conf.g.tauser_farmacogenomica_terapie_individualizata
Post on 29-Jun-2015
179 Views
Preview:
TRANSCRIPT
Farmacogenomicasi
terapiaindividualizata
Conf. Dr. Georgiana Tauser
Fenotip :
responsivitatea la medicament
Scurt istoric“individualitatea biochimică” - Sir Archibald Garrod –
“Inborn Factors of Disease (1909);
Arno Motulsky - părintele farmacogeneticii –
“Drug Reactions, Enzymes and Biochemical Genetics”
(Journal of The American Medical Association, 1957);
Conceptul de farmacogenetică - Friedrich Vogel –
“Moderne problem der humangenetik” (1959)
Prima monografie - Werner Kalow
“Pharmacogenetics: Heredity and the Response to Drugs” (1962)
Sensibilitatea la succinilcolină.
gena pentru butirilcolinesterază (BCHE) / cromosomul 3q21-26.
1: 3000 populaţia europeană = homozigotă pentru o alelă mutantă
(Asp70Gly) apnee prelungita
Hipertermia malignă
afecţiune monogenică cu transmitere dominant-autosomală
gena RYR1 (cromosomul 19q13.1-13.2): canal ionic de calciu
anestezice inhalatorii: Halotan
Incidenţa bolii : copii = 1: 12000, adulţi = 1: 100.000.
Polimorfismul acetilării
Acetilatorii lenţi
Homozigoţi NAT2 (N-acetiltransferaza) alela nefunctionala
prevalența: 52% caucazieni; 17% japonezi
terapie standard isoniazidă HIN conc plasmatică
neuropatie periferică, toxică
acetilatorii lenţi expuşi la arilamine cancerigene (benzidina)
incidenta cancerului de vezică,
riscul cancerului de sân / femei fumătoare postmenopauză
Acetilatorii rapizi
eşecuri ale terapiei cu isoniazidă;
doză mai mare de hidralazină pentru controlul tensiunii arteriale.
25% pacienți tratați cu beta-blocante intoleranța la medicament
25-40% pacienți schizofrenici = refractari la primul neuroleptic;
10-20% schizofreni responsivi - ADR semnificative clinic
sindrom extrapiramidal, sedare, creștere ponderală
Antidepresive : doza terapeutica identica variatii 40 de ori Cmax
Factorii genetici 15-30% → 90% din variabilitatea
răspunsului clinic la terapie
Abordarea actuală “trial-and error” :
3 milioane de prescripții anuale ineficace terapeutic
FDA –2005 – BiDil (isosorbid dinitrat + hidralazină) indicat
pacientilor afro-americani cu insuficienta cardiaca cronica
FDA : Bucindolol beta-blocant ADRB1, selectiv Arg389
Farmacogenetica si Farmacogenomica
FARMACOGENETICA - variațiile individuale determinate
genetic în răspunsul la medicamente:
variații monogenice în metabolizarea medicamentelor
FARMACOGENOMICA – relatia dintre responsivitatea la
medicament și analiza expresiei întregului genom uman,
atât în cazul medicamentelor deja utilizate în terapeutică,
cât și a celor aflate în faza de dezvoltare clinică
Farmacogenomica - interacțiunea complexă
medicamente profilul expresiei genomului
uman (“genom-wide screening)
manieră sistemică și integratoare
determinismul multigenic și plurifactorial
al căilor patogenice și al responsivității la
medicație.
Farmacogenomica
tehnologiile genomice, transcriptomica, proteomica,
metabolomica și bioinformatica
validarea analitica și clinica a noi biomarkeri predictivi ai
răspunsului la medicamente
personalizarea medicației pe baza markerilor genomici
specifici pacientului și afecțiunii sale
accesibilitatea tehnicilor genomice
catalogarea datelor genomice și clinice
corelația dintre polimorfismele genetice din
căi patogenice și variația răspunsului la medicamente
baze de date
“Pharmacogenetics and Pharmacogenomics Knowledge Base”
„Connectivity Map”
Farmacogenomica = oportunitate esențială / medicina
personalizată si predictiva
„Innovation-Stagnation: Challenge and Opportunity on the critical
path to new medicines” (FDA, 2004)
“Roadmap to 2010“ (EMEA, 2004)
“Guidance for Industry: Pharmacogenomic Data Submissions” (2004),
“Voluntary Genomic Data Submission (VGDS)”,
“EMEA/ FDA Technical Reports (2008) on ICH topic E15 definitions
for genomic biomarkers, pharmaco-genomics, pharmacogenetics,
genomic data and sample coding categories”
MEDICINA GENOMICĂ
ȘI A SISTEMELOR
Medicina celor 5P:
personalizată,
predictivă,
profilactică,
prospectivă,
participativă.
