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CITOGENETICA Y CITOGENETICA Y ENFERMEDADENFERMEDAD

Gloria Osorio Sanabria

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1. DESORDENES AUTOSOMICOS1.1 TRISOMÍAS1.2 POLIPLOIDIAS1.2 MONOSOMÍAS PARCIALES1.3 MICRODELECIONES

2. ANOMALIAS CROMOSOMAS SEXUALES3. ANOMALIAS CROMOSOMICAS, DIFERENCIACION

SEXUAL E INFERTILIDAD4. SINDROMES ASOCIADOS A AUMENTO DE

ROTURAS CROMOSOMICAS E INTERCAMBIO DE CROMATIDES HERMANAS

5. ANOMALIAS CROMOSOMICAS Y CANCER6. RETARDO MENTAL Y FRAGILIDAD CROMOSÓMICA

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NIVEL SOMICO

NIVEL PLOIDICONUMERICAS

INESTABLES

ESTABLES

ESTRUCTURALES

ANOMALIAS CROMOSOMICAS ANOMALIAS CROMOSOMICAS HUMANASHUMANAS

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TRISOMIASTRISOMIAS

• TRISOMIA 21• TRISOMIA 18• TRISOMIA 13

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Trisomía libre o simple

Trisomía porTranslocación

Universal

Mosaico

Mosaico

Universal

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TRISOMIA DEL CROMOSOMA 21TRISOMIA DEL CROMOSOMA 21

www.esmas.com

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19 20 21 22 XX

SINDROME SINDROME DE DOWNDE DOWN

47,XX,+2147,XX,+21

18

1 2 3 4 5

6 7 8 9 10 11 12

13 14 15 16 17

http://www.biologia.arizona.edu/human/act/karyotyping/karyotyping.html

®www.hcanc.org.br/acta/ sprits/acta0419_fig4.jpgwww.medicina.ufmg.br/ down/foto.jpg

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TRISOMTRISOMÍÍA 18:A 18:SSÍÍNDROME DE EDWARDSNDROME DE EDWARDS

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18

1 2 3 4 5

6 7 8 9 10 11 12

13 14 15 16 17

19 20 21 22 XY

SINDROME SINDROME DE EDWARDSDE EDWARDS

47,XY,+1847,XY,+18

http://www.biologia.arizona.edu/human/act/karyotyping/karyotyping.html

®http://www.aeped.es/protocolos/genetica/5-edwards.pdf

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TrisomTrisomííaa 1313SSííndrome de ndrome de PatauPatau

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SINDROME SINDROME DE PATAUDE PATAU

http://www.waisman.wisc.edu/cytogenetics/index.htmlx

47,XY,+1347,XY,+13

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• Trisomia 21: más frecuente, menos severa

• Trisomia 18: medianamente frecuente y severa

• Trisomia 13: menos frecuente, más severa

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POLIPLOIDIASPOLIPLOIDIAS

• TRIPLOIDIAS• TETRAPLOIDIAS• PENTAPLOIDIAS

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Son células que tienen múltiples copias de la dotación haploide (n).

3n = 69 Triploidía4n = 92 Tetraploidía5n = 115 Pentaploidía

Representan del 2 al 3% de los errores en la fecundación.

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TRIPLOIDIA TRIPLOIDIA 69,XXX69,XXX

http://www.waisman.wisc.edu/cytogenetics/index.htmlx

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CAUSAS DE LA TRIPLOIDIACAUSAS DE LA TRIPLOIDIA• Digínia: Un óvulo diploide por no

expulsión del segundo cuerpo polar fecundado por un espermatozoide haploide.

• Diandria: Un óvulo haploide fecundado por un espermatozoide diploide debido a una endoreduplicación.

• Dispermia: Fecundación de 1 óvulo haploide por 2 espermatozoides haploides.

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TETRAPLOIDTETRAPLOIDÍÍAA

• 4n = 92 cromosomas• Es la causa de aproximadamente el 6%

de los abortos espontáneos.• 92,XXYY o 92,XXXX.

