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Novas Alternativas Terapêuticasno
Tromboembolismo Venoso
Dra. Isabela FrancoServiço de Cardiologia do HUCFF- UFRJ
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Limitações das Drogas Anticoagulantes
• Janela terapêutica estreita
• Interação medicamentosa e alimentar
• Características farmacocinéticas e farmacodinâmicas pouco previsíveis
• Monitorização laboratorial freqüente
• Risco de complicações hemorrágicas
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TROMBOSE HEMORRAGIA
Dificuldades no Manuseio da Terapêutica Anticoagulante
• Subutilização das drogas nos diferentes cenários clínicos
• Apenas 60% dos pacientes recebem tromboprofilaxia após cirurgia ortopédica
• Apenas 34,7% dos pacientes com FA, candidatos à anticoagulação estão em uso de warfarin.
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Anticoagulante Ideal ..........
• Ampla janela terapêutica
• Administração oral, uma vez ao dia
• Início de ação rápido
• Seletividade para o alvo hemostático
• Características farmacocinética e farmacodinâmicas previsíveis
• Não necessite de monitorização laboratorial
• Rápida reversibilidade em caso de sangramento
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Anticoagulantes
Antagonistas da vit. K (II,VII,IX,X)
Inibidores Diretos Fator Xa:•Rivaroxaban•Apixaban
Inibidor Indireto Fator Xa:• Fondaparinux• Idraparinux
Inibidores Indiretos Trombina:• Heparinas: NF, BPM
Inibidores Diretos Trombina:• Hirudina,lepirudina• Argatroban• Dabigatran
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Inibidores Indiretos e Diretos do Fator Xa
Fator Xa : um alvo promissor
• Comum as duas vias de coagulação extrínseca e intrínseca
• Local primário da amplificação na cascata de coagulação
• Únicas funções conhecidas são promover coagulação e inflamação
• Os inibidores indiretos do Fator Xa exigem a antitrombina como cofator esão incapazes de inibir o Fator Xa ligado ao complexo protrombinase.
• Os inibidores diretos são capazes de inibir tanto o Fator Xa livre no plasmaquanto o Fator Xa ligado ao complexo protrombinase
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Inibidores Indiretos e Diretos do Fator Xa
Fator XaFator XFator X
TrombinaTrombina
+ Fator Va+ Fator Va
ProtrombinaProtrombina
Inibidores Indiretos :
• Fondaparinux
• Idraparinux
Inibidores Diretos :
• Rivaroxaban
• Apixaban
• Otamixaban
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Inibidor Indireto do Fator Xa
FondaparinuxFondaparinux
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Fondaparinux
• Pentassacarídeo sintético • Inibidor indireto do Xa
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Fondaparinux
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Meta-análise - Fondaparinux em cirurgias ortopédicas maiores
Incidence of venous thromboembolism up to day 11 (primary efficacy). ( CHEST 2003; 124:371S-378S)
RRA=- 5%( 4,1- 9,2)
RRA= -2,2% (6,1-8,3)
RRA= -10,8%( 8,3-19,1)
RRA= -15,3%( 8,3 - 9,1)
RRA= -6,9(6,8 – 13,7%)
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Meta-análise - Fondaparinux em cirurgias ortopédicas maiores
2,7% 1,7%
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Recomendações para Terapêutica com Fondaparinux
ANTITHROMBOTIC THERAPY AND THROMBOLYTIC THERAPY 8TH ED: GUIDELINES
• Anticoagulação inicial na Trombose Venosa Profunda - Grau 1A
• Anticoagulação inicial na Embolia Pulmonar – Grau 1A
Dose = 7,5 mg /dia, SC, 1 vez ao dia ( peso 50 -100Kg )10 mg /dia , SC, 1 vez ao dia ( peso > 100Kg)
• Tromboprofilaxia
Dose = 2,5 mg /dia, SC, 1 vez ao dia, iniciar 6 h após a cirurgia
• Clearance creatinina < 50ml/min – reduzir dose em 50%• Clearance creatinina < 30ml/min – CONTRA-INDICAÇÃO
NÃO HÁ ANTÍDOTO Em caso de sangramento : Fator VIIa recombinante ???
