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ALLO-IMMUNISATION FOETO-MATERNELLE:

PRISE EN CHARGE DES FEMMES AYANT UN ANTECEDENT DE THROMBOPENIE NEONATALE

ALLO-IMMUNE (FNAIT)

NTHC, 6ème symposium 28 avril 2016 1

Dr R. PETERMANN

Namur Thrombosis and Hemostasis Center

28 Avril 2016

Département d’Immunologie Plaquettaire

Disclosures of: R. PETERMANN

Employment No conflict of interest to disclose

Research support No conflict of interest to disclose

Scientific advisory board No conflict of interest to disclose

Consultancy No conflict of interest to disclose

Speakers bureau No conflict of interest to disclose

Major stockholder No conflict of interest to disclose

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Honoraria No conflict of interest to disclose

Travel support No conflict of interest to disclose

Other No conflict of interest to disclose

2NTHC, 6ème symposium 28 avril 2016

Rappels

Thrombopénies si NP < 150 G/L

Rappel : fin du 1er Trimestre 150 G/Lfin du 2ème Trimestre 175-250 G/L

Incidence :General population : 1-5%Hospitalized neonates : 22-35 %↑ when gestational age ↓Severe thrombocytopenia (<50G/L) : 5-10 %

NTHC, 6ème symposium 28 avril 2016

♦Epidémiologie ♦Diagnostic clinique et biologique♦Prise en charge♦Prévention - Perspectives

� Premiers cas de FNAIT ont été décrits depuis plus de 60 ans (Harrington et al, 1953 et Shulman et al,1962)� Progrès significatifs faits pour identifier et caractériser les différents types d’antigènes HPA incriminés (techniques permettant la recherche des Ab et des Ag)

Curtis B. Recent progress in understanding the pathogenesis of fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia. Br J Haematol. (2015) 171,671-682

Epidémiologie

EPIDEMIOLOGIE (1)

� Correspond à la MHNN pour les plaquettes� Allo immunisation materno-fœtale contre les alloantigènes plaquettaires (HPA)� Fréquence chez les Caucasiens 1/800 à1/1000 naissances vivantes� Affection transitoire et passive du Nné� Risque majeur = HIC avec séquelles neurologiques

ALLOANTICORPS LES PLUS SOUVENT EN CAUSE DANS LES FNAIT

Chez les Caucasiens� Fréquence des Ab : HPA-1a > HPA-5b > HPA-3a� Sévérité de la thrombopénie : Ab ≠ HPA-1a et ≠ HPA-3a > Ab ≠ HPA-5b (thrombopénie moins sévère mais dans 10% des cas thrombopénie très sévère)

EPIDEMIOLOGIE (2)

�Phénotype HLA DRB3*01:01et allo immunisation ≠ HPA-1a :-Immunisation ≠ HPA-1a chez 1♀/50 HPA -1bb-99% des ♀ HPA -1bb produisant des Ab ≠ HPA-1a expriment HLA DRB3*01:01

�Phénotype HLA DRB4*01:01et allo immunisation ≠ HPA-1a Traitement par IgIV semble plus efficace chez les femmes HLA DRB3*01:01+/ HLA DRB4*01:01+ que celles HLA DRB3*01:01+/ HLA DRB4*01:01-

FACTEURS DE RISQUE

EPIDEMIOLOGIE (3)

Delbos F et al, Transfusion. 2016 Jan;56(1):59-66.

Chez les Asiatiques� Fréquence des Ab : HPA-4b > HPA-5b

� Sévérité de la thrombopénie : Ab ≠ HPA-6b et Ab ≠ HPA-4b

EPIDEMIOLOGIE (5)

Des cas sévères de FNAIT ont été décrits impliquant des antigènes de basse fréquence tel que HPA-6bw, HPA-9bw, HPA-12bw et HPA-13bw (expérience INTS).