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MONOSOMIAS PARCIALESMONOSOMIAS PARCIALES

• SÍNDROME DE WOLF- HIRSCHHORN• SÍNDROME DE MAULLIDO DE GATO

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SSÍÍNDROME DE WOLF HIRSCHHORNNDROME DE WOLF HIRSCHHORN

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DeleciDelecióónn parcial del brazo parcial del brazo corto del cromosoma 4. corto del cromosoma 4. del(4)(p16.1)del(4)(p16.1)

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Comisuras labiales Comisuras labiales descendentesdescendentesRetardo psicomotor severoFallas cardíacas congénitasInfecciones bronco pulmonaresAnomalías en riñón y genitalesGlabella prominente (casco griego)Microcefalia

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SÍNDROME MAULLIDO DE GATO

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DeleciDelecióón parcial del brazo corto n parcial del brazo corto del cromosoma 5.del cromosoma 5.del(5p14) o del(5p15.1)del(5p14) o del(5p15.1)

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MicrocefaliaHipertelorismoMicrognatiaRetardo mental severoDefectos cardiácosMal desarrollo de la laringe

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MICRODELECIONESMICRODELECIONES

• SINDROME DE PRADER WILLI• SINDROME DE ANGELMAN• RETINOBLASTOMA

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ISODISOMIA UNIPARENTALISODISOMIA UNIPARENTALXX

X X

II II

III

II

XX

X X

II II

Meiosis I

Meiosis II

Fertilización

Pérdida Cromosómica

Isodisomia Uniparental

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HETERODISOMIA UNIPARENTALHETERODISOMIA UNIPARENTALXX

XX

II

III

II

XX

X X

II IIII

Meiosis I

Meiosis II

Fertilización

Pérdida Cromosómica

Heterodisomía Uniparental

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IMPRONTA GENICAIMPRONTA GENICA

• Fenómeno por el cual los genes de un locus presentan una expresión diferencial en el organismo dependiendo del sexo del parental

• Se realiza por metilación de bases específicas de determinadas secuencias del ADN.

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SSÍÍNDROME DENDROME DEPRADER WILLIPRADER WILLI

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CAUSASCAUSAS

• Deleción cromosoma 15 (q11.2-q13) paterno.• Sin deleción del cromosoma 15 con disomíauniparental (dos cromosomas de origen materno).

• Errores en la impronta génica. Normalmente la impronta hace que sólo se exprese el aleloheredado del padre del gen SNRPN, los genesadyacentes son de impronta materna.

• En Prader- Willi no se encuentra el producto funcional de este gen.

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CROMOSOMA 15CROMOSOMA 15

Normal Sitio de Deleción Deleción

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Hipotonía en recién nacidoEstatura baja

ObesidadHipogonadismo

Dificultad en el aprendizaje

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SINDROME DE ANGELMANSINDROME DE ANGELMAN

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Normal Microdeleción Mutación Disomía Fallas decromosoma 15 UBE 3A uniparental Impronta

materno paterna

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CROMOSOMA 15CROMOSOMA 15

Normal Sitio de Deleción Deleción

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EpilepsiaMarcha inestable o atáxica

Estado de ánimo alegreDificultades severas de aprendizaje

Hiperactividad

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PRADER WILLI

• Disomía uniparental del cromosoma 15 materno.

• Gen SNRPN inactivo por fallas en la impronta génica.

• del (15q11 – q13) en el cromosoma paterno en 50% casos.

• Hipotonía neonatal, retraso del desarrollo, hiperfagia y obesidad infantil, hipogonadismo, retardo mental.

ANGELMAN

• Disomía uniparental del cromosoma 15 paterno.

• Gen UBE 3A inactivo por fallas en la impronta génica.

• del (15q11 – q13) en el cromosoma materno en 50% casos

• Ataxia, hiperactividad, epilepsia, risa sin control, ausencia del habla, retardo mental.

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RETINOBLASTOMARETINOBLASTOMA

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PROTEPROTEÍÍNA NA RbRb

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del13q14

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Ca altamente maligno de células retinales en desarrollo.Se presenta antes de los 5 años5% de los niños presentan anormalidades relacionadascon el desarrollo.

