document scientifique établi avec laide des laboratoires merck sharp & dohme –chibret,...
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asthme persistant léger
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MOntelukast Study of Asthma In Children
Comparaison de l’efficacité sur le contrôle de l’asthme de Montelukast vs. Fluticasone
inhalée chez des enfants de 6 à 14 ans ayant un asthme léger
Garcia Garcia ML et al Pediatrics 2005;116:360–369.
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MOntelukast Study of Asthma In Children
Comparaison de l’efficacité sur le contrôle de l’asthme du Montelukast vs. Fluticasone chez
des enfants de 6 à 14 ans ayant un asthme léger
EtudeEtude MOSAIC MOSAIC
D’après Garcia Garcia ML et al. Pediatrics 2005;116:360–369.
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SINGULAIR 5mg vs. fluticasone inhalée
*VEMS ≥ 80 % de la valeur théorique et réversibilité d’au moins 12 % après inhalation de β2-mimétiques.
** Montelukast non inferieur à fluticasone si limite inférieure de l’IC 95% de la différence entre les 2 groupes au dessus de -7 % (environ 2 jours/mois).
Objectif : Évaluer l’efficacité sur le contrôle de l’asthme de
SINGULAIR 5 mg par rapport à la fluticasone
inhalée 200 µg/j (2x100 µg/j) chez des enfants âgés
de 6 à 14 ans, ayant un asthme persistant léger*.
Méthodologie : Étude randomisée (n = 994) de non infériorité**,
multicentrique sur 12 mois en double aveugle
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Etude MOSAIC
Objectif:
Evaluer l’efficacité sur le contrôle de l’asthme du montelukast 5mg comparé à la fluticasone inhalée chez 994 enfants, ayant un asthme persistant léger, pendant 12 mois
Critère principal: Pourcentage de jours sans recours à un soin de secours
– Pas d’utilisation de médicaments symptomatiques de secours incluant les ß2 mimétiques, les corticostéroïdes ou autre
– Pas de recours à des soins non prévus : visite non programmée chez le médecin, consultation dans un service d’urgence ou
hospitalisation
L’étude MOSAIC
• Etude sur 1 an chez des enfants âgés de 6 à 14 ans présentant un asthme persistant léger
• Montelukast 5 mg versus 200 µg de fluticasone inhalée, critère principal: mesure du nombre de jours sans crise d’asthme :
Pas d’utilisation de médicaments de secours (incluant les 2 CA, CSO, ou autres médicaments additionnels)
Pas de recours à des soins non prévus (visite non programmée chez le médecin, consultation dans un service d’urgences ou hospitalisation)
Garcia Garcia ML, Wahn U et al ERS 2004
MOntelukast Study of Asthma In Children
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Etude MOSAIC
Objectif:
Evaluer l’efficacité sur le contrôle de l’asthme du montelukast 5mg comparé à la fluticasone inhalée chez 994 enfants, ayant un asthme persistant léger, pendant 12 mois
Critère principal: Pourcentage de jours sans recours à un soin de secours
– Pas d’utilisation de médicaments symptomatiques de secours incluant les ß2 mimétiques, les corticostéroïdes ou autre
– Pas de recours à des soins non prévus : visite non programmée chez le médecin, consultation dans un service d’urgence ou
hospitalisation
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Critères d’inclusion
Patients de 6 à 14 ans
Asthme léger persistant (stade II GINA) depuis plus de 12 mois
VEMS état de base 80% valeur prédite, réversibilité 12%
Sous ß2CDA seuls ou en association avec un traitement de fond
Période run-in – symptômes nécessitant le recours aux ß2CDA 2 jours et 6 jours dans une semaine
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Critère principal d’évaluation
Pourcentage de jours sans recours à un soin de secours défini par :
Pas d’utilisation de médicaments symptomatiques de secours :• β2-mimétiques• corticoïdes oraux• ou autres médicaments de secours
Ou pas de recours à des soins non prévus :• visite non programmée chez le médecin,• consultation dans un service d’urgence• ou hospitalisation
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Schéma de l’étude
Mois
Placebo
Montelukast 5 mg 1 fois/jour*+ placebo fluticasone inhalée 2 fois/jour (n= 495)
Fluticasone inhalée 100 g 2 fois/jour + placebo montelukast 1fois/jour (n= 499)
Période I
Période II
12
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run-in
Un ß2CDA (salbutamol) pouvait être utilisé à la demande
* Les patients qui ont eu 15 ans au cours de l’étude ont reçu 10mg de montelukast à partir de la 5ème semaine
