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COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD

Débora E. Aldana Salguero MD, PhD

Mackay I. and Rosen F. The HLA System. NEJM ; 2009

COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD

1. Genes de clase I (CMH-I): glicoproteínas de membrana que se

encuentran todas las células nucleadas y presentan antígenos

intracelulares (CD8).

2. Genes de clase II (CMH-II): glicoproteínas de membrana que sólo se

expresan en Células Profesionales Presentadoras de antígenos

(linfocitos TH).

3. Genes de clase III (CMH-III): Codifican proteínas que están

relacionadas con el sistema inmune, como proteínas del

complemento, shock térmico, TNF, entre otras

Estructura de las moléculas del CMH

Mackay I. and Rosen F. The HLA System. NEJM ;2009

• Las moléculas de clase III incluyen varios componentes del

complemento (C2,C4A, C4B y factor B) y los factores de

necrosis tumoral α y ß (TNF-α y TNF-ß).

• A diferencia de las moléculas de clase I y II, éstas no

participan en la presentación de antígeno.

• Se especula que la asociación genética de algunos alelos del

CMH con ciertas enfermedades puede, en algunos casos,

reflejar desórdenes en la regulación de la región de clase III.

• Los tres loci principales de las MHC de clase I son HLA-A, HLA-B y

HLA-C. Los genes de la clase Ib son HLA-E, HLA-F y HLA-H, también

codifican proteínas de Clase MHC I, son menos polimórficos que los

productos de los locus A, B y C

C l a s e I y C l a s e I b :

C l a s e I I :

Los genes MHC de clase II se localizan en la región HLA-D que

codifica al menos seis genes de la cadena alfa y diez de la cadena

beta. Tres loci (DR, DQ, DP) codifican los productos principales

expresados en la región MHC clase II

• La designación del locus de las

moléculas Clase II en el cromosoma 6

consiste de 3 letras:

• La primera (D), indica la clase,

• La segunda (M, O, P, Q ó R), la

familia

• La tercera (A ó B), la cadena, sea

esta alfa o beta.

• Los productos de los genes HLA clase II

son DP, DQ y DR y son heterodimeros de

las cadenas pesada (α) y ligera (β) de las

glucoproteínas.

Polimorfismo

• El polimorfismo del MHC se concentra en y está alrededor del

surco de unión al péptido.

• El haplotipo del MHC de un individuo afecta la susceptibilidad

a la enfermedad, las variantes genéticas afectan:

– la capacidad de producir respuestas inmunitarias

– la resistencia o susceptibilidad a enfermedades infecciosas

– la resistencia o susceptibilidad a las enfermedades inmunitarias y

alérgicas.

• Los genes HLA se encuentran estrechamente unidos y el completo MHC es

heredado como un haplotipo HLA de una manera mendeliana de cada

padre .

• El estudio de segregación de los haplotipos HLA en una familia: Dos hermanos

tienen el 25% de posibilidades de ser genotipicamente idénticos, un 50% de

posibilidad de ser haploidénticos y un 25% de no compartir haplotipos

• El complejo HLA es el más polimórfico en el ser humano

H A P L O T I P O S

Funciones biológicas del MHC

Neefles J. et al; Nature Reviews Immunology, 2011

La vía básica de presentación de antígenos MHC Clase I:

• Es responsable del procesamiento y presentación de

antígenos intracelulares.

• Primero, los antígenos son degradados por el proteosoma,

los péptidos resultantes son transportados a través de una

Vía de transporte asociado a presentación de antígenos

(TAP) hacia el retículo endoplásmico y cargado en la

hendidura de la molécula Clase I del MHC.

• El complejo péptido-MHC Clase I es liberado del retículo

endoplásmico y transportado a través del complejo de

Golgi a la membrana citoplasmática para la presentación

a los linfocitos TCD8.

Β2m: beta dos microglobulina

ERAD, proteínas asociadas al retículo endoplásmico

TCR: receptor de célula T Neefles J. et al; Nature Reviews Immunology, 2011

La vía básica de presentación de antígenos MHC

Clase II:

• Las cadenas alfa y beta son ensambladas en el

retículo endoplásmico donde forman un complejo

con la cadena invariable (Li).

• El heterodiímero es transportado a través del

Complejo de Golgi al compartimento de MHC

Clase II (MIIC). Aquí, proteínas endocitadas y la

cadena invariable son degradados por proteasas

residentes

• Un fragmento de Li (péptido asociado a MHC

Clase II (CLIP) permanece en el sitio de unión del

péptido para bloquearlo hasta ser intercambiado

por un antígeno externo (chaperona HLA-DM)

• Luego el complejo es transportado a la

membrana citoplasmática para presentar

antígenos a los LT CD4 Neefles J. et al; Nature Reviews Immunology, 2011

Fases en la Presentación de Antígenos:

1. Adherencia

2. Activación Específica de Antígeno

3. Co-estimulación

4. Señalización de Citocinas

• Para que una proteína extraña sea reconocida por un

linfocito T, debe ser degradada en péptidos pequeños que

luego tienen que formar complejos con moléculas de clase I

y/o II. Esta transformación de las proteínas en péptidos

asociados al CMH es denominada “procesamiento

antigénico”.

• El que un antígeno sea procesado y presentado junto a una

molécula de clase I o una molécula de clase II está

determinado por la ruta por la que el antígeno penetra en la

célula ( “antígeno endógeno” y “antígeno exógeno”)

• “ANTÍGENO ENDÓGENO” es producido dentro de la célula del

hospedero. Pueden ser propios o extraños (ante lo propio, los

linfocitos T no reaccionan debido a la Tolerancia)

• Las células “alteradas” expresan Ag diferentes:

– las proteínas víirales

– las proteínas sintetizadas por una célula tumoral

• Estos antígenos se degradan en péptidos que se unen a las

moléculas de clase I, para ser presentados a los linfocitos T.

• Los linfocitos T CD8+ reconocen antígenos asociados a moléculas de

clase I.

• “ANTÍGENO EXÓGENO”: penetra en la célula mediante endocitosis y/o

fagocitosis. Las células presentadoras de antígeno procesan este

antígeno exógeno en péptidos, a través de la ruta endosómica

• Los péptidos producidos se unen a la hendidura de las moléculas de

clase II. El conjunto CMH II-péptido es exportado a la superficie celular.

• Como la expresión del CMH de clase II está limitada a las CPA, la

expresión de estos complejos está limitada a este tipo de células.

CPA: Clase I y Clase II?

• CMH Y ENFERMEDAD: • Ciertas enfermedades se asocian con

determinados alelos del CMH. – Procesos autoinmunes – Susceptibilidad a infecciones virales – Alteraciones neurológicas y del sistema del

complemento – Algunos tipos de alergias.

• No obstante, en casi todos los casos están implicados otros genes no situados en el complejo CMH, además de factores ambientales.

Estimulación y activación…………

Anergia clonal

Es la tolerancia persistente sin muerte celular.

Por falta de co-estimulación de B7 en células TH.

Sinapsis inmunológica

COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD

Débora E. Aldana Salguero MD, PhD