Matching the right drug to the right patient
at the right time
card “ADN chip” sau un “card farmacogenomic”
afecțiunile cronice, incurabile și/sau recurente :
polimedicație,
complianță redusă la tratamente,
diminuarea calității vieții,
costuri ridicate pentru sistemele de sănătate;
medicamente cu indice terapeutic îngust ;
medicamente asociate cu reacții adverse severe, care
impun costuri ridicate de spitalizare;
medicamente cu beneficiu clinic foarte ridicat, scumpe
și pentru care se pot dezvolta teste diagnostice înalt
predictive.
DIRECȚII DE CERCETARE IN FARMACOGENETICĂ
regimurile terapeutice standard
paradigma clasica: “trial and error”
“one dose fits all”,
absența biomarkerilor genetici predictivi pentru
eficacitatea și toxicitatea medicației
perioade lungi de ajustare și optimizare a dozelor
terapeutice;
reconsiderarea post-fază II a dezvoltării unor medicamente sau
asocieri terapeutice, care sunt eficace pentru un segment
predictibil al populației de pacienți, însă care au eșuat în
demonstrarea unui beneficiu terapeutic pentru întreaga cohortă
de pacienți ce au satisfăcut ințial criteriile de includere în
studiul clinic;
astfel se protejează/exclud în fazele III și IV potențialii pacienți
non-responsivi sau cu risc de reacții adverse la medicație;
Farmacogenomica :
identificarea și validarea markerilor farmacogenomici
stratificarea pacienților
design-ul trialurilor clinice prospective
includerea în studii clinice faza III numai a subgrupului
responsiv la intervenția farmacologică, excluzand pacienții al
căror genotip este predictibil pentru risc crescut ADR
farmacovigilența
monitorizarea și managementul SUSAR, nedecelabile în fazele
anterioare ale testărilor clinice datorită incidenței foarte scăzute
Trialuri clinice prospective, în derulare, al căror design
este fundamentat pe farmacogenomică:
Studiul IDANAT2 (“Isoniazid Dose Adjustment According to NAT2
Genotype”), inițiat în Europa din 2008, urmărește evaluarea
comparativă a eficacității și hepatotoxicității izoniazidei
administrate în doze diferențiate în funcție de statusul metabolizator
al pacienților;
Studiul de fază II (America de Nord) proiectat pe baza genotipului
timidilat sintazei TYMS TSER /cancer rectal
Studiu de fază III pentru compararea eficacității Rosiglitazonei la
pacienți Alzheimer, stratificați în 2 loturi în funcție de prezența sau
absența variantei alelice APOE4;
Studii prospective pentru Lapatinib (TYKERB), indicat în cancerul de
sân metastatic care hiperexprimă Her2/ErbB2 și care a dobândit
chimiorezistență la terapia anterioară cu antracicline, taxani și
trastuzumab, pentru identificarea biomarkerilor farmacogenomici
asociați rezistenței.
Boli farmacogenetice
Sindromul deficienței dihidropirimidin dehidrogenazei
variabilitatea interindividuală largă - farmacocinetica
fereastră terapeutică îngustă
DPD - catabolizarea hepatică > 95% din doza
fluoropirimidinelor (5-FU, Capecitabina)
Pacienții cu deficiență enzimatică parțială a DPD
ADR acute digestive și hematologice de grad 3/ 4 la terapia
cu doze standard de fluoropirimidine
scurtarea duratei de supraviețuire
Deficiența completă a DPD tulburări neurologice fatale
Sindromul deficienței parțiale sau totale a DPD
transmis autozomal recesiv
0.5% → 3-5% dintre caucazieni.
gena DPYD - înalt polimorfică (peste 40 mutații)
Gena
CYP450
(locus)
Varianta alelică/ Consecințe funcționale
ale mutației genice
Medicamente-substrat
(cale metabolică majoră)
Corelații farmacogenetice
CYP2D6
(22q13.1)
proteine CYP2D6
nefuncționale
-CYP2D6*4
1846G>A /
Defect de splicing
Alele nule
CYP2D6*4, *3, *5, *6 : >98%
dintre CYP2D6 PM.