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Schéma de l’étude
Mois
Placebo
Montelukast 5 mg 1 fois/jour*+ placebo fluticasone inhalée 2 fois/jour (n= 495)
Fluticasone inhalée 100 g 2 fois/jour + placebo montelukast 1fois/jour (n= 499)
Période I
Période II
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run-in
Un ß2CDA (salbutamol) pouvait être utilisé à la demande
* Les patients qui ont eu 15 ans au cours de l’étude ont reçu 10mg de montelukast à partir de la 5ème semaine
Schéma de l’étude
Visites
Mois
Placeborun-in
Montelukast 5 mg 1 cp /jour*+ placebo de fluticasone inhalée 2 fois/jour
Fluticasone 100 µg 2 fois/jour + placebo de montelukast 1 cp /jour
Période I
Période II
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Bêta-agonisteseulOU
Bêta-agoniste+ 1 tt de fond
*les patients qui ont eu 15 ans pendant l’étude sont passés au montelukast 10 mg à la visite 5
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Schéma de l’étude
Mois
Placebo
Montelukast 5 mg 1 fois/jour*+ placebo fluticasone inhalée 2 fois/jour (n= 495)
Fluticasone inhalée 100 g 2 fois/jour + placebo montelukast 1fois/jour (n= 499)
Période I
Période II
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run-in
Un ß2CDA (type salbutamol) pouvait être utilisé à la demande
* Les patients qui ont eu 15 ans au cours de l’étude ont reçu 10mg de montelukast à partir de la 5ème semaine
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Pourcentage de jours sans recours à un soin de secours (critère principal) au cours de l’étude (%)
86.7 %*84.0 %
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Montelukast 5 mg (n=482)
Fluticasone 200 g (n=484)
Etat initial = 64% dans les 2 groupes – Analyse en iTTm
*Variation par rapport à la valeur initiale: 22,4% (20,9-23,9) pour montelukast et 25,2% (23,7-26,7) pour fluticasone. Difference entre les moyennes des moindres carrés: –2.8 (IC 95%: –4.7% à –0.9%); différence dans la limite de non infériorité préspécifiée
Jours sans soin de secours ( %)
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Fluticasone 200 g (n=484)
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SINGULAIR 5mg vs.
Fluticasone : Efficacité comparable sur le critère principal
Résultats à 12 mois
sur le pourcentage de jours sans recours à un soin de secours
* Variation par rapport à la valeur initiale: 22,4% (20,9-23,9) pour montelukast et 25,2% (23,7-26,7) pour fluticasone. Difference entre les moyennes des moindres carrés: –2.8 (IC 95%: –4.7% à –0.9%); dans la limite de non infériorité préspécifiée.
Les 2 traitements ont été généralement bien tolérés D’après Garcia Garcia ML et al. Pediatrics 2005;116:360–369.
État de base 64 %
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Amélioration du % de jours sans recours à un soin de secours (critère principal) au cours de l’étude*
Différence<1jour/mois
Variation par rapport à la valeur initiale: 22,4% (20,9-23,9) pour montelukast et 25,2% (23,7-26,7) pour fluticasone. Difference entre les moyennes des moindres carrés: –2.8 (IC 95%: –4.7% à –0.9%); différence dans la limite de non infériorité préspécifiée
*Etat initial = 64% dans les 2 groupes – Analyse en iTTm
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Montelukast 5 mg (n=482)
Fluticasone 200 µg (n=484)
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Jours sans soin de secours ( %)
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Pourcentage de patients ayant une crise d’asthme*
*Définie par: période d’aggravation de l’asthme nécessitant une visite chez le médecin, une corticothérapie
systémique, une visite aux urgences ou une hospitalisation
nombre de crises d’asthme
Pourcentage de patients
80
3 8 10976542100
20
40
60 MontelukastFluticasone
100
RR=1,26; IC95%(1,04-1,52),
p=0,028
Jours sans crise d’asthme
86.784.0
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Montelukast 5 mg (n=482)
Fluticasone 200 µg (n=484)
Moy des jours sans crise d’asthme(%)
Montelukast est aussi efficace que la fluticasone sur le nombre de jours (%)sans crise d’asthme pendant les 12 mois de traitement
p=NS
Analyse modifiée en intention de traiter
Garcia Garcia ML, Wahn U et al ERS 2004
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Pourcentage moyen de jours avec prise de ß2 mimétiques
Bouffées/semaine Jours avec prise de ß2 (%)
Montelukast 5 mg (n=482) Fluticasone 200 g (n=484)
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Δ=0,4IC 95 % [-0,1; 1,0]
