descoberta de novos fármacos

DO USO EMPÍRICO DAS PLANTAS

MEDICINAIS AO DESENVOLVIMENTO DE

NOVAS SUBSTÂNCIAS QUÍMICAS

SINTÉTICAS:

• Fases do desenvolvimento de novos fármacos

Nature Rev. Drug Discov. 3: 853, 2004

DESCOBERTA E DESENVOLVIMENTO DE FÁRMACOS

“Driven by chemistry but increasingly guided by

pharmacology and the clinical sciences, drug

research has contributed more to the progress of

medicine during the past century than any other

scientific factor.”

Nat. Rev. Drug Discov. 10: 507-519, 2011

Nat. Rev. Drug Discov. 10: 507-519, 2011

Descoberta de novos fármacos (1999-2008):

distribuição de acordo com estratégia

1999 - 2013

Nature Rev. Drug Discov. 13: 577-587, 2014

FARMACOGENOLOGIA:

Estudo dos processos envolvidos na

gênese de novos medicamentos

Nature Rev. Drug Discov. 11: 191-200, 2012

Eficácia

Seletividade

Mecanismo

Metabolismo, Segurança

Química

sintética

Pacientes:

Eficácia ?

Duplo cego

Multicêntrico

Hit

Voluntários:

É seguro ?

Pacientes:

Funciona ?

Dose?

Produtos

biológicos

Mercado Clínica In vivo In vitro

Fase 3

Fase 1

Fase 2

Fase 4

G

E

N

É

R

I

C

O

S

O 2 4 (IND) (NDA) 9 10,5 (FDA) 22

Screening: 5.000 Pre-clínico: 250 Ensaio clínico: 5 Aprovada: 1

Lead

compound

Composto

protótipo

O PROCESSO DE ESCOLHA DE SUBSTÂNCIAS ATIVAS

2: 369, 2003

N = Natural product.

ND = Derived from a natural product and is usually a semisynthetic

modification.

S = Totally synthetic drug

S* = Made by total synthesis, but the pharmacophore is/was from

a natural product.

NM = Natural product mimic J. Nat. Prod. 70: 461-477, 2007

PROPRIEDADES DOS FÁRMACOS: Quais propriedades fazem os fármacos serem

diferentes de outras substâncias químicas ?

“REGRA DE 5”, de LIPINSKI

- Massa molecular < 500 daltons

- Log Coeficiente de partição calculado < 5

- Número de grupamentos doadores de ligação hidrogênio < 5

- Número de grupamentos aceitores de ligação hidrogênio < 10

“O eterno triângulo: eficácia, segurança e farmacocinética”

How Drugs are Developed, Peter Warne, 3rd Edition, 2007

Eficácia

Seletividade

Mecanismo

Metabolismo, Segurança

Química

sintética

Pacientes:

Eficácia ?

Duplo cego

Multicêntrico

Hit

Voluntários:

É seguro ?

Pacientes:

Funciona ?

Dose?

Produtos

biológicos

Mercado Clínica In vivo In vitro

Fase 3

Fase 1

Fase 2

Fase 4

G

E

N

É

R

I

C

O

S

O 2 6,5 (IND) (NDA) 13,5 15 (FDA) 24

Screening: 5.000 Pre-clínico: 250 Ensaio clínico: 5 Aprovada: 1

Lead

compound

Composto

protótipo

Farmacogenologia: Estudo dos processos envolvidos na

gênese de novos medicamentos

Pesquisa e desenvolvimento:

gastos relativos de cada etapa

10%

14,2%

4,5%

7,3%

29,1%

8,3%

4,1%

1,8%

9%

11,7%

RESOLUÇÃO - RDC Nº 136, DE 29 DE MAIO DE 2003 Dispõe sobre o registro de medicamento novo.

• GEPEC (Gerência de Medicamentos Novos, Pesquisa e

Ensaios Clínicos)

• dossiê de registro - 3 partes:

- análise farmacotécnica (PK e PD)

- análise de eficácia

- análise de segurança

GAO-07-49 New Drug Develompent : www.gao.gov

Descoberta de novos fármacos:

Seleção de alvos

O que determine se um fármaco é “melhor” ?

- “Me too”: nova molécula avanço terapêutico

- Pesquisa inovadora

eficácia (ex: statinas)

eficiência (ex: amlodipina)

pesquisa especulativa

melhoramento inovador

- “Blockbuster” : vendas anuais > US$ 1 bilhão

Alvos inovadores aprovados pelo

FDA

Year Drug Innovator target

1995 Losartan (Cozaar ) AT1

1996 Zafirlukast (Accolate ) Leukotriene receptor

1998 Celecoxib (Celebrex ) COX2

1998 Sildenafil (Viagra ) PDE5

2001 Imatinib (Gleevec ) BCR-ABL oncogene

2001 Bosentan (Tracleer ) Endothelin receptor

Somente 2-3 fármacos p/ alvos inovadores comercializados / ano

Nature Rev./Drug Discovery 2: 38-51, 2003

Medicamentos “Blockbusters”

• FENÔMENO:

- medicamentos com vendas acima de 1 bilhão US$/ano

• CAUSAS:

- globalização das vendas

- altos preços

- envelhecimento da população

- tratamento crônico

Pharmaceutical Executive, 2002

“Blockbusters”

• CONSEQÜÊNCIAS:

- Fragilização da indústria farmacêutica

- Política de fusão: necessidade de

repôr pipelines de produtos

cortar custos

manter crescimento e lucratividade

Pharmaceutical Executive, 2002

FUSÃO DE EMPRESAS

Science 309: 722, 2005

A INDUSTRIA FARMACÊUTICA COMO BUSINESS

(ERA) muito performante em termos de lucratividade:

