes basados en
platino:
6-8 meses
Dobletes con platino + fármaco
de 3ª generación
:
8-10 meses
1970s 1980s 1990–2005 2005-09
Doblete con platino +
Avastin ó
+ Erbitux ó
con Alimta
> 10 meses
12
10
8
6
4
2
0
Principales características
Study E4599 AVAIL FLEX JMDB
Number of patients 878 1043 1125 1725
Non-squamous (%) 100 100 46 50
Squamous (%) 34 28
EGFR +(IHC) (%) ? ? 100 ?
Design of treatment
Standard arm Carbo/PaclitaxelX 6 cycles
Cisplat/Gem X 6 cycles
Cisplat/VNRX 6 cycles
Cisplat/GemX 6 cycles
Investigational arm + Bevacizumab + Bevacizumab + Cetuximab Cisplat/MTAX 6 cycles
Maintenance Bevacizumab Bevacizumab Cetuximab No
Number of drugs triplet triplet triplet Doblet
Mejoría en supervivencia en pacientes con CPNM avanzado
BSC:
2–4 meses
Regímenes basados en
platino:
6-8 meses
Dobletes con platino + fármaco
de 3ª generación
:
8-10 meses
1970s 1980s 1990–2005 2005-09
Doblete con platino +
Avastin ó
+ Erbitux ó
con Alimta
> 10 meses
12
10
8
6
4
2
0
Principales características
Study E4599 AVAIL FLEX JMDB
Number of patients 878 1043 1125 1725
Non-squamous (%) 100 100 46 50
Squamous (%) 34 28
EGFR +(IHC) (%) ? ? 100 ?
Design of treatment
Standard arm Carbo/PaclitaxelX 6 cycles
Cisplat/Gem X 6 cycles
Cisplat/VNRX 6 cycles
Cisplat/GemX 6 cycles
Investigational arm + Bevacizumab + Bevacizumab + Cetuximab Cisplat/MTAX 6 cycles
Maintenance Bevacizumab Bevacizumab Cetuximab No
Number of drugs triplet triplet triplet Doblet
CT 568 383 225 134 48 0CT + Erbitux 557 383 251 155 53 3
Months
10,1
Overa
ll S
urv
ival
CT + Cetuximab CT
HR [95% CI] = 0.871 [0.762–0.996]p-value = 0.044*
11,3
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0 6 12 18 24 30
FLEX Study: CetuximabPrimary endpoint: OS (90% power to detect a 25% increase ) HR: 0.8
Estratificación de CPCNP de acuerdo a des-Estratificación de CPCNP de acuerdo a des-regulación de oncogenesregulación de oncogenes
L Ding et al. Nature 2008, 25
EML4-ALK: Proteína de fusiónEML4-ALK: Proteína de fusión
El extremo N-terminal de EML4 incluyendo la región básica, el dominio HELP y una porción de la región WD se fusiona a la región yuxtamembrana intracelular de ALK (que contiene el dominio TK)
Soda et al. Nature 2007;448:561-566.
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