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Classification histopathologique des gliomes et biomarqueurs :

où en est-on en 2016 ? Arnault Tauziède-Espariat

Laboratoire de Neuropathologie

CH Sainte-Anne, Paris

Sommaire

• Gliomes de l’adulte :

– Classification intégrée

– Biomarqueurs essentiels en routine

• Gliomes pédiatriques :

– Astrocytome pilocytique

– Gliomes de la ligne médiane

– Gliomes hémisphériques

Sommaire

• Gliomes de l’adulte :

– Classification intégrée

– Biomarqueurs essentiels en routine

• Gliomes pédiatriques :

– Astrocytome pilocytique

– Gliomes de la ligne médiane

– Gliomes hémisphériques

Évolution de la classification

Classification de l’hôpital Ste-Anne

Classification de l’OMS de 2007

Classification de Haarlem de 2015 Reuss DE et al. Acta Neuropathol. 2015

Diagnostic de gliome intégré

Histopathologie

Immunohistochimie

Moléculaire

GLIOME DIFFUS SANS PEC

IDH1R132H

IDH1/2

• Mutations dans astrocytomes diffus, oligodendrogliomes et GB secondaires

→ intérêt diagnostique

• IDH1 (p.R132H+++++) >>> IDH2

• Détection IHC → recherche des mutants rares en biologie moléculaire si IHC négative

• Meilleur pronostic

Hartmann C et al . Acta Neuropathol 2009

Hartmann C et al . Acta Neuropathol 2010

Sanson M et al . J Clin Oncol 2009

GLIOME DIFFUS SANS PEC

IDH1R132H

POSITIF

GLIOME DIFFUS SANS PEC

IDH1R132H

POSITIF

ATRX

ATRX (Alpha Thalassemia/mental retardation syndrome X-linked)

• Altération → protéine tronquée et perte d’expression

• Intérêt diagnostique : Astrocytomes diffus >>> oligodendrogliomes et GB

Jiao Y et al . Oncotarget 2012

Kannan K et al . Oncotarget 2012

Heaphy CM et al . Science 2011 Liu XY et al . Acta Neuropathol 2012

GLIOME DIFFUS SANS PEC

IDH1R132H

POSITIF

ATRX

PERDU

ASTROCYTOME DIFFUS IDH+/ATRX-/p53+

GLIOME DIFFUS SANS PEC

IDH1R132H

POSITIF

ATRX

INTACT

GLIOME DIFFUS SANS PEC

IDH1R132H

POSITIF

ATRX

INTACT

CODÉLÉTION 1p19q

Délétion 1p Délétion 19q

GLIOME DIFFUS

IDH+/codélété

GLIOME DIFFUS SANS PEC

IDH1R132H

POSITIF

ATRX

INTACT

CODÉLÉTION 1p19q

PRÉSENTE

Co-délétion 1p19q

• Oligodendrogliomes de grades II et III

• IDH mutés

• Exclusive des mutations de TP53 et ATRX

• Meilleur pronostic

• Meilleure chimiosensibilité

Riemenschneider MJ et al. Int J Mol Sci 2009

GLIOME DIFFUS SANS PEC

IDH1R132H

POSITIF

ATRX

INTACT

CODÉLÉTION 1p19q

ABSENTE

! ! Revoir IHC et BM

1p/1q 19p/19q

NÉGATIF

GLIOME DIFFUS SANS PEC

IDH1R132H

NÉGATIF

GLIOME DIFFUS SANS PEC

IDH1R132H

ATRX

NÉGATIF

GLIOME DIFFUS SANS PEC

IDH1R132H

ATRX

INTACT

NÉGATIF

GLIOME DIFFUS SANS PEC

IDH1R132H

ATRX

INTACT

CODÉLÉTION 1p19q

Délétion 1p Délétion 19q

NÉGATIF

GLIOME DIFFUS SANS PEC

IDH1R132H

ATRX

INTACT

CODÉLÉTION 1p19q

PRÉSENTE

Délétion 1p Délétion 19q

p.R172K IDH2

NÉGATIF

GLIOME DIFFUS SANS PEC

IDH1R132H

ATRX

INTACT

CODÉLÉTION 1p19q GLIOME DIFFUS

IDH+/codélété PRÉSENTE

NÉGATIF

GLIOME DIFFUS SANS PEC

IDH1R132H

ATRX

INTACT

CODÉLÉTION 1p19q

ABSENTE GLIOME DIFFUS WT

1p/1q 19p/19q

NÉGATIF

GLIOME DIFFUS SANS PEC

IDH1R132H

ATRX

INTACT

CODÉLÉTION 1p19q

ABSENTE PÉRIPH/PRÉ

GB MOLÉCULAIRE

Gain 7p/perte 10q/hTERT

1p/1q 19p/19q

Fan X et al. Int J Oncol. 2002

Perte du 10q

(58-70%)

Gain du 7p

(65%)

Network C.G.A.R. Nature 2008

Network C.G.A.R. . Nature 2008

Amplification et surexression d’EGFR

(50-70%)

Arita H, et al. Acta Neuropathol. 2013

Mutation de PTEN (70%)

