cefalosporini ostali laktami - university of ljubljana · 2012-01-10 · sar podoben penicilinom...

CefalosporiniCefalosporiniCefalosporiniCefalosporiniostali ostali ‐‐laktamilaktami

doc.dr. Marko Anderluhdoc.dr. Marko Anderluh

1212 januarjanuar 2012201212. 12. januar januar 20122012

Vir cefalosporinovVir cefalosporinov

• Cephalosporium acremonium• Cefalosporin C

• Enaka tarča kot pri penicilinih• Podoben mehanizem delovanja

CefalosporiniCefalosporini

• baktericidni• Velikokrat drugi izbor za mnoge infekcije alternativaVelikokrat drugi izbor za mnoge infekcije, alternativa 

penicilinom• Večinoma občutljivi na ‐laktamaze

č l l k• Večinoma parenteralna aplikacija• Vedno več rezistence, G‐ bakterije povečini proizvajajo 

cefalosporin‐selektivne ‐laktamazecefalosporin selektivne  laktamaze

Cefalosporini

Osnovna strukturaOsnovna struktura

l k f• ‐laktam, Cefem

Penami Penemi Klavami(oksapenami)

Karbapenemi(oksapenami)

Cefami Cefemi Oksacefemi X=OKarbacefemi X=C

Monobaktami

CefalosporiniCefalosporini

• Cefalosporin CHHH

N SH2N77--AminoadipiAminoadipinsnskki ostaneki ostanek

NO

N

O OC

Me

H2N

CO2H7H 6

123

458

CO2H O

--LaLakktamtam DihDihiidrotiazindrotiazinskiskiobročobroč

SAR podoben penicilinom•dodatno acetoksi skupinadodatno acetoksi skupina

Cefalosporini‐mehanizem reaktivnosti

Osnova za polsintezne cefalosporine

6‐APA/6 i i il k ki li /

SNH26 1

/6‐aminopenicilanska kislina/ NO

COOHBENZIL PENICILIN COOH

SNH2CEFALOSPORIN C

7‐ACA/7 i f l k ki li /

N

S

R1

NH27 1

/7‐aminocefalosporanska kislina/ R1OCOOH

Osnova za polsintezne cefalosporine

SH HH

NR1PClPCl55

HNR1ROHROH

HNR1HH22OO

N OAc

CO2SiMe3

OO 3

7

4

PClPCl55

Imino chloride

OCl

ROHROH

Imino ether

OOR

22

--RR11COCO22HH

2 3

Zaščitna skupinaZaščitna skupina

N

S

OAc

H HH2N

RR22COClCOCl

N

S

OAcO

H HHNR2

OPolsintezni cefalosporiniPolsintezni cefalosporini

7-ACACO2H

OCO2H

O

CefalosporiniCefalosporini

SAR• ‐laktamski obroč nujen

N

HHHNR

O

S

O M

7 61

23

458

• Karboksilna skupina na mestu 4 nujna• Stereokemija pomembna

I h i l di k i k i i j

NO

O

CO2H

OC

Me

O

4

• Iz mehanizma sledi – acetoksi skupina izjemnega pomenaMožne strukturne variacije• 3 acetilmetoksi skupina• 3‐acetilmetoksi skupina• 7‐acilamino skupina – R• C‐7 substitucija• C‐7 substitucija

Cefalosporini 1 generacijaCefalosporini – 1. generacija

Cefalotin HHHN S

7

NO

CO2H

OAcOS 3

• 1. generacija cefalosporinovG i G (G k ki k ki k ki h li ič i• G+ in G‐ (G+ koki: pneumokoki, streptokoki,  hemolitični streptokoki in S. Aureus; G‐:  E. coli,  Klebsiella pneumonie)

• Učinkoviti zoper S aureus ki proizvajajo penicilinazeUčinkoviti zoper S. aureus, ki proizvajajo penicilinaze• Ne zoper Pseudonomas aeruginosa• Slaba absorpcija iz GIT – IV injekcijaSlaba absorpcija iz GIT  IV injekcija

Cefalosporini 1 generacijaCefalosporini – 1. generacija

• Metabolizem cefalotina

N

HHHN S

OAcOS7

3 N

HHHN S

OHOSNO

CO2H

OAcMetaboliMetabolizemzem

NO

CO2H

OH

••Manj učinkovitManj učinkovit••OH OH slaba izstopajoča skupinaslaba izstopajoča skupina

Cefalosporini 1 generacijaCefalosporini – 1. generacija

Cefaloridin

N

HHHN S

NOS7

3

• Piridinski obroč – odporen na hidrolizo

NO

CO2

N

• Piridinski obroč – odporen na hidrolizo• Dobra izstopajoča skupina• Ion dvojček! – topen v vodi, slabše v lipidnem• injektabilen

Cefalosporini 1 generacijaCefalosporini – 1. generacija

Peroralno uporabniNH2

• CefaleksinS

HN

• cefadroksil

N

COOH

O

O

• cefadroksil COOH

HN

NH2

N

SN

O

HO

COOH

O

Cefalosporini 2 generacijaCefalosporini – 2. generacija

Cefamicin HOMeHN SHO2C

NO

CO H

OOC

NH2

O

H2N H

• Iz StreptomycesStreptomyces clavuligerusclavuligerus

CO2H O

•• Na mestu 3 Na mestu 3 –– ester karbaminske kisline; hidrolitična ester karbaminske kisline; hidrolitična odpornostodpornostM t k i k i t 7M t k i k i t 7 t ič i (bt ič i (b•• Metoksi skupina na mestu 7 Metoksi skupina na mestu 7 –– sterična ovira (bsterična ovira (b‐‐laktamaze!)laktamaze!)