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Inibidor Indireto do Fator Xa
IdraparinuxIdraparinux
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Idraparinux
• Inibidor indireto do Fator Xa
• Pentassacarídeo com maior afinidade com a AT, por isso tem maior meia-vida = 80 horas
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Inibidor Direto do Fator Xa
RivaroxabanRivaroxaban
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Rivaroxaban – Farmacodinâmica e Farmacocinética
Meia-vida ( T1/2 ) h
Clearance Renal
5 a 9
65%
Interação alimentar Absorção aumentada com alimentação
Interação medicamentosa Baixa
Posologia 1 a 2 vezes ao dia
Monitorização Laboratorial Não
Ajuste para Insuf. Renal Provável
Hepatotoxicidade Desconhecida
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Inibidor direto do Fator Xa
Rivaroxabana
• RECORD 1, 2*, 3*, 4 Estudos de tromboprofilaxia em cirurgia ortopédica
• MAGELLAN * Estudos de tromboprofilaxia em pacientes clínicos
• EINSTEIN TVP e PE Estudos de tratamento da TVP e EP
* Estudos de superioridade
Não há antídoto , meia – vida : 9 horas
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Intern Emerg Med , 21 august 2009
Série RECORD : desfechos primários combinados ( TVP, TEP não-fatal, morte)
RRA 2,7%RRA 2,7%
RRA 7,3%RRA 7,3%
RRA 9,3%RRA 9,3%
RRA 2,6%RRA 2,6%
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Intern Emerg Med , 21 august 2009
Série RECORD : desfechos hemorrágicos maiores
•• Enoxaparina Enoxaparina –– Desfechos hemorrDesfechos hemorráágicos maiores : 2 a 2,7%gicos maiores : 2 a 2,7%
•• Rivoraxaban Rivoraxaban -- Desfechos hemorrDesfechos hemorráágicos maiores : 2,7 a 3,3%gicos maiores : 2,7 a 3,3%
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Inibidor Direto do Fator Xa
ApixabanApixaban
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Apixaban – Farmacodinâmica e Farmacocinética
Meia-vida ( T1/2 ) h
Clearance Renal
12
25%
Interação alimentar Não
Interação medicamentosa Baixa
Posologia 1 a 2 vezes ao dia
Monitorização Laboratorial Não
Ajuste para Insuf. Renal Não
Hepatotoxicidade Desconhecida
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Inibidor direto do Fator Xa
Apixaban
• Droga por via oral
• ADVANCE - 1 RCT de não-inferioridade, em tromboprofilaxia em artroplastia de joelho
• Efficacy and Safety Study of Apixaban for the Treatment of Deep Vein Thrombosis or Pulmonary Embolism
Não há antídoto , meia – vida : 12 horas
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Inibidores Indiretos e Diretos da Trombina
Trombina : um alvo promissor
• Comum na duas vias de coagulação extrínseca e intríseca
• Desencadeia a conversão do fibrinogênio em fibrina,resultandona formação do trombo
• Os inibidores diretos ( lepirudina, bivalirudina, argatrobana, dabigatrana )são capazes de inibir tanto a trombina livre quanto a trombina ligada à fibrina
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Inibidores Diretos da Trombina
•Lepirudina
• Recomendada para trombose complicada com HIT
• Monitorização laboratorial através do PTT
• Dose = 0,15mg/Kg/h , via IV
• Desirudina
• Liberada na Europa, para tromboprofilaxia em artroplastia quadril
• Não necessita monitorização laboratorial
• Dose = 15mg , 2 vezes ao dia , via SC
Contra-indicação na Insuficiência Renal
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Inibidores Diretos da Trombina
• Argatroban
• Recomendado para tratamento e prevenção da trombose complicada com HIT
• Recomendado e para anticoagulação durante PTCA , quando há história recente de HIT.