16,2%

- na frente do setor financeiro (11,6%)

- e das bebidas (10%)

Henry & Lexchin, 2002

Nature Drug Rev. 11:17, 2012

Atorvastatina

Clopidogrel

Fluticasona

-Salmeterol

Esomeprazol

Quetiapina

Etanercepte

Olanzapina

Nature Drug Rev. 11:17, 2012

Rosuvastatin

Infliximab

Adalimumab

MERCADO FARMACÊUTICO MUNDIAL

US$ 712 bilhões (2007): 6,4%

%

4,2

6,7

13,1

4,2

12

http://pharmexec.findpharma.com/

Mercado farmacêutico NACIONAL

(2005-2006)

• Indústrias farmacêuticas: 692

• Faturamento: US$ 10,7 bilhões

• Compras governamentais: 25%

• Empresas nacionais: 40% do faturamento

• Princípios ativos: somente 18% total é produzido no Brasil

• Acesso ao medicamento: somente 50 % população

• Preço dos medicamentos genéricos: 35-50% mais baixos

Temporão, O Globo, 22/07/2007

Pesquisa e Desenvolvimento de fármacos:

algo esta dando errado....

Clin. Pharmacol.Ther. 87: 356-361, 2010

Pesquisa e Desenvolvimento de fármacos:

uma recuperação estaria ocorrendo ... mas com

mudança de perfil ???

Nature Medicine 19: 114, 2013

The enormous expense, time requirement and failure rate of clinical

trials for agents designed to treat common medical problems have led to a shift in focus, for both the FDA and the drug industry, toward niche diseases

Indústria farmacêutica: crise de rentabilidade

Competição entre indústrias

farmacêuticas de pesquisa

Pesquisa e Desenvolvimento:

custo - benefício

Desenvolvimento de novo

medicamento:

custo

• CONTROVERSIA:

- 500 milhões US$ (DiMasi e cols., )

- 800 milhões US$ (Henry & Lexchin, 2002)

- 1,3 bilhões US$ (valor ajustado, 2011)

- 100 – 200 milhões US$ (Dukes, 2002)

Nature Rev. Drug Discov. 2: 151, 2003

Diagnóstico do declínio da eficiência da R&D farmacêutica

SERÁ ?….outra opção pouco discutida:

Nature Rev. Drug Discov. 11: 191-200, 2012

Pesquisa translacional

Nature Drug Rev. 11:6, 2012

2011: PIORES FALHAS

Nature Drug Rev. 11:6, 2012

2011: OS MELHORES NEGOCIOS

(aquisições e licenciamentos)

Clin. Pharmacol. Ther. 87: 356, 2010

Fully integrated pharmaceutical network

TERAPIAS DO FUTURO ?

- Terapia gênica

- Terapia celular (células tronco)

GENÉTICA E MEDICINA

Doença com

componente

genético

Mapear gen(s)

em regiões

específicas dos

cromossomos

Identificar

o(s) gen(s)

Diagnóstico

Compreender os

fundamentos

biológicos da

doença

Prevenção

Farmacogenética

Terapia gênica

Farmacoterapia

ciblada

JAMA 285: 540-544, 2000

TESTES GENÉTICOS COMUNS

FASEB Breakthroughs in Biosciences

...e no Brasil

O teste do pezinho :

- Hipotireodismo Congênito e Fenicetonúria:

Todos os estados do Brasil estão nesta fase.

- A fase 2 diagnostica as 2 doenças acima e

mais Anemia Falciforme e outras

hemoglobinopatias: 15 estados estão nesta

fase.

- A fase 3 diagnostica as doenças da fase 2

mais Fibrose Cística: Minas Gerais e os

estados do Sul estão nesta fase

TERAPIA GÊNICA

• Primeiro sucesso (1990): criança com SCID (“Severe

Combined Immuno Deficiency”), incapaz de produzir Adenosina deaminase < defeito em um gen

• Primeiro biofármaco ácido nucléico (2003): FORMIVIRSEN (Vitravene , ISIS): oligonucleotídeo antisense para inibir um virus ( cytomegalovirus retinitis)

• Mais recente (2013): MIPOMERSEN (Kynamro , ISIS), oligonucleotídeo antisense para tratar "patients with homozygous familial hypercholesterolemia”

Nature/ Drug Discovery 2: 833-837, 2003

ENGENHARIA GENÉTICA E PRODUÇÃO DE

BIOFÁRMACOS

• Técnicas

Produção de uma proteína por:

- leveduras

- células humanas em cultura

- ovelhas transgênicas (leite)

• Primeira: insulina humana (1982)

TIPS 18: 218, 1997

Biomoléculas: novos fármacos

Nature Rev. Drug Disc 8: 959, 2009

BIOFÁRMACOS

DDT 10: 739, 2005

ENGENHARIA GENÉTICA E DESCOBERTA DE

FÁRMACOS

TIPS 18: 218, 1997

- Os 100 fármacos mais vendidos modulam 43 alvos moleculares (50% total)

- Para 34 destes 43 alvos foram criados camundongos K.O.

- Destes 34, 29 resultaram em informações sobre função de gen e utilidade

farmacêutica e permitiram, na maioria dos casos, estabelecer uma

correlação entre fenótipo e efeito terapêutico do fármaco.

Técnica Vantagens Desvantagens Pesquisa

KO Anulação da

expressão de 1 gen

Cara e laboriosa Função de receptor

Transgénico Mais fácil Superexpressão

de 1 gen

Receptores ativos

constitutivamente

Knock-down

antisense

Mais barata

Qualquer espécie

Diminuição da

expressão

Técnica Delivery