Cefalosporini 2 generacijaCefalosporini – 2. generacija

CefoksitinHOMeH S

NO

HN S

OOC

NH2S

7

3

•• širši spekter delovanja od 1. generaciješirši spekter delovanja od 1. generacije

O

CO2H O

p j g jp j g j•• Analog cefalotinaAnalog cefalotina

Cefalosporini 2 generacijaCefalosporini – 2. generacija

CefuroksimO

Me

HHHN S

C

OO

NO

NO

CO2H

OOC

NH2

O

O

•• Metoksiminska skupina v stranski verigi na mestu 7 Metoksiminska skupina v stranski verigi na mestu 7 (OKSIMINOCEFALOSPORINI)(OKSIMINOCEFALOSPORINI)

•• Še večja stabilnost zoperŠe večja stabilnost zoper ‐‐laktamazelaktamazeŠe večja stabilnost zoper Še večja stabilnost zoper ‐‐laktamazelaktamaze•• Širok spekterŠirok spekter•• Respiratorne infekcije (ne zoper Respiratorne infekcije (ne zoper Pseudomonas Pseudomonas 

aeruginosaaeruginosa), prehaja HEB ), prehaja HEB –– meningitis!meningitis!

Cefalosporini 2 generacijaCefalosporini – 2. generacija

Peroralno uporabni• cefaklor

Cefalosporini 3 generacijaCefalosporini – 3. generacija

O

Me

A i tA i ti l ii l i

RR

CH2OCOMe Cefotaksim

HHHN S

C

O

N

S

N

H2N

AminotAminotiazolni iazolni obročobroč

N

NNCH2S

OH

Me

Ceftriakson

NO

CO2H

ROS

O

OH

• Ohranjena metoksiminska skupina• Aminotiazol poveča penetracijo skozi membrane G‐• Aminotiazol poveča penetracijo skozi membrane G‐• Odlična aktivnost zoper G‐, manj zoper G+• Variabilno zoper Paeruginosa ni zoper MRSA• Variabilno zoper P.aeruginosa, ni zoper MRSA• Samo v bolnišnicah!

Cefalosporini 4 generacijaCefalosporini – 4. generacija

O

Me

A i tA i ti l ii l i Me

RR

HHHN S

C

O

N

S

N

H2N

AminotAminotiazolni iazolni obročobroč NCH2

MeCefipimecefepim

NO

CO2H

ROS Cefpirome

NCH2cefpirom

• Aminotiazol, metoksimin• Ioni dvojčki – pozitivni naboj poveča penetracijo skozi 

membrane G‐• zoper G+, širok spekter G‐!• zoper P.aeruginosa• Samo v bolnišnicah – komplicirane okužbe!

Karbapenemi ( laktami)Karbapenemi (‐laktami)

• Tienamicin (Merck 1976) iz Streptomyces cattleyaAcilaminskaveriga Nasprotna

stereokemijapenicilinomOH

Rezistencana ß-laktamaze

penicilinomOH

H3C

H

NH3

HOgljik!

O

N

S

Dvojna vez

•• ŠirokospektralenŠirokospektralen•• ZoperZoper PseudomonasPseudomonas aeruginosaaeruginosa

CO2

Karbapenemsko jedro

Dvojna vezvisoka obročna napetost inreaktivnost

•• Zoper Zoper Pseudomonas Pseudomonas aeruginosaaeruginosa•• netoksičennetoksičen•• Rezistenca naRezistenca na ‐‐lalakktamatamazeze•• Nestabilen v raztopiniNestabilen v raztopini

Karbapenemi ( laktami)Karbapenemi (‐laktami)

• imipenem

• meropenemmeropenem

Monobaktami ( laktami)Monobaktami (‐laktami)

• Aztreonam ‐ sintezni monobaktam, na osnovi monobaktama  iz Chromobacterium violaceum (1986)

NO

CO2HMeMe

AztreonamN

HN

O

MeN

N

SH2N

•• Ozkospektralen Ozkospektralen –– samo zoper Gsamo zoper G‐‐M h iM h i PBP3PBP3

O SO3-

•• Mehanizem Mehanizem –– vezava na PBP3vezava na PBP3•• Zoper Zoper Pseudomonas Pseudomonas aeruginosaaeruginosa•• netoksičennetoksičennetoksičennetoksičen

Literatura predavanjLiteratura predavanjG L P i k A i d i di i l h iG. L. Patrick: An introduction to medicinal chemistry, Oxford University press, 4. izdaja:

• 19. poglavjeFoye’s Principles of Medicinal Chemistry, 6 izdaja: • 39. poglavje