• Monitorização laboratorial através do PTT.
• Metabolização hepática.
• Dose = 2mcg/Kg/min, via IV
ANTITHROMBOTIC THERAPY AND THROMBOLYTIC THERAPY 8TH ED: GUIDELINES
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Inibidor Direto da Trombina
DabigatranDabigatran
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Dabigatran – Farmacodinâmica e Farmacocinética
Meia-vida ( T1/2 ) h
Clearance Renal
14 - 17
80%
Interação alimentar Absorção reduzida com alimentação
Interação medicamentosa Moderada
Posologia 1 a 2 vezes ao dia
Monitorização Laboratorial Não
Ajuste para Insuf. Renal Sim
Hepatotoxicidade Desconhecida
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Inibidor Direto da Trombina
Dabigatran
• Droga oral
• Recentemente liberada pela EMEA para tromboprofilaxia em adultos submetidos `a artroplastias de quadril e joelho.
• Ensaios clínicos Fase III , envolvendo cerca de 8000 pacientes em cirurgias ortopédicas- tromboprofilaxia.
• RE-NOVATE Trial
• RE-MOBILIZE Trial
• RE- MODEL Trial
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Dabigatran
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Dabigatran - Limitações
• RE-MODEL , , RE-NOVATE , RE-MOBILIZE *
Estudos de NÃO - INFERIORIDADE
Não há antídoto , meia – vida : 14 – 17 horas
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Prática Clínica X Ensaios Clínicos
• Seleção dos pacientes : idade, comorbidades
• 16% dos pacientes tinham Insuf. Renal• 35% dos pacientes tinham confusão mental
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Prática Clínica X Ensaios Clínicos
• Estudos de Não-Inferioridade
• Aferição dos desfechos : Venografia , 30 % dos pacientes não são submetidos ao método
• Desfechos combinados : TVP, TEP ou MorteRelevância Clínica ? TVP distal
Complicações hemorrágicas maiores – diferentes definições
• Detecção de complicações – Estudos de Vigilância pós-comercialização
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Prática Clínica X Ensaios Clínicos
• Adesão ao tratamento
• Ausência de antídotos : drogas com meia-vida maior
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BINÔMIO RISCO X BENEFÍCIO
TROMBOSE HEMORRAGIA
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Anticoagulação
Projeções ..........
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ANTICOAGULAÇÃO ORAL
“ The successful use of [ anticoagulation ]... depends on an essential triad: a vigilant physician, a cooperative patient, and readily available, reliable laboratory.”
Askey JM, Cherry CB. JAMA, 1950; 144: 97-100
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Hemostasia
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![Page 44: Alternativas terapêuticas tromboembolismo venoso.pdf](https://reader034.vdocuments.us/reader034/viewer/2022051400/55cf9995550346d0339e1c7a/html5/thumbnails/44.jpg)
![Page 45: Alternativas terapêuticas tromboembolismo venoso.pdf](https://reader034.vdocuments.us/reader034/viewer/2022051400/55cf9995550346d0339e1c7a/html5/thumbnails/45.jpg)
![Page 46: Alternativas terapêuticas tromboembolismo venoso.pdf](https://reader034.vdocuments.us/reader034/viewer/2022051400/55cf9995550346d0339e1c7a/html5/thumbnails/46.jpg)
Cascata da Coagulação
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Inibidores orais do Fator Xa
Intern Emerg Med , 21 august 2009
NÃO HÁ ANTÍDOTO Em caso de sangramento???
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Indiretos
Novos Anticoagulantes
Diretos
ATmediado
HC IImediado
Ptn Cmediado Fator IXa Fator Xa Trombina
Fondaparinux
Idraparinux
Rivaroxaban
Apixaban
Otamixaban
Ximelagatran
Dapigatran
Hirudina