energy metabolism & diseases of modern civilization: part iii: therapeutic options johannes...
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Energy Metabolism & Diseases of Modern Civilization:
Part III: Therapeutic Options
Johannes Klein, University of Lübeck, Germany
Adipocyte Biology
Adipocyte-Based Therapies
Alteration of Insulin/EC/GIP Signalling
Obesity, Insulin Resistance
Premature Mortality
Lipo
gene
sis
3-Adrenoceptor Agonists/TZD/CNTF
Conversion of WAT to BAT
Obesity
Insulin Resistance
Ther
mog
enes
is
Leptin/Adiponectin/Visfatin Analoga
11-HSD-1 Inhibitors
PAI-1/RAS/Adipotensin Blockers
RBP4 Urinary Excretion Enhancer
Insulin Resistance, Dyslipidemia, Obesity
Amenorrhea, Hypertension,
Atherosclerosis
Hor
mon
e Sec
retio
n
Klein 2006Trends in Endocrinology and Metabolism
Farooqi et al., N Engl J Med, 1999
Oral, E. A. et al. N Engl J Med 2002;346:570-578
Mean ({+/-}SE) Plasma Glucose Levels in Response to an Insulin-Tolerance Test (Panel A) and an Oral Glucose-Tolerance Test (Panel B) in Nine Patients at Base Line and after Four Months of
Leptin-Replacement Therapy
Oral, E. A. et al. N Engl J Med 2002;346:570-578
Clinical Course of Patient 1, as Assessed by Changes in Mean Triglyceride Levels, Glycosylated Hemoglobin Values, and Serum Leptin Values
Welt, C. K. et al. N Engl J Med 2004;351:987-997
Follicular, Ovarian, and Endometrial Ultrasonographic Measurements at the Beginning and End of the One-Month Baseline Period and at Their Maximum during r-metHuLeptin Treatment
Welt, C. K. et al. N Engl J Med 2004;351:987-997
Representative Patterns of LH Pulsatile Characteristics at Baseline and after Two Weeks of r-metHuLeptin Therapy in Eight Subjects
Survival
Individual Protection Against Environment:
Fit for Fight & Flight:
Immune System
Preservation of Species:
Reproduction:
Endocrine System
Energy storage & release:Energy management
Klein, Discovery Medicine 2006
Fit for Fight & Flight
Reproduction
Energy storage & release
Adipose Tissue
ImmuneFunction
Endocrine Function
Energy Management
Klein, Discovery Medicine 2006
Mögliche Ursachen einer Dysregulation des Energiestoffwechsels
I) „Afferenz“ gestört:
- veränderte Regulation der Energieaufnahme/-verwertung
II) „Efferenz“ gestört:
- Effektormechanismen der Energieabgabe gestört
Mögliche Ursachen:- genetisch: Leptin-Mangel, Melanokortin-Rezeptor-Mutationen (MC4), Ghrelin?- Umwelt:
- Medikamente: Cortison, Cannabis- Lifestyle bei kumulativem Effekt von „Meßfehlern“ (Insuffizienz des Systems, Regelschwankungen zu korrigieren)
Mögliche Ursachen:- genetisch: 3-Adrenozeptor-, UCP-1-Mutationen- Umwelt:
- Medikamente: beta-Blocker- Lifestyle bei inadäquater „Sympathikus-Adaptation“
Adipositas: Therapieansätze
• Diät: Low Calorie Diet, Very Low Calorie Diet, Lower-Fat Diets
• Bewegung
• Verhaltenstherapie
• Bariatrische Chirurgie (u. a. gastric banding, Y-Roux-Anastomose, Gastroplastie)
• Pharmakotherapie
•„priming“ in utero?