5
15
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p=0.003
Différence<1jour/mois
D’après dossier d’AMM – Protocole 914
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VEMS par rapport à l’état de base V
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Montelukast 5 mg (n=439)
Fluticasone 200 g (n=442)
0
0.05
0.1
0.15
0.2
0.25
0.3
0.35
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Mois
p=NS
0.30
0.27
Pourcentage du VEMS prédictif: groupe Montelukast =0,6% vs. groupe Fluticasone= 2,7%; différence:-2,2 [-3,6 à -0,7]; p=0,004
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Qualité de vie*
*Autoquestionnaire de qualité de vie: Echelle de 1 (réponse la moins bonne) à 7 (meilleure réponse)
5.3
6.3
5.4
0
1
2
3
4
5
6
7
Montelukast 5 mg (n=263) Fluticasone 200 g (n=278)
Score de qualité de
vie
Etat initial Mois 12
p=0.036 entre les deux groupes
6.4
Etat initial Mois 12
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Conclusion
Etude MOSAIC:
• 1ère grande étude clinique comparant SINGULAIR à un CI (fluticasone) dans l’asthme persistant léger chez l’enfant
• Montelukast 5mg a été comparable à la fluticasone 200µg sur le % de jours sans recours à un soin de secou
– “SINGULAIR peut également être une alternative aux corticoïdes inhalés à faibles doses chez les patients présentant un asthme persistant léger sans antécédent récent de crises d’asthme sévères ayant justifié une corticothérapie orale,et dont l’incapacité à adhérer à un traitement par corticoïdes inhalés est démontrée”
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Pourcentage moyen de jours avec prise de ß2 mimétiques
Bouffées/semaine Jours avec prise de ß2 (%)
Montelukast 5 mg (n=482) Fluticasone 200 g (n=484)
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Δ=0,4IC 95 % [-0,1; 1,0]
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Différence<1jour/mois
D’après dossier d’AMM – Protocole 914
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Montelukast 5 mg (n=439)
Fluticasone 200 g (n=442)
0
0.05
0.1
0.15
0.2
0.25
0.3
0.35
0 4 8 12
Mois
p=NS
0.30
0.27
Pourcentage du VEMS prédictif: groupe Montelukast =0,6% vs. groupe Fluticasone= 2,7%; différence:-2,2 [-3,6 à -0,7]; p=0,004
Do
cum
ent
sci
entif
iqu
e ét
abl
i ave
c l’a
ide
des
La
bora
toir
es M
erck
Sh
arp
& D
ohm
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Chi
bre
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à l’
usa
ge
exc
lusi
f de
l’o
rate
ur
et p
rése
nté
sou
s sa
re
spo
nsa
bilit
é.
07
07
SG
A 0
6 F
060
3 S
S –
Ju
ille
t 200
6
.
Préference* - mode d’administration et dosage
Traitement préféré Forte adhérence au traitement(Prise de médicaments > 95 % jours)
Forme comprimée (Montelukast 5 mg 1 fois/jour)
Forme inhalée (Cromone 2 bouffées x 4 fois/jour)
Bukstein DA et al J Asthma 2003;40:475–485.
Pa
tie
nts
(%
)
• Dans une étude en crossover avec 333 enfants asthmatiques âgés de 6-11 ans, les patients ont préféré la forme orale administrée 1 fois/jour
78%82%
42%
17%
0
20
40
60
80
100
p<0.001 p<0.001
* Critère principal - Préférence des parents : Forme cp 87% vs. forme inh. 12% , p<0,001
27
09
07
SG
A 0
6 F
06
22 S
S
Singulair 5 mg
SINGULAIR est indiqué en traitement additif chez les patients présentant un asthme persistant léger à modéré insuffisamment contrôlé par corticothérapie inhalée et chez qui les bêta-2-mimétiques à action immédiate et de courte durée administrés « à la demande » n’apportent pas un contrôle clinique suffisant de l’asthme.
Nouvelle indication:
SINGULAIR peut également être une alternative aux corticoïdes inhalés à faibles doses chez les patients présentant un asthme persistant léger sans antécédent récent de crises d’asthme sévères ayant justifié une corticothérapie orale, et dont l’incapacité à adhérer à un traitement par corticoïdes inhalés est démontrée. Indication non remboursable à la date du 05/09/06.
Singulair est également indiqué en traitement préventif de l’asthme induit par l’effort
Do
cum
ent
sci
entif
iqu
e ét
abl
i ave
c l’a
ide
des
La
bora
toir
es M
erck
Sh
arp
& D
ohm
e –
Chi
bre
t, r
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rvé
à l’
usa
ge
exc
lusi
f de
l’o
rate
ur
et p
rése
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sou
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re
spo
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bilit
é.
07
07
SG
A 0
6 F
060
3 S
S –
Ju
ille
t 200
6
.