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ANOMALIAS CROMOSOMAS ANOMALIAS CROMOSOMAS SEXUALESSEXUALES

• SINDROME DE TURNER• SINDROME DE KLINEFELTER• SINDROME POLISOMIA DE X• SINDROME POLISOMIA DE Y• 48,XXYY• 49,XXXXY

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SINDROME DE TURNERSINDROME DE TURNER

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SINDROME DE TURNER

4 5

1816 17

19 20

1 2 3

6 7 8 9 10 11 12

13 14 15

21 22 X http://www.biologia.arizona.edu/human/act/karyotyping/karyotyping.html

45,X45,X

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Baja estatura

Pterygum Colli

Pectum excavatum

Infertilidad

Amenorrea primaria

Implantación baja del pelo

Cubitus Valgus

Riñones en herradura

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70% 45,X

30% :• 46,X,i(Xp)

• 46,X,i(Xq)

• 46,X,r(X)

• 45,X/46,XX

• Deleciones en X

46,X,i(Xq)

46,X,r(X)

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SINDROME DE SINDROME DE KLINEFELTERKLINEFELTER

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4 5

1816 17

19 20

1 2 3

6 7 8 9 10 11 12

13 14 15

21 22 X X Y

SINDROME DE KLINEFELTER

http://www.biologia.arizona.edu/human/act/karyotyping/karyotyping.html

47,XXY47,XXY

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• Testículos pequeños y velloescaso

• Esterilidad

• Ginecomastia

• Estatura elevada

• Proporción corporal anormal

•Conteo de semen bajo

• Testosterona sérica baja

• Estradiol sérico alto

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POLISOMPOLISOMÍÍA DEL XA DEL X

47, XXXSÍNDROME DE SUPERHEMBRASÍNDROME DEL TRIPLE XTRISOMÍA DEL XSÍNDROME XXX

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SINDROME DE SUPERHEMBRA

4 5

1816 17

19 20

1 2 3

6 7 8 9 10 11 12

13 14 15

21 22 XXXhttp://www.biologia.arizona.edu/human/act/karyotyping/karyotyping.html

47,XXX47,XXX

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Estatura elevada

Espacio entre los ojos aumentado

Retardo mental

Infertilidad

Alteraciones anatómicas

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POLISOMIA DEL YPOLISOMIA DEL Y

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SINDROME DE POLISOMIA DE Y

http://www.waisman.wisc.edu/cytogenetics/index.htmlx

47,XYY47,XYY

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47,XYY47,XYY

Dificultades aprendizaje y habla

Elevada estatura

Tamaño dentario aumentado

Disminución de crestas dérmicas

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OTRAS POLISOMIASOTRAS POLISOMIAS

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48,XXYY48,XXYY

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• Retardo del desarrollo psicomotor

• Ulceraciones MI: retorno venoso

• Estatura elevada

•Obesidad

• Ginecomastia

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49,XXXXY49,XXXXY

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•Sinostosis radiocubital

•Deficiencia mental

•Hipogonadismo

•Problemas comportamiento

•Cuello corto

•Hiperextensibilidadde articulaciones

•Prognatismo

•Ginecomastia

49,XXXXY

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ANOMALIAS CROMOSOMICAS Y ANOMALIAS CROMOSOMICAS Y DIFERENCIACION SEXUALDIFERENCIACION SEXUAL

1. HERMAFRODITISMO VERDADERO46,XX CON SECUENCIAS DERIVADAS DE Y46,XX/46,XY QUIMERISMO

2. SEUDOHERMAFRODITISMO2.1 MASCULINO

2.1.1 INSENSIBILIDAD A LOS ANDROGENOS* Completa: Feminización testicular (Mujer 46,XY)* Incompleta: Síndrome de Reinfenstein (Hombre 46,XY con

hipospadias, testículos pequeños y ginecomastia)2.1.2 ERRORES INNATOS EN LA BIOSINTESIS DE LA

TESTOSTERONA* Deficit de 5 α-reductasa

2.1.3 45,X/46,XY MOSAICISMO2.1.4 Displasia campomélica. Mutaciones en el gen SOX9