EPIDEMIOLOGIE (6)

Peterson JA, McFarland JG, Curtis BR, Aster RH. Neonatal alloimmune thrombocytopenia: pathogenesis, diagnosis and management. Br J Haematol. Apr 2013; 161(1): 3–14

HPA-29Lap a

HPA polymorphism www.ebi.ac.uk_ipd_hpa_table2

Human Platelet Antigens discovered by INTS lab

HPA-28Cab4

ALLOANTICORPS LES PLUS SOUVENT EN CAUSE DANS LES HIC

� Ab ≠ HPA-1a > Ab ≠ HPA-3a > Ab ≠ HPA-5b� 10% de décès, 20% séquelles neurologiques� HIC : en cas ATCD récurrence estimée à 79%, sans ATCD survenue estimée à 7% / 80% surviennent avant 30 SA

EPIDEMIOLOGIE (7)

Diagnostic clinique et biologique

DIAGNOSTIC CLINIQUE (1) LA MAMAN

� Ø ATCD� Ø thrombopénie familiale héréditaire� Parfois ATCD de thrombopénie chez les enfants précédents� Absence de prise médicamenteuse� Ø signes d’infection, malformation, anomalie chromosomique� Ø PTI ou PTI connu

DIAGNOSTIC CLINIQUE (1)FOETUS

•HIC identifiée par échographie (80 % avant 30 SA)•Thrombopénie découverte sur prélèvement de sang foetal réalisée pour une alloimmunisation érythrocytaire•Fausses couches àrépétition/mort fœtale in utero

NOUVEAU NE (1er né) •Pétéchies ou purpura à la naissance ou qq jours après•Rarement des hémorragies viscérales ou HIC •Thrombopénie asymptomatique découverte lors d’une numération plaquettaire réalisée pour une autre raison•Thrombopénie plus sévère qu’attendue dans le contexte clinique (sepsis, hypotrophie…)

Eliminer toute autre cause de thrombop énie néonatale

DIAGNOSTIC CLINIQUE (2)

PURPURA

Ab sérique chez la mère

+ Ag correspondant chez l’enfant

et le père (si géniteur)

DIAGNOSTIC ALLOIMMUNISATION MATERNOFOETALE

DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE (1)

identification

DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE (2)EXAMENS CLASSIQUES

INVESTIGATION SEROLOGIQUE•MAIPA (monoclonal antibody – specific immobilization of platelet antigens) →gold standard

Sérum maternel +

Panel of genotyped paternal platelets group O (cross-match)donor platelets

Identification de l’alloanticorps antiplaquettaire

TYPAGE PLAQUETTAIRE • Phénotypage : MAIPA technique• Génotypage : sequence specific primer-PCR (SSP-PCR) & Beadchip microarray technology

Présence de l’antigène incriminéchez le nouveau-né et absence

chez la mère

mais attention limites du diagnostic biologique

DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE (3)EXAMENS SPECIALISES

�� Sérologie en 2ème intention sur sérum maternel (technique Luminex)�� Quantification des anticorps maternels anti-HPA1a sur sérum maternel �� Génotypage plaquettaire dans les systèmes dits ‘’rares’’ père/m ère/Nné�� Séquen çage des g ènes des différentes GP père/m ère/Nné

DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE (4)EXAMENS SPECIALISES

�� Culture cellulaire avec transfection transitoire du nouvel antigène� MAIPA et CMF adaptées avec cellules transfectées : évaluer la réactivité du sérum maternel vis-à-vis des cellules exprimant l’antigène� Diagnostic prénatal (méthodes de prélèvement invasive et non invasive)

Prise en charge maternelle/foetale/

nouveau-né

� Pour les fœtus considérés à risque du fait d’antécédents de FNAIT lors des grossesses antérieures : Diagnostic Prénatal (Conseil génétique CPDPN) si père hétérozygote

génotypage plaquettaire foetal

PRISE EN CHARGE PRENATALE (1)

Procédures de prélèvement

Invasive Liquide amniotique ou cellules trophoblastiques

Non invasiveSang total sur EDTA avec analyse du DNA fœtal dans le plasma maternel

Méthodes de génotypage plaquettaire

Identiques à celle du sang : PCR-SSP et BeadChip Microarray technology

En développement (cadre de la recherche : PCR en temps réel, NGS, autre…)

� Réduction des gestes invasifs : ponction de sang fœtal

� Surveillance échographique :Début au 2ème trimestre (HIC?)

� Quantification des anticorps maternels anti-HPA1a:Non généralisé, démontré quelques fois prédictif du risque fœtal, en cours d’évaluation

� Maternité prenant en charge les grossesses à risque (type III)

� Objectifs du traitement maternel : réduire la production d’anticorps maternels -absence de complications fœtales sévères + NP fœtus/ Nné> 50 G/L

� Détermination du niveau de risque : proposition Fr mais pas de guidelines - Haut risque : ATCD HIC, hémorragie néonatale,

NP < 20 G/L

- Risque standard : Pas ATCD HIC lors des

grossesses antérieures, NP > 20 G/L

�Schéma thérapeutique proposé actuellement en France en fonction du risque :Traitement maternel par IgIV+ corticoïdes (CT) - Risque standard : IgIV 20-22 SA + CT 32 SA- Haut risque : IgIV 16-18 SA + CT 32 SA