Conclusion
Etude MOSAIC:
• 1ère grande étude clinique comparant SINGULAIR à un CI (fluticasone) dans l’asthme persistant léger chez l’enfant
• Montelukast 5mg a été comparable à la fluticasone 200µg sur le % de jours sans recours à un soin de secou
– “SINGULAIR peut également être une alternative aux corticoïdes inhalés à faibles doses chez les patients présentant un asthme persistant léger sans antécédent récent de crises d’asthme sévères ayant justifié une corticothérapie orale,et dont l’incapacité à adhérer à un traitement par corticoïdes inhalés est démontrée”
29
09
07
SG
A 0
6 F
06
22 S
S
1ère grande étude clinique comparant SINGULAIR 5 mg à un corticoïde inhalé dans
l’asthme persistant léger chez l’enfant
SINGULAIR 5 mg a été comparable à la
fluticasone 200µg (2x100µg/j) sur le
pourcentage de jours sans recours à un soin
de secours
Conclusion
Niveau 3 bis
Niveau 3
Objectif
• Evaluer l’efficacité de montelukast 10mg/j associé à une dose constante de budésonide inhalée (de 400 à 1600 µg/j) par rapport au budésonide seul plus placebo
• chez des patients adultes présentant un asthme léger à modéré insuffisamment contrôlés par budésonide seul
DEP = Débit Expiratoire de Pointe
D’après Vaquerizo MJ et al Thorax 2003;58:204-211.
Critères d’évaluation
• Critère principal: jours avec exacerbations d’asthme (%) définies par:
Réveil nocturne ou augmentation du score symptomatique >50% ou augmentation du recours aux ß2-mimétiques >70% ou diminution du DEP matinal >20% ou DEP matinal<180 l/min ou crise d’asthme
• Critères secondaires :
– Le nombre de jours sans asthme (%) définis par: aucun réveil nocturne, consommation de ß2-mimétiques < 2 bouffées/j, pas de recours à un corticoïde oral et pas de visite en rapport avec l’asthme non prévue chez le médecin– Prise quotidienne de ß2-mimétiques – Qualité de vie spécifique à l’asthme
• Autres critères:
DEP matinal, score symptomatique diurne, sorties d’étude en raison de l’asthme, VEMS et évaluation globale par le patient et par le médecin
Stratification des patients suivant la dose de budésonideLe recours aux ß2- mimétiques inhalés de courte durée d’action était permis “à la demande” au cours des 2 périodes
D’après Vaquerizo MJ et al Thorax 2003;58:204-211.
Schéma de l’étude
• Etude multicentrique de 16 semaines, en double insu, randomisée contre placebo, en groupes parallèles chez 639 patients asthmatiques adultes insuffisamment contrôlés par budésonide inhalé (400 à 1600 µg/j )
• Analyse en ITT
Période ISimple-insu
Période IIDouble- insu
budésonide Turbuhaler 400–1600 µg/j
+ montelukast 10 mg 1 fois/j
budésonide Turbuhaler 400–1600 µg/j
+ placebo 1fois/j
Semaines
budésonide Turbuhaler
400–1600 µg/j
–2 0 4 8 16
n =639 n=573 ont terminél’étude (90%)
+placebo
n=326
n=313
VEMS = Volume Expiratoire Maximum en une Seconde
D’après Vaquerizo MJ et al Thorax 2003;58:204-211.
• Patients asthmatiques non fumeurs 18-70ans
• Traitement par budésonide inhalé à doses stables > 8 semaines
• VEMS 55% de la valeur théorique
• Réversibilité sous ß2-mimétiques 12%
• Score symptomatique diurne au moins égal à 64 avec une consommation de ß2-mimétiques 1 bouffée/j
Critères d’inclusion
* Valeurs moyennes (Déviation Standard)(1) Le score symptomatique diurne de l’asthme était la moyenne des scores à quatre questions, dont la réponse était cotée chacune sur une échelle allant de 0 (la meilleure) à 6 (la pire)(2) 44 (14%) et 35 (11%) des patients des groupes placebo et montelukast respectivement ont reçu 400µg/j
D’après Vaquerizo MJ et al Thorax 2003;58:204-211.
montelukast budésonide + budésonide
(n=313) (n=326) Age (années) * 44 (16) 42 (15)Sexe, n (%)
Féminin 121 (39%) 124 (38%) Masculin 192 (61%) 202 (62%)
Durée de l’asthme (années)* 13.8 (11.7) 13.8 (11.4)VEMS (% de valeur théorique) * 81 (21) 81 (19)DEP matinal (L/min) * 365 (108) 373 (105)DEP du soir (L/min) * 375 (108) 382 (107)Score symptomatique diurne de l’asthme*(1) 2.3 (0.8) 2.2 (0.8)Utilisation de ß2- mimétiques (bouffées /j) 3.3 (2.3) 3.2 (2.5)Niveau posologique du budésonide (µg/j), n(%)(2)
I. 400–800 202 (66%) 219 (69%) II. 801–1200 15 (5%) 18 (6%) III. 1201–1600 91 (30%) 80 (25%)
Caractéristiques des patients à l’inclusion
D’après Vaquerizo MJ et al Thorax 2003;58:204-211.
