actualización tratamiento dm tipo ii mayo 2013

TRATAMIENTO DE LA HIPERGLUCEMIA EN LA DIABETES TIPO 2 SIGUIENDO EL CONSENSO DEL ADA/EASD 2012

Dr. Javier Fernández-DelgadoHospital San Agustín. Dos Hermanas.Mayo 2013

Consenso ADA/EASD. Objetivos terapéuticos

HbA1c A1C < 7%

Inzucchi SE, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia. 2012 Jun;55(6):1577-96.

HbA1c A1C 6,0-6,5%

Duración corta de la enfermedad

Esperanza de vida prolongada

Sin ECV significativa

HbA1c 7,5-8,0 -8,5%

Hipoglucemia grave

Esperanza de vida escasa

Complicaciones avanzadas

Comorbilidades graves

Elementos de decisión para la individualización de objetivos

Actitud del paciente y expectativa de compromiso en el tratamiento

Riesgos potenciales asociados a hipoglucemia y otros eventos adversos

Duración de la enfermedad

Expectativa de vida

Importancia de las comorbilidades

Complicaciones vasculares establecidas

Recursos, apoyo del sistema

Consideraciones para el manejo de la hiperglucemia

Más estricto

Menos estricto

Altamente motivado, adherenteExcelentes capacidad para auto-cuidado

Poco motivado, no adherentebaja capacidad para auto-cuidado

Diagnóstico reciente

Alto

Larga

Bajo

Larga

Ausentes Severas

Ausentes Severas

Presentes Limitados

Pocas/moderadas

Pocas/moderadas

Corta

Inzucchi SE, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia. 2012 Jun;55(6):1577-96.

Tratamiento escalonado

Recomendaciones para el tratamiento farmacológico de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2. Aten Primaria. 2011; 43(4): 202.e1-e9.

Manejo de la hiperglucemia en la DM2: ADA/EASD 2012

9Gráfico adaptado de Inzucchi et al. Diabetología 2012;55:1577-96

Meta-análisis CONTROL

Beneficios del control intensivo: eventos cardiovasculares

Pacientes que se benefician de un control intensivo

4 studies: UKPDS 33, ACCORD, ADVANCE, VADT27.049 participantsTurnbull FM et al. Intensive glucose control and macrovascular outcomes in type 2 diabetes. Diabetologia. 2009;52 (11):2288-98.

Reducción de riesgo

Infarto Miocardio 15% (0,76-0,94)

Evento cardiovascular mayor 9% (0,84-0,99)

Ictus 4% (0,83-1,10)

No efecto sobre la mortalidad general y cardiovascular

HbA1c basal < 8,5%

Duración de la DM2< 5 años

Pacientes sin complicaciones cardiovasculares previas

CONSENSO ADA/EASD 2012 TERAPIA COMBINADA

Manejo de la hiperglucemia en la DM2: ADA/EASD 2012


Tener encuenta a la hora de prescribir un tratamiento.

Efecto Evitar o valorar Aconsejar

Potencia antihiperglucemiante

Menos potencia inh α-glucosilasas

El resto

Aumento de peso Sulfonilureas, meglitinidas, insulina, glitazonas.

Metformina, iDPPIV, GLP1.

Hipoglucemias Sulfonilureas, meglitinidas, insulina

Metformina, glitazonas, iDPPIV, GLP1.

Efecto 2º GI Biguanidas, inhibidores alfa-glucosidasas

El resto

Insf renal Biguanidas, sulfonilureas Meglitinidas, iDPPIV(linagliptina), GLP1.

Insf hepatica Sulfonilureas,Meglitinidas, biguanidas, inhib.alfa-glucosidasas

Glitazonas, iDPPIV, GLP1.

Insf cardiaca Glitazonas, biguanidas El resto

HbA1c(% cambio)

(95% IC)

Hipoglucemia(RR)

(95% IC)

Peso (kg)

(95% IC)

Otros efectosadversos

Inhibidoresα-glucosidasas

-0,64 0,26/1,03

0,420,01-9

-1,8 -3,79/0,21

Flatulenciameteorismo

Sulfonilureas-0,79 0,62/0,79

4,572,11-11,45

+2,061,15/2,96

Glinidas-0,65 0,36/0,97

7,52,12-41,52

+1,770,46/3,28

Glitazonas-0,85 0,66/1,08

0,560,19/1,69

+2,080,98/3,18

Edemas, anemiaInsuficiencia cardíacaFracturas en mujeres

InhibidoresDPP-4

-0,78 0,64/0,93

0,630,26/1,71

-0,14-0,94/0,63

I. Respiratoria, ITU

Análogos GLP1-0,970,78/1,19

0,890,22/3,96

-1,74-3,11/-0,48 Vómitos

Phung OJ; et al. Effect of noninsulin antidiabetic drugs added to metformin therapy on glycemic control, weight gain, and hypoglycemia in type 2 diabetes. JAMA. 303(14): 1410-1418. 2010

Tasas de hipoglucemia con ADO(Metanálisis de 27 estudios en que se utilizaron ADOs y análogos del GLP-1 en combinación con metformina)

Phung OJ et al. Effect of noninsulin antidiabetic drugs added to metformin therapy on glycemic control, weight gain, and hypoglycemia in type 2 diabetes.JAMA 2010;303:1401-1408.