Adipositas: Therapieansätze
Equation of Energy Homeostasis
Food Influx = Energy Efflux
FatFat
EnvironmentGenes
Mögliche Ursachen einer Dysregulation des Energiestoffwechsels
I) „Afferenz“ gestört:
- veränderte Energieaufnahme/-verwertung
II) „Efferenz“ gestört:
- Effektormechanismen der Energieabgabe gestört
Mögliche Ursachen:- genetisch: Leptin-Mangel, Melanokortin-Rezeptor-Mutationen (MC4), Ghrelin?- Umwelt:
- Medikamente: Cortison, Cannabis- Lifestyle bei kumulativem Effekt von „Meßfehlern“ (Insuffizienz des Systems, Regelschwankungen zu korrigieren)
Mögliche Ursachen:- genetisch: 3-Adrenozeptor-, UCP-1-Mutationen- Umwelt:
- Medikamente: beta-Blocker- Lifestyle bei inadäquater „Sympathikus-Adaptation“
Medikamentöse Adipositastherapie
I Afferenz:Orlistat (Resorptionshemmer)Phentermin
II Efferenz:3-Adrenozeptor-Agonisten
Schilddrüsenhormon T3
III Afferenz u. Efferenz:SibutraminCannabis-Rezeptor-AntagonistLeptinCiliary Neurotrophic Factor (CNTF)Inkretine?
The slim obesity market
An appetizing choice to the slim market?
Johannes KleinDepartment of Internal Medicine I
UNIVERSITY HOSPITAL
Schleswig-Holstein, Lübeck
Das Endocannabinoid-System: Von der Unterkühlung der Maus zum Hot Topic beim Menschen
Johannes KleinDepartment of Internal Medicine I
UNIVERSITY HOSPITAL
Schleswig-Holstein, Lübeck
Molekulare Angriffspunkte und Wirkmechanismen Der Endocannabinoide
Das Endocannabinoid-System
1990 – Klonierung des CB1-Rezeptors
1964 – Chemische Identifizierung von THC
Johannes KleinDepartment of Internal Medicine I
UNIVERSITY HOSPITAL
Schleswig-Holstein, Lübeck
Vorkommen von “Endocannabinoid”-Rezeptoren
• Gebiete im Gehirn, die für Regelung des Energie- haushaltes bedeutsam sind (z. B. Appetit)
• Nervensystem d. Darmes
• Fettzellen • Leberzellen
CB1
Cannabinoid-Rezeptoren, Endocannabinoide
E
LL
M
472
1
1
360
1990: CB1-Rezeptor1993: CB2-Rezeptor
CB1
CB2
7-Transmembran-Rezeptoren
NOH
O
H
Anandamid
1992
2-Arachidonoyl-Glycerin
1995O
OH
OOH
Lipide
Eigenschaften der Endocannabinoide:Biochemie
• werden schnell wieder abgebaut (durch Enzyme)
• werden « bei Bedarf » (nach Stimulation) synthetisiert
(werden nicht in Vesikeln aufbewahrt !)
(daneben auch konstitutive Produktion möglich)
• sind Lipide (Arachidonsäure-Abkömmlinge, ähnlich Prostaglandinen)
Gi/o
CB1
Cannabinoide
Aktivierung von CB1-Rezeptoren
► Verminderung der Erregbarkeit der Neuronen
Adenylat-cyclase
↓ cAMP
-
Ca2+-
↓ Kalziumkanäle
K++↑ Kaliumkanäle
0
20
40
60
80
100
120
Basal 100nM 1µM
UC
P1
Pro
tein
(% o
f B
asa
l)
**
**
CB Agonist
Terminal Differentiation
Control
B
4
0 (
h)
100
60
(% of Basal)
mRNA Levels
A
Perwitz N, Klein J, Horm Metab Res, 2006
Cb1-Receptor agonists induce hypothermia in rodents and primates
Rawls et al. 2002, Compton et al. 1992, Fan et al. 1994, Spina et al. 1998, Fox et al. 2001
Das Endocannabinoid-System ist ein vielseitiges Signalsystem im Körper
aktiviert um ...