Efficacité sur les exacerbations
budésonide (B) + placebo (P)
(n=308)
montelukast (M)+ budésonide
(n=317)
Pourcentage médian
de jours avec
exacerbations
5
4
3
2
1
0
35%p=0.03
Difference d’effet: 1.7% [IC 95% : 1.2 – 6.3; p=0.03]
L’efficacité sur les exacerbations a été indépendante de la dose de budésonide (p=0.67)
4.8%
3.1%[3.5 – 6.3]
[2 – 4.2]
37
Avant de prescrire, veuillez consulter le résumé des caractéristiques du produit, disponible sur ce site
D’après Vaquerizo MJ et al Thorax 2003;58:204-211.
• Quelle que soit la dose de budésonide de départ 400 à
1600µg/j), l’association de montelukast a permis:
de diminuer de 35% le nombre de jours avec exacerbations
d’asthme versus placebo
• Pour les patients présentant une obstruction légère des voies
aériennes et des symptômes d’asthme persistant en dépit d’un
traitement par le budésonide aux doses de 400 à 1600 µg/j,un
traitement associé de montelukast a procuré un avantage
supplémentaire significatif sur le pourcentage de jours avec
exacerbations d’asthme
• L’association montelukast-corticoïde inhalé a été bien tolérée
Conclusion
D’après Price et al, Thorax 2003; 58: 211-216
Niveau 3
Niveau 3
D’après Price et al, Thorax 2003; 58: 211-216
39
Etude COMPACT
Objectif
• Comparer l’efficacité de montelukast 10 mg /j en addition à 800g/jour de budésonide inhalé vs le doublement de la dose de budésonide soit 1600 g/jour chez des patients asthmatiques adultes insuffisamment contrôlés par budésonide inhalé seul
Price et al., Randomised controlled trial of montelukast plus inhaled budesonide versus double dose inhaled budesonide in adult patientswith asthma. Thorax 2003 ;58 :211-216
Price DB. Thorax 2003 ; 58 : 211-216 Price DB. Allergy 2006 ; 61 : 737-742
Clinical Outcomes with Montelukast asa Partner Agent to Corticosteroid Therapy
Etudes COMPACT
Schéma de l’étudeEtude de non-infériorité, multicentrique, sur 16 semaines, en double
aveugle, randomisée contre placebo en groupes parallèles chez889 patients asthmatiques adultes insuffisamment contrôlés parbudésonide inhalé seul
ObjectifComparer l’efficacité du montelukast 10 mg /j + budésonide 800 µg/j
vs doublement de la dose de budésonide soit 1600 µg/jour
D’après Price et al, Thorax 2003; 58: 211-216
• Patients non fumeurs âgés de 15 à 75 ans présentant un asthme
persistant depuis plus d’un an
• Traités par corticoïdes inhalés avant l’entrée dans l’étude
• Ayant un asthme insuffisamment contrôlé (jugé comme tel par l’investigateur)
• VEMS 50% de la valeur théorique
• Réversibilité du VEMS 12% après ß2-mimétiques
• Symptômes nécessitant au moins 1 bouffée/j de ß agonistes durant
les 2 dernières semaines de la période 1
Critères d’inclusion
D’après Price et al, Thorax 2003; 58: 211-216
42
Caractéristiques des patients à l’inclusion
Sexe (% femme)
Age (années) *
DEP matinal (L/min) *
VEMS (% de la valeur théorique) *
Score symptomatique diurne (de 0 à 6) *
Réveils nocturnes (% médian de jours)
Consommation de -agonistes (bouffées/j) *
Dose de corticoïdes inhalés (g/j) *
montelukast +budésonide 800
µg(n=448)
59
43 (14)
385 (130)
69.0 (13,3)
2.2 (0,9)
12.3
2.7 (2,4)
730 (238)
budésonide 1600 µg(n=441)
61
43 (14)
383 (133)
68.3 (13,4)
2.2 (0,9)
13.8
2.7 (2,2)
746 (237)
* Valeurs moyennes (Déviation Standard)
D’après Price et al, Thorax 2003; 58: 211-216
Critères d’évaluation
• Critère principal:– Débit expiratoire de pointe du matin (DEP matinal: moyenne sur les 10
dernières semaines de l’étude par rapport à l’état de base)
• Critères secondaires:– Effet initial du traitement (DEP matinal des jours 1à 3)– Evolution du DEP matinal pendant les 14 premiers jours sous
traitement en double aveugle
– Consommation quotidienne de ß2-mimétiques
– Réveils nocturnes – Symptômes diurnes– Qualité de vie en rapport avec l’asthme– Exacerbations d’asthme– Jours sans asthme – Eosinophiles dans le sang