Marqueurs du glioblastome

Inda MM et al. Mol Carcinog. 2003 Inda MM et al. Mol Carcinog. 2003

Altérations du promoteur de hTERT

• Exclusives des altérations d’ATRX

• Associées à un mauvais pronostic en l’absence de mutations IDH

• Associées à un meilleur pronostic en présence de mutations IDH

• Grade IV >> grades II et III

Labussière M et al . Br J Cancer 2014

Labussière M et al . Br J Cancer 2014

NÉGATIF

GLIOME DIFFUS SANS PEC

IDH1R132H

ATRX

PERDU

NÉGATIF

GLIOME DIFFUS SANS PEC

IDH1R132H

ATRX

PERDU

VARIANTS RARES IDH1/2

ASTROCYTOME DIFFUS IDH+/ATRX-/p53+

NÉGATIF

GLIOME DIFFUS SANS PEC

IDH1R132H

ATRX

PERDU

VARIANTS RARES IDH1/2

POSITIF

p.R172K IDH2

NÉGATIF

GLIOME DIFFUS SANS PEC

IDH1R132H

ATRX

PERDU

VARIANTS RARES IDH1/2

NÉGATIF

! ! Revoir IHC et BM

GLIOME DIFFUS SANS PEC

IDH1R132H

POSITIF

ATRX

INTACT

NÉGATIF

ATRX

INTACT PERDU

En attente résultats de biologie moléculaire : codélétion 1p19q, variants rares IDH1/2, gain 7p, perte 10q, hTERT

GLIOME DIFFUS NOS

Arbre diagnostique

Gliome diffus IDH WT

Gliome diffus de phénotype oligodendroglial non codélété 1p19q, avec perte d’ATRX

Moins bon pronostic

Les nouveautés de la classification

Disparition des entités « oligoastrocytome »,

« glioblastome à composante oligodendrogliale » et « gliomatosis cerebri »

Classification intégrée et pronostic

Pire pronostic

Meilleur

pronostic

Gliomes diffus IDH+/codélétés

hTERT+

Astrocytomes diffus

IDH+/ATRX-/p53+

Glioblastomes WT

AIII/périphérie GB/pré-GB ???

Glioblastomes Gain 7p/perte 10q/ hTERT+

Conclusion : gliomes des adultes

• Classification intégrée

• Biomarqueurs essentiels en routine : – GFAP, Olig2 – IDH1R132H – ATRX

• Collaboration avec biologie moléculaire :

– Co-délétion 1p19q (CGH array, FISH) – Mutations minoritaires IDH1/2 – Mutations du promoteur hTERT – Gain du 7p (CGH array, FISH) – Perte du 10q (CGH array, FISH)

Sommaire

• Gliomes de l’adulte :

– Classification intégrée

– Biomarqueurs essentiels en routine

• Gliomes pédiatriques :

– Astrocytome pilocytique

– Gliomes de la ligne médiane

– Gliomes hémisphériques

Astrocytome pilocytique

Jones D et al. Nat Genet. 2013 Zhang et al. Nat Genet. 2013

Altération de la voie des MAP Kinases fusion KIAA1549:BRAF+++

Collins VP et al. Acta Neuropathol. 2015

Valeur diagnostique de KIAA1549-BRAF

Fusion KIAA1549- BRAF

Mutation BRAF p.V600E

D Jones et al. Cell Mol Life Sci. 2013

Valeur pronostique controversée mais probablement aucune

NF1

Gliomes infiltrants du tronc cérébral

• Forme la plus grave des gliomes (médiane survie 9 mois) • Définition clinico-radiologique :

– Symptômes rapides (< 2 mois) reposant sur une triade : 1. Atteinte des paires crâniennes 2. Atteinte des voies longues 3. Syndrome cérébelleux

– Atteinte radiologique de plus de 50% de la protubérance

Gliomes liés aux histones

Mutations p.K27M de H3F3A et de HIST1H3B

• Gliomes diffus de haut grade (le plus souvent glioblastomes)

• Ligne médiane (thalamus, tronc cérébral et moelle)

Mutations p.G34R/V du gène H3F3A

• Plus rares

• Gliomes diffus hémisphériques de l’enfant

Triméthylation Forme mutée K27M

Gliomes mutés G34R/V H3F3A Age moyen : 18 ans Pronostic défavorable (OS= 22 mois) Histo : GBM peu différencié ou PNET-like avec rares grandes cellules Profil IHC /moléculaire : - Perte d’Olig2 (100 %) - surexpression de p53 (90 %) - Perte d’ATRX (95 %)

Gliomes mutés IDH1/2 Age moyen : 16 ans Pronostic plus favorable (5 ans OS= 25%) Profil IHC /moléculaire : - Marquage nucléaire IDH1R132H - Surexpression de p53 (14%) - Rareté de la co-délétion 1p19q (6%)

Conclusion : gliomes pédiatriques

• Astrocytome pilocytique : voie des MAP Kinases, disparition de l’entité atypique

• Gliomes de la ligne médiane : p.K27M HIST1H3B et H3F3A

• Gliomes hémisphériques : chevauchement moléculaire des tumeurs de l’enfant (H3F3A p.G34R/V)/adultes (IDH1/2)

• Biomarqueurs essentiels en routine : – GFAP, Olig2 – IDH1R132H – H3K27M, H3K27me3

• Collaboration avec biologie moléculaire : mutations

minoritaires HIST1H3B et H3F3A