(PM= “poor metaboliser”)
Medicamente-test pentru statusul/
fenotipul metabolizator CYP2D6
(UM, EM, IM, PM): Debrisoquina,
Sparteina, Dextrometorfan, Metoprolol,
Tramadol.
Medicamente substrat CYP2D6:
Beta-blocante, Propafenona,
Haloperidol, Risperidona, Imipramina
Fenotipul CYP2D6 PM :
↑ tulburările motorii extrapiramidale
(diskinezie tardivă), la antipsihotice;
↑ (5x) reacțiile adverse la Metoprolol;
↑ tuburările vasomotorii, Tamoxifen.
CYP2C19
(10q24)
CYP2C19*2
19154G>A
(defect de
matisare)
CYP2C19*3
17948G>A /
Trp212stop
fenotip slab metabolizator
(PM) la mefenitoina,
clopidogrel, inhibitori ai
pompei protonice.
Fenotipul PM (3-5% Ca, 20%
As) se asociază cu absența
proteinei funcționale
CYP2C19 și rezultă din
genotipul homozigot
CYP2C19*2 și/sau
CYP2C19*3, heterozigot
CYP2C19*2/*3.
S-Mefenitoina,
Inhibitori ai pompei protonice:
(Es)omeprazol, Pantoprazol, Rabeprazol
Antidepresive: Clomipramina,
Citalopram, Amitriptilina
Pacienții cu fenotip PM:
↑ Cmax, ↑AUC ale inhibitorilor de pompă
protonică > CYP2C19*1/*1;
↓ doze (comparativ cu purtătorii alelei
sălbatice CYP2C19*1/*1) pentru a obține
aceeași eficacitate terapeutică
CYP2C19*17
-806C>T
promotor
Fenotip metabolizator
ultrarapid (UM).
Absența efectului antidepresiv al Sertralin,
SSRI, la metabolizatorii ultrarapizi (genotip
CYP2C19*17/*17)
CYP2C9
(10q24)
CYP2C9*2
3608C>T
Arg144Cys
CYP2C9*3
42614A>C
Ile359Leu
↓↓ activitatea enzimatică
(chiar cu până la 90%),
dependent de substrat,
cu semnificație clinică
Homozigoții CYP2C9*3/*3
au fenotip PM
(frecvența 0.3% Ca).
Carrier-ii alelelor CYP2C9*2 și
CYP2C9*3 au incidență crescută a
reacțiilor adverse:
hemoragice la warfarină,
hipoglicemiante la antidiabetice,
ulcerogene la antiinflamatoare
nesteroidiene.
Testul farmacogenetic AmpliChip CYP450 în predicția fenotipului
metabolizator
CLOPIDOGREL, prodrug (CYP2C19) → metabolitul activ R-130964
inhibitor al receptorilor plachetari ADP P2Y12,
profilaxia trombozei arteriale în IMA, stroke.
fenotip UM CYP2C19*17/*17:
conc plasm metabolit activ
riscul accidentelor hemoragice.
Fenotip PM alele nefuncționale CYP2C19*2 (*3, *4, *5)
Eficacitatea antiagregant plachetara a Clopidogrel,
5-45% dintre pacienți.
(ES)OMEPRAZOL - CYP2C19 (> 80% din doză)
PM homozigot CYP2C19*2 sau CYP2C19*3; CYP2C19*2/*3
Cmax și AUC ale inhibitorilor de pompă protonică
Dozele < indivizii cu genotipul sălbatic CYP2C19*1/*1 = EM
SERTRALIN - antidepresiv din clasa inhibitorilor selectivi ai recaptării
serotoninei (SSRI), metabolizat pe calea majoră CYP2C19:
PM riscul reacții adverse : Sdr. serotoninergic (confuzie, tremor,
spasme musculare, hipertermie),
UM genotip CYP2C19*17/*17 absența efectului antidepresiv la
doze standard
NORTRIPTILINĂ - antidepresiv triciclic metabolit activ al
Amitriptilinei - este inactivată sub acțiunea CYP2D6.