D’après Price et al, Thorax 2003; 58: 211-216
Schéma de l’étude
• Etude de non infériorité multicentrique, sur 12 semaines, en double insu, randomisée contre placebo en groupes parallèles chez 889 patients asthmatiques adultes insuffisamment contrôlés par 800 µg/j de budésonide inhalé
• Analyse en ITT
Période IItraitement actif (12 semaines)
Double-insu
0 4 161
budésonide 400 g 2 fois/jour
semaines
montelukast 10 mg 1 fois/jour +
budésonide 400 g 2 fois/jour
budésonide 800 g 2 fois/jour +
placebo montelukast 1 fois/jour
Période Irun-in
simple-insu
placebo montelukast1 fois/jour
(n=448)
(n=441)(n=889)
Price DB. Thorax 2003 ; 58 : 211-216
Schéma de l’étude COMPACT
Période I
Run-in
Simple-insu
Période II
Traitement actif (12 semaines)
Double-insu
budésonide 400 mg 2 fois/jour+
montelukast 10 mg 1 fois/jour
budésonide 800 mg 2 fois/jour +
placebo montelukast 1 fois/jour
budésonide 400 mg
2 fois/jour
placebo montelukast
1 fois/jour
(n=448)
(n=441)(n=889)
0 4 16semaines
1
D’après Price et al, Thorax 2003; 58: 211-216
Amélioration du DEP matinal aussi importante dans les 2 groupes
montelukast (M)10 mg + budésonide (B) 800 g (n=433)DEP matinal
(l/min)
440
390
400
410
420
430
Critère principal*:M+B : 33,5l/minB 1600 g : 30,1l/minIC 95% de la différence : -12,9 à 4,8
Jours (période en double-insu)
budésonide 1600 g (n=425)
-14 -7 0 7 14 21 28 35 42 48 56 63 70 77 84
Pré-inclusion
* Amélioration du DEP matinal sur les 10 dernières semaines de traitement par rapport à l’état de base
Borne de non infériorité: 10L/min
47
Variation du DEP matinalTous les patients
Variation par rapport à l’état de base(L/Min, moyenne des moindres carrés ± SEM)
p=0.36
0
10
20
30
40
50
4 8 12
montelukast + budésonide 800 µg (N=433)
budésonide 1600 µg (N=425)
Semaines
Price DB. Thorax 2003 ; 58 : 211-216
D’après Price et al, Thorax 2003; 58: 211-216
Montelukast + budésonide:un délai d’action plus rapide
Jours
DEP matinal (l/min)
Pré-inclusion
390
400
410
montelukast 10 mg + budésonide 800 g
budésonide 1600 g
-14 -7 0 7 143
P<0.001*entre
groupes
420
*DEP (L/min) 20.1 VS 9.6. (p<0.001). IC 95% [-17.6; -4.3]
D’après Price et al, Thorax 2003; 58: 211-216
Distribution des réponses sur le DEP matinal
Variation moyenne du DEP par rapport à l’état de base
Patients (n)
0
50
100
150
-50 0 50 100 150 -50 0 50 100 150
montelukast 10 mg+ budésonide 800 µg
budésonide 1600 µg
La distribution des réponses a été comparable entre les deux groupes
50
ANALYSE DES 2 POPULATIONS DE COMPACT : Asthme + RA si ATCD des 2 pathologies confirmés par le clinicien
Asthme – RA si ATCD d’asthme seul et absence de RA confirmée par le clinicien
Amélioration significative du DEP MATINALSous-groupe patients Asthme + RA
p<0,03
0
10
20
30
40
50
0 4 8 12 semaines
Différence = 14,2 L/min – IC 95% : 1,6 à 26,8
montelukast + budésonide 800 µg (N=216)
budésonide 1600 µg (N=184)
Variation parrapport à
l’état de base
(L/Min, moyennedes moindres
carrés ± SEM)
Allergy 2006
D’après Price et al, Thorax 2003; 58: 211-216
0.0
1.5
3.0
4.5
6.0
7.5
9.0
10.5
12.0
13.5
15.0
2.3
13.8
12.3
3.9
- 81.3% - 71.7%
P=0.353Pourcentage (médiane)
de nuits avec réveils dus à l’asthme
budésonide 1600 g
montelukast +budésonide
800 g
Pré-inclusion Pré-inclusion
Réveils nocturnes pendant les 12 semaines de traitement
D’après Price et al, Thorax 2003; 58: 211-216
Nuits avec réveils nocturnes vs état de base (%)
52
D’après Price et al, Thorax 2003; 58: 211-216
Utilisation de ß2-mimétiques (bouffées/jour)
Consommation quotidienne de ß2-mimétiques
• 28% de diminution de consommation de ß2-mimétiques dans le groupe montelukast + budésonide 800µg (-0,78 bouffées/j; valeur initiale=2,7),
• VS - 27% (-0,75 bouffées/j; valeur initiale=2,7) dans le groupe budésonide 1600µg,
par rapport à l’état de base