zu ruhenReduktion der Bewegungsaktivität
zu habituieren Modulation der Gedächtnisverarbeitung
zu schützenReduktion der neuronalen Aktivität
zu entspannen Reduktion von Schmerz. Reduktion der Körpertemperatur
zu essenInduktion des Essens, Aufbau von Fetten, Verstärkung des Belohnungsverhaltens
Das Endocannabinoid-System
1990
1992
1993
– Klonierung des CB1-Rezeptors
– Erstes Endocannabinoid: Anandamid
– Klonierung des CB2-Rezeptors
1964 – Chemische Identifizierung von THC
1999 – Erste Charakterisierung von Mäusen ohne CB1
Science, 1999
CB1-Rezeptor-KO-Mausmodell
Zimmer et al., Proc. Natl. Acad. Sci 1999
Johannes KleinDepartment of Internal Medicine I
UNIVERSITY HOSPITAL
Schleswig-Holstein, Lübeck
Increased mortality in CB1 receptor knockout mice
Zimmer et al., Proc. Natl. Acad. Sci 1999
Das Endocannabinoid-System
1990
1992
1993
1994
– Klonierung des CB1-Rezeptors
– Erstes Endocannabinoid: Anandamid
– Klonierung des CB2-Rezeptors
– Erster CB1-Rezeptor-Blocker: Rimonabant
1964 – Chemische Identifizierung von THC
1999 – Erste Charakterisierung von Mäusen ohne CB1
Johannes KleinDepartment of Internal Medicine I
UNIVERSITY HOSPITAL
Schleswig-Holstein, Lübeck
Rimonabant: Cb1-Rez.-Hemmer
Cb1-Receptor agonists induce hypothermia in rodents and primates
Rawls et al. 2002, Compton et al. 1992, Fan et al. 1994, Spina et al. 1998, Fox et al. 2001
Rimonabant (µg) -- --
--
30
50
30
Rimonabant blockiert diesen Effekt
Anandamid-Injektion in den Hypothalamus schon gesättigter Ratten induziert “Fress-Sucht”
Ku
mu
lati
ve F
utt
erau
fnah
me
(g
/100
g K
örp
erg
ewic
ht)
0,0
1,5
1,2
0,9
0,6
0,3
2,11,8
Endocannabinoide und Futteraufnahme
Jamshidi et al, Br J Pharm 2001;134:1151-4
-- 50Anandamid (ng)
*
CB1-Blockade verhindert Überfüttern
Version 1.2
15 June 2005
Sites of CB1 receptor and effects of CB1 blockade
Site of Action Mechanism(s) Addresses
Hypothalamus /
Nucleus accumbens Food intake
Body weight
Intra abdominal adiposity
Adipose tissue Adiponectin Lipogenesis
Dyslipidemia
Insulin resistance
Muscle Glucose uptake Insulin resistance
Liver Lipogenesis Dyslipidemia
Insulin resistance
GI tract Satiety signalsBody weightIntra abdominal adiposity
DiMarzo 2001; Ravinet Trillou et al 2003; Cota et al 2003;Pagotto et al 2005; Van Gaal et al 2005; Liu et al 2005; Osei-Hyiaman et al 2005
Das Endocannabinoid-System
1990
1992
1993
1994
– Klonierung des CB1-Rezeptors
– Erstes Endocannabinoid: Anandamid
– Klonierung des CB2-Rezeptors
– Erster CB1-Rezeptor-Blocker: Rimonabant
1964 – Chemische Identifizierung von THC
2001 – Endocannabinoide als Neurotransmitter
1999 – Erste Charakterisierung von Mäusen ohne CB1
2005 – Rimonabant: Phase III-Ergebnisse
RIO-Programm: Studiendesign
Rimonabant 20 mg
Rimonabant 5 mg
Plazebo
Plazebo
Woche 104Woche 52EinschlussRandomisierung
Woche 0EinschlussRandomisierung
Woche - 4Woche - 6
Leichte Diät, Kalorienbedarf reduziert um 600 kcal/Tag
ScreeningPlazebo
Run-in Phaseeinfachblind
Behandlungsdauer: 1 oder 2 Jahre doppelblind
Pi-Sunyer. Obes Res 2004, 12(Suppl)108-OR, A27
Plazebo
Rimonabant 5 mg
Rimonabant 20 mg
Wiederholte Randomisierung:
RIO-North America
Rimonabant 20 mg
Rimonabant 5 mg
Plazebo
Plazebo
Consistent Weight Change
Pooled data from:L.Van Gaal, Lancet 2005; 365: 1389-97, X. Pi-Sunyer, Circulation 2005:111(13);1727, JP. Després, Int J. Obes. Relat Metab Disod 2004, 28 (Suppl1) pS28; T5:O2-005
RIO~EuropePlaceboR 20 mg
RIO~LipidsPlaceboR 20 mg
RIO~NAPlaceboR 20 mg
-10
-8
-6
-4
-2
0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 LOCF
Wei
ght c
hang
e (k
g)