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ANOMALIAS CROMOSOMICAS Y ANOMALIAS CROMOSOMICAS Y DIFERENCIACION SEXUALDIFERENCIACION SEXUAL

2. SEUDOHERMAFRODITISMO2.2 FEMENINO

2.2.1 HIPERPLASIA ADRENAL CONGENITADeficiencia de 21 hidroxilasa

2.2.2 INGESTION MATERNA DE ANDROGENOS OTUMOR SECRETOR DE ANDROGENOS

3. DISGENESIA OVARICA ( Síndrome de Turner)45,X – 46,X,i(Xq) – 46,del(Xp) – 46,X,r(X)

4. DISGENESIA DE TUBULOS SEMINIFEROS (Síndrome de Klinefelter)47,XXY – 48,XXXY – 48,XXYY – 49,XXXXY

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INFERTILIDAD

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CAUSAS DE INFERTILIDAD MASCULINA

• Falta de producción de esperma o producción deficiente

• Función anormal del esperma

• Varicocele

• Hipospadias

• Desórdenes hormonales

• Defectos cromosómicos

• Alteraciones génicas

• Defectos congénitos

• Problemas inmunológicos

®- Espermatozoides

inmóviles

- Cromosoma 19- Situs inversus- Autosómico recesivo- BronquiectasiasSíndrome de la cilia

inmóvil

- Azoospermiaobstructiva

- Pobre desarrollo del tracto de wolff

- Gen CFTR, cromosoma 7- Insuficiencia pancréatica

- Autosómico recesivo- Infecciones respiratorias

Fibrosis quística

-Azoospermia u oligospermia

- Pubertad retardada

Recesivo ligado al X- AnosmiaSíndrome de Kallman

Herencia/genotipoFenotipoPatología

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CAUSAS DE INFERTILIDAD FEMENINACAUSAS DE INFERTILIDAD FEMENINA• Anovulación, Endometriosis

• Disfunción ovulatoria

• Hipogonadismo

• Hiperprolactinemia

• Ovarios poliquísticos

• Problemas anatómicos

• Defectos congénitos

• Infección

• Problemas inmunológicos

• Anomalías cromosómicas

• Anomalías génicas

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Síndrome de Kallman: Mutaciones de los genes que codifican las gonadotropinas y sus receptores.

Gen Ngr.

Insuficiencia ovárica prematuraFRAXA (síndrome de X Frágil, FMR1)

Vida reproductiva más breve, simulando insuficiencia ovárica temprana

ZFX (deleción)

Alteraciones genéticas que afectan la reproducción femenina

- Irregularidades del ciclo menstrual

- Amenorrea primaria

- Síndrome de TurnerAlteraciones en el cromosoma X

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OTRAS CAUSAS DE INFERTILIDADOTRAS CAUSAS DE INFERTILIDAD

• Envejecimiento

• Enfermedad crónica

• Fumar, tomar bebidas alcohólicas o usar drogas

• Exposición a la radiación y a ciertos químicos

• Tratamiento para el cáncer

• Desequilibrio hormonal

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SSÍÍNDROMES ASOCIADOS A ROTURAS NDROMES ASOCIADOS A ROTURAS CROMOSCROMOSÓÓMICAS E INTERCAMBIO DE MICAS E INTERCAMBIO DE

CROMCROMÁÁTIDES HERMANASTIDES HERMANAS

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GENERALIDADESGENERALIDADES

• Alta fotosensibilidad a rayos gamma, UV, solar, entre otras.

• Autosómicos Recesivos• Inmunodeficiencias• Pacientes propensos a desarrollar cáncer,

en especial de sangre y piel• Causadas por dificultad en la reparación

del ADN

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ATAXIA TELANGIECTASIAATAXIA TELANGIECTASIA

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Causada por la mutación del gen ATM de transmisión autosómica recesiva.

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• Gen ATM localizado en 11q22-23

• Codifica para la proteína ATM quinasa, involucrada en el control del ciclo celular y reparación del DNA.