• Autres critères secondaires: NS entre les 2 groupes• Tolérance: les 2 traitements ont généralement été bien tolérés sans différence significative dans l’incidence des effets indésirables
NS entre les 2 groupes(p=0,510)
D’après Price et al, Thorax 2003; 58: 211-216
Conclusions
Le traitement avec montelukast 10 mg + budésonide 800 g
a été au moins aussi efficace qu’une double dose de budésonide
à 1600 g sur le DEP matinal
a eu un délai d’action plus rapide que le doublement de la dose de
budésonide (DEP matinal)
Pas de différence entre les 2 groupes sur les critères secondaires
analysés à 12 semaines
a généralement été bien toléré
55
Etude Impact
Objectif : Evaluer l’efficacité sur les exacerbations d’asthme de l’adjonction du montelukast vs. l’adjonction du salmétérol chez des patients ayant un asthme persistant insuffisamment contrôlés par la fluticasone inhalée seule
Critère principal : pourcentage de patients avec au moins une exacerbation d’asthme, définie par une aggravation de la symptomatologie asthmatique imposant :
– une consultation médicale non programmée ou– une consultation dans un service d’urgences ou– une hospitalisation non programmée ou– une corticothérapie par voie orale, intramusculaire ou intraveineuse
Bjermer L et al. BMJ 2003; 327: 891- 897
Vaquerizo et al., Effect of Montelukast added to inhaled budesonide on control of mild to moderate asthma.Thorax 2003 ;58 :204-211
IMProving Asthma Control TrialEtudes IMPACT
Schéma de l’étudeEtude multicentrique, en double insu groupe parallèle, de 52 semaines
ObjectifComparer l’efficacité du montelukast 10 mg /j vs salmétérol inhalé 100 µg/j
associé à la fluticasone inhalée 200 µg/j chez 1 490 patients, pendant 52 semaines
Critère principalPourcentage de patients présentant au moins une exacerbation
Définition de l’exacerbation:
– Consultation médicale non programmée
– Consultation dans un service d’urgences
– Hospitalisation non programmée
– Corticothérapie systémique
Bjermer L et al – BMJ, Oct. 2003
PM = Placebo de montélukast ; PS = Placebo de salmétérol
Montélukast 10 mg/jour + fluticasone 200 µg/jour + PS
Salmétérol 100 µg/jour + fluticasone 200 µg/jour + PM
Fluticasone 200 µg/jour
PM + PS
Phase I
n=743
n=747
Schéma de l’étude IMPACT
Bjermer L et al – BMJ, Oct. 2003
Phase II
Consultation 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Semaine - 4 - 2 0 8 16 24 32 40 48
58
PM = placebo monteluskast; PS = placebo salmétérol
n=743
n=747montelukast 10 mg/j + fluticasone 200 µg/j + PS
salmétérol 100 µg/j + fluticasone 200 µg/j + PM
fluticasone 200 µg/jour
PM + PS
Période I
Semaines -4 –2 0 8 16 24 32 40 48
Période II
Etude de non-infériorité, multicentrique, randomisée en double insu avec double placebo réalisée chez 1490 patients insuffisamment contrôlés par la fluticasone
inhalée sur une durée de 52 semaines. Analyse en ITT pour le critère principal
Sévérité de l’asthme : VEMS entre 50 et 90% de la valeur théorique – Réversibilité ≥ 12%
Bjermer L et al. BMJ 2003; 327: 891- 897
Schéma de l’étude
59
salmétérol + fluticasone (n=743)
79.9% 80.9%
0
20
40
60
80
100 %
montelukast + fluticasone (n=747)
Patientssans
exacerbation
Bjermer L et al. BMJ 2003; 327: 891- 897
Montelukast vs salmétérol : Efficacité comparable sur les exacerbations d’asthme
*Différence : 1% [IC 95% : -3.1% à 5%]RR = 1.05 IC=95% [0.86 – 1.29] vérifiant l’hypothèse de non infériorité
Critère principal : patients avec au moins une exacerbation :
montelukast + fluticasone 20.1 % VS salmétérol + fluticasone 19.1%*
60
Critères secondaires
** Moyenne des moindres carrés
(variation par rapport à l’état de base)
ES = Erreur Standard
Bjermer L et al. BMJ 2003; 327: 891- 897
61
62
Conclusion
En association avec la fluticasone inhalée,
montelukast a présenté une efficacité comparable à l’association salmétérol + fluticasone sur les exacerbations d’asthme, chez les patients insuffisamment contrôlés par fluticasone inhalée seule.