Weeks
-8.6 kg*
-3.6 kg*
* For RIO EU, completers
X. Pi-Sunyer, Circulation 2005:111(13);1727.
RIO~NA: Prevention of Weight Regain by Chronic Therapy
Weight (kg) Change from Baseline over 2 Years (Mean +/- SEM)
-7.4 kg ± 0.4
-2.3 kg ± 0.5
-3.2 kg ± 0.4
-10
-8
-6
-4
-2
0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 100 104 LOCF-10
-8
-6
-4
-2
0
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 LOCF
Weeks
Wei
ght
chan
ge (
Kg)
Placebo
Rimonabant 20 mg Rimonabant 20 mg/PLB
ITT, LOCF
Version 1.2
15 June 2005
RIO~Program: Placebo-substracted change for metabolic syndrome
parameters
SBP (mmHg)
Waist circumference (cm)
Triglycerides (%)
HDL-cholesterol (%)ITT, LOCF
Mean (+ SEM)
-13.2 -15.1 -12.4 -16.4
-20
-15
-10
-5
0
5
10
** *
*
%
*p<0.001
-20
-15
-10
-5
0
5
10
7.2 8.9 8.1 8.4
** * *
*p<0.001
%
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
*
*p<0.001
cm-3.6
*
-4.2
*
-4.7
*
-3.30
-1
-2
-3
-4
-5
-6
-3
-2,5
-2
-1,5
-1
-0,5
0
0,5
P<0.05P<0.05NSNS
-0.2 -1.2 -1.7 -2.3mmHg
0
-0.5
-1
-1.5
-2
-2.5
-3
0.5
Johannes KleinDepartment of Internal Medicine I
UNIVERSITY HOSPITAL
Schleswig-Holstein, Lübeck
Nebenwirkungen von Rimonabant
Beschwerde (%)Placebo
Rimonabant 5 mg
Rimonabant 20 mg
n=348 n=358 n=339
Übelkeit 5.7 6.1 12.1
Schwindel 4.9 3.1 9.1
Gelenkschmerzen 8.0 9.8 8.8
Durchfall 6.6 6.1 7.4
Rückenschmerzen 6.9 6.1 7.1
Erbrechen 2.3 3.9 5.9
Hypoglykämie 1.7 1.4 5.3
Müdigkeit 3.7 5.3 5.3
Angst 2.6 1.1 5.0
Das Endocannabinoid-System
1990
1992
1993
1994
– Klonierung des CB1-Rezeptors
– Erstes Endocannabinoid: Anandamid
– Klonierung des CB2-Rezeptors
– Erster CB1-Rezeptor-Blocker: Rimonabant
1964 – Chemische Identifizierung von THC
2001 – Endocannabinoide als Neurotransmitter
1999 – Erste Charakterisierung von Mäusen ohne CB1
2005 – Rimonabant: Phase III-Ergebnisse
2006 – Rimonabant: Markteinführung in Europa
Johannes KleinDepartment of Internal Medicine I
UNIVERSITY HOSPITAL
Schleswig-Holstein, Lübeck
Cb1-Antagonists (Rimonabant and Successors):
Smoking Cessation
Cb2-Agonists:
Osteoporosis
Anandamide Breakdown Inhibitors (FAAH Inhibitors)
EpilepsyParkinson‘s DiseaseAlzheimer‘s DiseaseNociceptive PainStress-induced pain:Anxiety, posttraumatic stress disorderLearning – ExtinctionInflammatory Conditions: Multiple Sclerosis, IBD?Tumor cell proliferation
Potential Indications of Modulators of the Endocannabinoid System
http://www.medscape.com/viewarticle/497960
• Grundkomponenten der Energiehomöostase-Gleichung
• Brennwerte, Diät-Zusammensetzung von Hauptnährstoffen
• Regelelemente der Energiehomöostase
• Fettzellfunktionen
• Differenzielle Ansätze zur Therapie von „diabesity“
• Biologie des Endocannabinoidsystems
Sie sollten nach der heutigen Vorlesung Fragen zu folgenden Themen
beantworten können:
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