Tipos de daños encontrados:- GAP: interrupciones acromáticas

- Fragilidad- Grandes deleciones

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- inv(7)(p14q35)- inv(14) - t(14;14)(q11;q32)- t(7;7)

Cambios cromosómicosno clonalesCambios cromosómicos clonales (no malignos)

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• Ataxia cerebelar • Telangiectasias en ojos y

piel. • Inmunodeficiencia primaria • Predisposición a tumores

de piel y leucemia• Sensibilidad anormal a las

radiaciones ionizantes: causan translocacionescromosómicas que implican casi exclusivamente a los cromosomas 7 y 14.

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• Dificultad progresiva en el habla

• Envejecimiento prematuro

• Problemas endocrinos (diabetes)

• Pérdida progresiva de coordinación de las extremidades, la cabeza, y de los ojos

• Riesgo del 10 – 20% de padecer leucemia o linfoma

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XERODERMA PIGMENTOSOXERODERMA PIGMENTOSO

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Incapacidad hereditaria de la piel para reparar los daños producidos en el ADN por

la luz ultravioleta.

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XERODERMA PIGMENTOSO TIPO A

GEN IMPLICADO LOCALIZADO EN:

9q22.3

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CROMOSOMAS ASOCIADOSCROMOSOMAS ASOCIADOS

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Herencia autosómica recesivaExantema pigmentado sensible a la luzMuerte antes de los 20 años por malignización de la piel Aumento en el Intercambio de cromátides hermanas después de exposición a la luz ultravioleta

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ANEMIA DE FANCONIANEMIA DE FANCONI

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• Herencia autosómicarecesiva

• Afecta la médula ósea, disminuyendo la producción de todo tipo de células sanguíneas.

• Conduce a falla medular o Anemia Aplásica

Pediatra que describió la enfermedad en 1927

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• Incapacidad de las células para reparar el ADN o remover los radicales libres de oxígeno. Predispone a rupturas cromosómicas múltiples

• 11 genes responsables de la enfermedad: A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, L.

• Mutaciones en FA-A, FA-C y FA-G son las más comunes (85% de los pacientes)

• Ocurre igualmente en hombres y mujeres de todos los grupos étnicos

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Baja estatura

Manchas Café-au-lait

Anomalías en Pulgar y antebrazo.

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Anomalías en esqueleto, columna y cadera

•Retardo mental y problemas de aprendizaje

•Bajo peso al nacer

•Problemas gastrointestinales, cardiacos y renales, incluyendo riñón en herradura

•Riesgo de neoplasias particularmente leucemias, linfomas y carcinomas hepáticos

Cabeza y ojos pequeños

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50-10050-10050-100Control

50-10050-10050-100Paciente

DiepoxibutanoMitomicinaSin M ni DPCultivos

Las roturas y rearreglos cromosómicos en los cultivos de Mitomicina y Diepoxibutano del paciente deben estar aumentadas 7 veces más con relación al control.

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®

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SSÍÍNDROME DE BLOOMNDROME DE BLOOM

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• Enfermedad autosómica recesiva• Gen BLM (15q26.1)• Mutación en Helicasa codificada por el

gen BLM, necesario para estabilidad genómica

• Incremento en la actividad de intercambio entre cromátides hermanas

• Sobreproducción crónica del anión radical Superóxido

• Inestabilidad cromosómica

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Anomalías craneofacialesBaja estaturaFotosensibilidadNiveles de inmunoglobulinas reducidos (IgA e IgM)Infertilidad masculinaMiembros excesivamente largos con relación a la estatura.

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Eritema telangiectásico (manchas “café con leche”)

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Normal Bloom

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ANOMALIAS CROMOSOMICAS ANOMALIAS CROMOSOMICAS Y CANCERY CANCER

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Protooncogenes ONCOGEN

Supresores de tumores

Reguladores de la reparación del DNA

Reguladores de apoptosis

GENES INVOLUCRADOSGENES INVOLUCRADOS

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ALTERACIONES QUE ORIGINAN CELULAS TRANSFORMADAS

•• Cambios cromosCambios cromosóómicos:micos: aneuploidias, pérdida de heterocigocidad.