Conc plasmatice nortriptilină se corelează cu incidența ADR:
PM (7-10% dintre caucazieni) riscul ADR
UM (3-13 copii genice CYP2D6) = cel mai modest efect
terapeutic antidepresiv la dozele terapeutice standard
Teste farmacogenomice predictive recomandate în prospect
Tamoxifen
NOLVADEX
prodrug
CYP2D6 fenotip CYP2D6 PM :
Cmax Endoxifen
( metabolit activ),
recăderi precoce,
OS, DSF
FDA : AmpliChip 450 - CYP2D6, în
scopul predicției :
eficacității clinice, a riscului ADR,
a interacțiunilor medicamentoase cu
inhibitori puternici ai CYP2D6,
(sertralina, paroxetina)
Atomoxetina
STRATTERA
CYP2D6 IT: afecțiuni cu
hiperactivitate și deficit de
atenție (ADHD).
genotipul CYP2D6 PM
↑ reacțiile adverse.
Testare farmacogenetică a statusului
de metabolizator pe calea CYP2D6
(ianuarie 2003)
+ individualizarea dozelor la asocierea
cu un inhibitor puternic CYP2D6
Teste farmacogenomice predictive recomandate în prospect
Tiopurin-S-metil-transferaza (TPMT)
Inactivează tiopurinele (mercaptopurina şi azatioprina)
Tiopurinele au indice terapeutic mic
Deficiența enzimatică a TPMT
creșterea biodisponibilității metabolitului activ tioguanina,
mielosupresie severă (neutropenie grad 4), cu potențial fatal,
incidență de 1-10% la rasa albă.
Gena TPMT
TPMT*2 (238G>C : 80Ala>Pro),
TPMT*3A (460G>A codificând Ala154Thr); cea mai frecventă la rasa albă)
TPMT*3C (A719G pentru Tyr240Cys); cea mai frecventă la asiatici
= 95% dintre alelele nefuncționale reducerea activității enzimatice,
80-95% din variabilitatea genetică a răspunsului la terapie.
Homozigoții variantelor alelice nefuncționale TPMT*3A
5% dintre Caucazieni; sau 1:300
risc crescut de mielosupresie fatală la tratamentul cu doze standard de tiopurine
individualizarea terapiei = 1/10 – 1/15 din dozele standard
și vor fi monitorizați atent pentru prevenirea mielosupresiei.
Heterozigoții variantelor alelice nefuncționale
10% dintre pacienți; 1:10 dintre caucazieni ; fenotip IM
individualizarea terapiei = inițierea cu doze de 30-50% din dozele
standard, urmată de escaladarea dozelor sub strictă monitorizare
Tiopurine:
Azatioprina
(IMURAN),
6- Mercapto-
purina
(PURINETHOL
TPMT Biomarkerul
farmacogenomic TPMT*3A -
specificitate foarte bună pt
identificarea pacienților cu
risc de aplazie medulara la
doze standard.
Testarea farmacogenetică a TPMT
inclusă din iulie 2003 în prospectul
tiopurinelor.
În practica clinică:
testarea genotipului în paralel cu
testarea biochimică a activității
enzimatice a TPMT în eritrocite.
Polimorfismul genei UDP-glucuroniltransferazei UGT1A1 –
responsabilă de eliminarea metabolitului activ SN-38 al
promedicamentului antitumoral Irinotecan - și în special alela
UGT1A1*28/ (TA)7TAA
se corelează cu:
scăderea semnificativă a activității enzimatice,
acumularea SN-38 și, în consecință,
cu incidența reacțiilor adverse diaree și/sau neutropenie de
grad 3/ 4, la 30-40% dintre cazurile tratate.