Accouchement : césarienne 39 SA; si PSF possibilité VB mais complications liées au geste (1 à 6%)

�Selon la stratification du risque : schéma de prise en charge aux USA

Pachaco L.D et al, Obstetrics and Gynecology. (2011) Vol 118, N°5, 1157-1163

Maternal anti-HPA Ab screening + CM-Ab negative : no therapy-Ab detected : maternal treatment

Maternal treatment at 20 WG : IVIg 1g/kg/wk + steroïdes at 32 WG 0,5 mg/kg/dy

Maternal treatment at 12 WG : IVIg 1g/kg/dy to 2g/kg/dy at 20 WG or at 12 WG : IVIg 1g/kg/wk + steroïdes at 32 WG 0,5 mg/kg/dy

Maternal treatment at 12 WG : IVIg 2g/kg/dy + steroïdes at 20 WG 0,5 mg/kg/dy

1/3 des Nnés transfusés CPA compatibles sans IgIV en l’absence de saignement si plaquettes < 20G/L et en présence de saignement si plaquettes < 50G/L

1/2 des Nnés ont des plaquettes < 50G/L

Questions: posologie IgIV 0,5-1-2g/kgfréquence hebdo ou autredébut de traitement optimalimpact de l’association CT

Evolution favorable des Nnés, incidence HIC 4%

� Transfusion in utero (exceptionnel)– En cas des allo immunisations combinées

érythrocytaires et plaquettaires (cas complexe CNRHP)

– Choix des plaquettes :

• Mère = plaquettes déplasmatisées irradiées (auparavant)

• CPA HPA phénotypé compatible CMV négatif réduit de

volume irradié

Rq : taux de perte fœtale estimé à 3% par procédure

(cf expérience TIU anémie fœtale)

PRISE EN CHARGE PRENATALE DU FOETUS

PRISE EN CHARGE DU NOUVEAU-NE (1)

Décision n°2015.0228/DC/SBPP du 14 octobre 2015 du collège de la Haute Autorité de santé portant adoption de la recommandation de bonne pratique « Transfusion de plaquettes : produits, indications »

L’administration d’IgIV au nouveau-né peut être bénéfique mais pas de données issues d’essais cliniques disponibles.

Il n’y a pas de connaissance concernant la réponse néonatale du système réticulo endothélial.

Consensus thérapeutique en présence d’anticorps anti-HPA1a: CPA HPA 1 bb + IgIV

Transfusion MCP seul suffisamment efficace pour être utilisé en 1ère ligne chez les Nnés

avec NAIT sévères (<30 G/L) dans un contexte non prévisible

Pas de bénéfice additionnel si MCP+ IgIV mais n faible et études complémentaires nécessaires

Prévention -Perspectives

1. Discussion concernant le typage HPA-1a dans le cadre d’un programme de santé publique pour identifier les grossesses à risque des femmes HPA-1bb →pas de mise en place sur la base du coût et de l’absence de consensus d’un traitement optimal de ces grossesses à risque

PREVENTION DES FNAIT (1)

4708/04/2016 CIUTS 2015-2016

2. Consortium PROFNAIT pour fabrication d’une IgG ≠ HPA1a purifiée hyperimmune à partir de plasmas de femmes immunisées dont la grossesse a été compliquée par une FNAIT

(Essai clinique en 2017- autorisation en 2020 ?)

PREVENTION DES FNAIT (2)

4808/04/2016 CIUTS 2015-2016

1. Diagnostic biologique : - sérologie : développement de cellules

recombinantes à visée réactif présentant des antigènes considérés comme labiles (cas des antigènes HPA-15)

- typage : développement de nouvelles techniques (NGS par exemple)

PERSPECTIVES (1)

2. Traitement curatif basé sur les connaissances physiopathologiques : -Ig ≠ FcǴǴǴǴRr

(car interaction des alloAb maternels avec les FcǴR fœtaux et Ig ≠FcǴRr en capacité de réduction de la destruction des plaquettes foetales)

- Ig ≠ HPA1ar avec site de liaison au Fc ǴǴǴǴR neutralisé(par saturation des sites de liaison HPA-1a disponibles sur les plaquettes fœtales sans activer la voie de signalisation du FcǴR)

PERSPECTIVES (2)

Merci pour

attention

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pour le trimestre qui a pris fin le 30 juin 2017

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