Tolérance
Dans cette étude, les effets indésirables liés au traitement (10.0% VS 6.3% p=0.01) ainsi que les évènements indésirables graves (7.4% VS 4.6% p=0.02) ont été significativement moins fréquents avec
montelukast + corticoïde inhalé qu’avec l’association β2-LDA +
corticoïde inhalé.
D’après Bjermer L et al. BMJ 2003; 327: 891- 897
0607
SG
A 0
6F 5
13 I
N –
Jui
n 20
06
IMProving Asthma Control TrialEtudes IMPACT
Schéma de l’étudeEtude multicentrique, en double insu groupe parallèle, de 52 semaines
ObjectifComparer l’efficacité du montelukast 10 mg /j vs salmétérol inhalé 100 µg/j
associé à la fluticasone inhalée 200 µg/j chez 1 490 patients, pendant 52 semaines
Critère principalPourcentage de patients présentant au moins une exacerbation
Définition de l’exacerbation:
– Consultation médicale non programmée
– Consultation dans un service d’urgences
– Hospitalisation non programmée
– Corticothérapie systémique
Bjermer L et al – BMJ, Oct. 2003
* Six exacerbations au maximum dans chaque groupe thérapeutique
Aucune différence n’a été observée dans les deux groupesthérapeutiques sur la distribution des exacerbations
Nbre d’exacerbations
Patients (%)
0
20
40
60
80
100
Montelukast + fluticasone (n=747)
Salmétérol + fluticasone (n=743)
0 1 2 3 4*
Efficacité comparable du montelukast etdu salmétérol sur le nombre d’exacerbations
Bjermer L et al – BMJ, Oct. 2003
Etudes IMPACT : sous-analyse post-hoc
Une sous-analyse, a posteriori, a été conduite afin dedifférencier deux groupes de patients selon les renseignementsrecueillis à l’état de base :
– Les asthmatiques seuls : 40 % (n=597)
– Les asthmatiques avec Rhinite Allergique associée : 60 % (n=893)
ObjectifEvaluer l’utilisation des ressources médicales liées à l’asthme et le nombre
de crises d’asthme chez les patients avec asthme seul (40 %) et les patients
avec asthme et rhinite allergique associée (60 %)
Clin. Exp. Allergy 2005
%de patients
Asthme avec rhinite allergiqueassociée (n=893)
Crises d’asthme Visites aux urgences0
5
10
15
20
25
Asthme seul (n=597)
1,7 %3,6 %
P=0,029
P=0,046
21,3 %
17,1 %
Significativement plus de crises d’asthme et de visitesaux urgences chez les patients ayant un A + RA
Clin. Exp. Allergy 2005
Hospitalisations : * 2,11 [0,52-8,5]
* risque relatif, groupe salmétérol versusgroupe montelukast
Deux fois plus de recours aux hospitalisations dansle groupe de patients ayant un A + RA
Asthme avec rhinite allergiqueassociée (n=893)
Asthme seul (n=597)
4,0 %5,5%
11,8 %
9,6 %
0,5 % 1,0 %
% de Patients
0
5
10
15
20
25
Visites chezun spécialiste
Visites imprévues
p = NS
Hospitalisations
Clin. Exp. Allergy 2005
* Six exacerbations au maximum dans chaque groupe thérapeutique
Aucune différence n’a été observée dans les deux groupesthérapeutiques sur la distribution des exacerbations
Nbre d’exacerbations
Patients (%)
0
20
40
60
80
100
Montelukast + fluticasone (n=747)
Salmétérol + fluticasone (n=743)
0 1 2 3 4*
Efficacité comparable du montelukast etdu salmétérol sur le nombre d’exacerbations
Bjermer L et al – BMJ, Oct. 2003
Niveau 5
asthme persistant sévèreasthme persistant sévère
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