Teste farmacogenomice predictive recomandate în
prospectul medicamentelor (FDA)
Irinotecan
CAMPTOSAR/
noiembrie 2004
UGT1A1 UGT1A1*28
(secvențe repetitive
(TA)7TAA –
biomarker cu
specificitate bună
pentru identificarea pre-
tratament a pacienților
cu cancer colorectal cu
risc crescut de reacții
adverse - diaree și/sau
neutropenie de grad 3/ 4
(30-40% din cazuri)
Primul test farmacogenetic
aprobat de FDA în 2005, cu
recomandări de ajustare a dozei
bazate pe genotipul UGT1A1:
“Third Wave Technologies,
Invader assay”
Medicament/ Gena Variabilitatea fenotipică
în răspunsul la terapie
Test farmacogenomic predictiv
recomandat în prospect
Trastuzumab
HERCEPTIN
(Genentech)/
septembrie
1998
HER2 cancer de sân metastatic
hiperexpresia țintei
terapeutice HER2/neu
(20-30% din cazuri)
Test diagnostic imunohistochimic
(FISH/ aprobat FDA în 2001)
de confirmare a hiperexpresiei țintei
terapeutice HER2/neu
Teste farmacogenomice predictive recomandate în
prospectul medicamentelor (FDA)
Medicament Gena Variabilitatea
fenotipică
în răspunsul la terapie
Test farmacogenomic predictiv
recomandat în prospect
Cetuximab
ERBITUX
februarie
2004
EGFR cancer colorectal
metastatic EGFR-
pozitiv
Test diagnostic imunohistochimic (IHC)
de confirmare a tumorii EGFR-pozitive
Teste farmacogenomice predictive recomandate în
prospectul medicamentelor (FDA)
Warfarina
COUMADIN
CYP2C9 Genotiparea CYP2C9 și VKORC1 în faza inițială a
terapiei cu warfarină este recomandată în prospectul
medicamentului (FDA - august 2007).
Testul farmacogenetic aprobat:
“Nanosphere Verigene Warfarin Metabolism Nucleic
Acid Test“
are specificitate bună în detectarea reacțiilor adverse
hemoragice (5-40% Ca; Ca=caucazieni)
(FDA, septembrie 2007).
Algoritmul terapeutic bazat pe testarea
farmacogenetică: http://www.WarfarinDosing.org
VKORC1
Teste farmacogenomice predictive recomandate în prospectul medicamentelor (FDA)
Abacavir
ZIAGEN
HLA-
B*5701
Genotiparea
prospectivă pentru alela
HLA-B*5701 reduce cu
50% incidența reacțiilor
de hipersensibilizare
(5-8% Caucazieni).
Singurul test farmacogenetic aprobat în
Australia, de screening al HLA-B*5701
înaintea instituirii tratamentului cu
Abacavir.
Teste farmacogenomice predictive recomandate în prospectul medicamentelor (FDA)
Carbamazepina
TEGRETOL
HLA-
B*1502
Asociere intensă între
genotipul HLA-B*1502
și riscul apariției
reacțiilor adverse de
hipersensibilizare la
chinezii Han (incidența
10%): sdr. Stevens-
Johnson sau necroză
epidermică toxică
FDA recomandă testarea
farmacogenetică HLA-B*1502 la
pacienții cu genitori asiatici,
înaintea terapiei cu carbamazepină.
Clozapina HLA-
DQB1
Test farmacogenomic
bazat pe markerul
HLA-DQB1
hiperexprimat la
pacienții ce dezvolta
agranulocitoza
Testul „PGxPredict: Clozapine” (Clinical
Data Inc.) - riscul de a dezvolta
agranulocitoză la Clozapină.
Teste farmacogenomice predictive recomandate în prospectul medicamentelor (FDA)
Panitumumab
2006
K-RAS Inhibitor EGFR indicat
în cancerul colorectal
exclusiv pacienților cu
alela sălbatică K-RAS.
Detecția variantei genice
K-RAS wild-type, prin analiza PCR
Imatinib
GLEEVEC
2001
Bcr-abl Leucemie mieloidă
cronică
Cromozomul Philadelphia
(translocație bcr-abl) prin RT-PCR
Erlotinib
TARCEVA
(Genentech,
2005)
EGFR Cancer pulmonar fără
celule mici, în locul
Gefitinib (care a fost
retras datorită eșecului
de a dovedi beneficiu de
supraviețuire în trialuri
clinice de fază III)
Mutații ale genei EGFR: deleția a 12-18
nucleotide în exonul 19.