•• TranslocacionesTranslocaciones cromoscromosóómicas:micas:balanceadas, no balanceadas.

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CANCER DE OVARIOCANCER DE OVARIO

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ANOMALANOMALÍÍAS CROMOSAS CROMOSÓÓMICAS MICAS FRECUENTESFRECUENTES

• Anomalías numéricasPérdida de cromosomas X, 22, 17, 13, 14, 4, 11, 8 y 15.Ganancia de cromosoma 20, 1, 2, 3, 6, 7, 9

• Anomalías estructuralest(6;14)(q21;q32)19p+

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CANCER DE UTEROCANCER DE UTERO

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ANOMALIAS CROMOSOMICASANOMALIAS CROMOSOMICAS

• i(5p) ó i(4p)

• Translocaciones:t(1q;17p)t(1q;11q)t(1q;3p) – t(1q;3q)t(2;6;9)

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CANCER DE MAMACANCER DE MAMA

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MANIFESTACIONS CLINICAS MANIFESTACIONS CLINICAS SINTOMASSINTOMAS

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GENES INVOLUCRADOSGENES INVOLUCRADOS

• ONCOGENESHER2 (17q 11-12)BRCA1 (17q21)BRCA2 (13q12.3)

• SUPRESORES DE TUMOR C-MYC (8q24) TP53 (17p13.1)

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CANCER DE PROSTATACANCER DE PROSTATA

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• Monosomía de Y (secuencia para gen supresor)– Inicio de la tumorigénesis

• +7 (trisomía) implicación patogenética

• Anomalías en el cromosoma 1• del (8p)• del(7)(q22) • del(10q)

ANOMALIAS CROMOSOMICASANOMALIAS CROMOSOMICAS

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HEMATONCOLOGIAHEMATONCOLOGIA

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LEUCEMIA MIELOIDE AGUDALEUCEMIA MIELOIDE AGUDAM1t(9;22),+8, del(5), del(7)M2t(8;21),+8, del(5), del(7)M3t(15;17)M4t(4;11), t(9;11),+8, del(5), del(7)M5t(9;11),+8, del(5),del(7)M6+8, del(5), del (7)

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46,XX,t(9;22),inv(16)(p13q22)en un paciente con LMC.

Merzianu M. et al. 2005

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICALEUCEMIA MIELOIDE CRONICA

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LEUCEMIA LINFOIDE AGUDALEUCEMIA LINFOIDE AGUDA

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LEUCEMIA LINFOIDE CRONICALEUCEMIA LINFOIDE CRONICATrisomía 12 Deleciones 11q, 13q12-14

del(13)(q14)

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RETARDO MENTALRETARDO MENTAL

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Ambientales Metabólicas

Toxicas y nutricionales

Infecciones

Inexplicables

Anomalías genéticas y trastornos metabólicos

hereditariosAnomalías

cromosómicas

Trauma prenatal y postnatal

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FRAGILIDAD FRAGILIDAD CROMOSOMICACROMOSOMICA

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• Defecto en la condensación de la cromatina durante la formación del cromosoma.

• Se genera una horquilla no teñida susceptible a romperse.

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SINDROME DEL X SINDROME DEL X FRAGILFRAGIL

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®THERMAN, E. and SUSMAN, M..,1993

fra(Xfra(X)(q27.3))(q27.3)

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fra(Xfra(X)(q27.3))(q27.3)

®http://www.waisman.wisc.edu/cytogenetics/CaseOfTheMonth/CoMJanFeb97karyo.html

46,46,Y,fra(XY,fra(X)(q27.3))(q27.3)

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ASPECTOS CLINICOSASPECTOS CLINICOS

• Frente y mandíbula prominentes• Orejas grandes• Cara alargada• Macroorquidia (Testículos grandes)• Articulaciones hiperextensibles• Marcas acentuadas de la piel• Prolapso válvula mitral• Retraso mental de moderado a severo• Hiperactividad y/ autismo• Habla repetitiva y con pausas

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BIBLIOGRAFIA

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