Farmacogenomica
tintelor terapeutice
Gena
Polimorfism genetic
Medicaţie Influenţa polimorfismului genetic asupra
răspunsului la medicaţie
Farmacogenomica medicației afecțiunilor neuropsihice
Receptorul dopaminei D2
A-241G și -141C Ins/Del
Antipsihotice
Risperidona
Olanzapina
AG sau GG >> wild-type AA,
-141C Ins/Ins >> mutația -141C Del:
ameliorarea substanțială a simptomelor
pozitive din psihozele acute, fără
influență asupra simptomelor
negative;
latența efectului terapeutic,
Exemple de corelaţii ale polimorfismelor genetice cu responsivitatea la medicaţie
(efect terapeutic sau reacţii adverse)
Receptorul serotoninei
HTR2A His452Tyr
Clozapină Alela Tyr452 ↓ eficacitatea Clozapinei
HTR2A A1438G Paroxetina,
Venlafaxina
Alela G este predictivă responsivității la
terapie.
Receptorul serotoninei
5-HT2C
Alela -759C
Antipsihotice ↑ riscul reacțiilor adverse metabolice și de
creștere ponderală, la pacienți caucazieni
și asiatici
Farmacogenomica medicației antineoplazice
Chimioterapia antitumorală
Timidilat sintetaza
TYMS
5-Fluorouracil
Metotrexat
Capecitabina
(prodrug oral
al 5-FU)
Alela TSER*2 se asociază cu o rată
crescută a răspunsului favorabil la
chimioterapie, comparativ cu alela de risc,
nefavorabilă TSER*3.
TSER*3 asociat cu chimiorezistența
Hormonoterapie
ER receptor estrogenic
Tyr537Asn, Del exon 5
Tamoxifen Hormono-rezistența cancerelor de sân
tratate cu terapie estrogenică adjuvantă
Aromataza
CYP19A1 SNP rs4646
Inhibitor al
aromatazei:
Letrozol
Activitatea aromatazei are o variabilitate
interetnică largă și se corelează cu
eficacitatea inhibitorilor de aromatază.
Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei
Enzima de
conversie a
angiotensinei
ACE Ins/Del
287bp
(intron 16)
Inhibitori
ACE
(ACEI):
Enalapril
Alela D de 30%, respectiv 60%, a conc ACE,
comparativ cu genotipul Ins/Ins.
Genotipul homozigot DD
conc angiotensină II,
fracția de ejecție ventriculara,
accelerarea progresiei IC
risc mortalitate.
Corelația genotipului DD cu eficacitatea ACEI în
insuficiența cardiacă este dependentă de doză.
Receptori ai bradikininei
B2
BDKRB2 Del 9bp
Inhibitori
ACE
ADR = tusea seacă
La caucazieni, genotipul +9/+9
TA , HTP ,
Riscul HVS
(valori >> pacienți cu genotip -9/-9).
Antagoniști ai receptorilor pentru angiotensina II (-sartani)
Receptorul
angiotensinei II
AGTR1 C5245T
Irbesartan Pacienții hipertensivi cu genotip TT:
Cmax sartan efectul de TAS
AGTR1 A1166C Losartan ↓ eficacitatea losartan;
↑ tensiunea arterială
Beta-blocante
Adrenoreceptori
ADRB1
Ser49Gly
Diverse
betablocante
Metoprolol CR
Alela Gly49 crește semnificativ rata de
răspuns la terapie și scade semnificativ riscul
letal sau necesitatea transplantului cardiac, pe o
perioadă de 5 ani de la diagnosticarea
insuficienței cardiace cronice, comparativ cu
genotipul homozigot Ser49.
Transportorul
norepinefrinei
NET T-182C
Beta-
blocante
Genotipul NET -182CC
rezistenței/nonresponsivității la
betablocante.
Enzima de conversie a
angiotensinei
ACE Ins/Del 287bp
(intron 16)
Beta-blocante Genotipul homozigot DD este predictiv:
răspunsul favorabil la betablocante;
rata de supraviețuire până la
transplantul cardiac.
Diuretice
Aducina
ADD1 Gly470Trp
Hidroclorotiazida Carrier-ii alelei T:
↑ efectul antihipertensiv
> pacienții GG
↓ riscul de IMA sau AVC, la pacienţi
hipertensivi
Enzima de conversie a
angiotensinei
ACE Ins/Del 287bp
(intron 16)
Spironolactona Genotipul DD eficacitatea
top related