Faltan datos

No ERC

ERC fase 1

ERC fase 2

ERC fase 3

ERC fase 4/5

Aproximadamente el 40% de los pacientes con diabetes tipo 2 tienen complicaciones renales†

ERC: enfermedad renal crónica. * Función renal normal, no hay signos de daño renal.** Albuminuria – daño renal.

† Basado en datos de 1.462 pacientes de ≥ 20 años de edad con diabetes tipo 2 que participaron en la Cuarta Encuesta Nacional de Evaluación de Salud y Nutrición (NHANES IV) desde 1999 a 2004.

La prevalencia de la enfermedad renal crónica era mayor entre las personas con diabetes que entre las personas que no la padecían (40,2% frente a 15,4%)

Fase de la ERC eGFR (ml/min)

Sin ERC ≥ 90*

1 ≥ 90**

2 60-89

3 30-59

4 15-29

5 < 15 o diálisis

- Koro CE, et al. Clin Ther 2009;31:2608-17. - Coresh J, et al. JAMA 2007;298(17):2038-47.

17,7

11,1

8,6

50,8

9,52,3

Estadios de la enfermedad renal crónica

Estadio*

Filtrado Glomerular estimado

(FGe) (ml/min/1,73m2)Descripción

1 ≥ 90 Daño renal con FGe normal

2 60-89 Daño renal con ligero descenso del FGe

3A 45-59 Disminución moderada del FGe, con o sin otro daño renal

3B 30-44 Disminución moderada del FGe, con o sin otro daño renal

4 15-29 Disminución grave del FGe, con o sin otro daño renal

5 < 15Insuficiencia renal terminal o necesidadde tratamiento sustitutivo renal* Añadir el sufijo “p” si hay proteinuria

RedGDPS. Enfermedad renal crónica y Diabetes Mellitus Autor: Dr. Antonio Rodríguez-Poncelas

Uso de antidiabéticos en la ERC

RedGDPS. Enfermedad renal crónica y Diabetes Mellitus Autor: Dr. Antonio Rodríguez-Poncelas

FGe/Fármacos 45-59 30-44 15-29 < 15

Insulina Sí SíSí (reducir dosis

25%)Sí (reducir dosis

50%)

Metformina Sísi, valorar indicación

(50% de la dosis)No No

Glinidas (Repaglinida)

Sí Sí Sí (ajustar dosis) Sí (ajustar dosis)

Glitazonas (pioglitazona)

Sí Sí Sí Sí

Sulfonilureas(gliclazida, glimepirida)evitar glibencamida

Sí Sí (reducir dosis) No No

Inhibidores α glucosidasaacarbosamiglitol

SíSí

SíNo

NoNo

NoNo

Agonistas GLP-1exenatidaliraglutida

SíNo

Escalado lento de dosisNo

NoNo

NoNo

Uso de antidiabéticos en la ERC

FGeInbidores DPP4 45-59 30-44 15-29 < 15

Sitagliptina(ajustar dosis) 50 mg/día 50 mg/día 25 mg/día 25 mg/día

Vildagligtina(ajustar dosis) 50 mg/día 50 mg/día 50 mg/día No

Saxagliptina(ajustar dosis) 5 mg/día 2,5 mg/día 2,5 mg/día No

Linagliptina 5 mg/día 5 mg/día 5 mg/día 5 mg/día

RedGDPS. Enfermedad renal crónica y Diabetes Mellitus Autor: Dr. Antonio Rodriguez-Poncelas

Linagliptinaes el único de la familia que NO NECESITA AJUSTAR DOSIS.

Comparación de la excreción renal de los inhibidores DPP-41

1. IDPP4 aprobados a día de hoy2. Incluyendo metabolitos y fármaco excreción después de administrar una dosis marcada con C14

Vincent et al. Metabolism and excretion of the dipeptidyl peptidase 4 inhibitor [14C]sitagliptin in humans. Linagliptin,2007., Drug Metab Dispos 35:533-538; 2009. Christopher et al.Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and tolerability of single increasing doses of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor alogliptin in healthy male subjects.2008 Clin Ther 30:513-27

Rangode excreciónrenal2, %

Requieren ajustar dosis en paciente

con deterioro renal y/o

monitorización específicas.

Alogliptina 60-71

Saxagliptina

Vildagliptina

Sitagliptina

Linagliptina

No ajustar dosis, no requiere

monitorización adicional.

75

85

87

5

Doble terapia en ancianos: sulfonilureas vs IDPP4

Tratamiento con SulfonilureasDatos en contra

Aumento de pesoRiesgo hipoglucemiasEnf. renal¿Seguridad CV?¿Fracaso de célula Beta?

Datos a favor

Experiencia de usoBajo costeEvidencia

Doble terapia en ancianos:sulfonilureas vs IDPP4Fármacos que interaccionan con las sulfonilureas*

Potencian Inhiben

Sulfonamidas Tiazidas

Sulfinpirazona Cloranfenicol

Salicilatos Propanolol

Esteroides anabolizantes Diazóxido

Clofibrato Furosemida

Guanetidina Corticoides

IMAO Contraceptivos

Fenilbutazona Barbitúricos

Metotrexate Rifampicina

Alcohol

Dicumarínicos

*Guias Clínicas SAMFyC Grupo diabetes. Autor: Luís Ávila Chica

Doble terapia en ancianos: sulfonilureas vs IDPP4

Tratamiento con IDPP4Datos a favor

Diferencia clara en número de hipoglucemias.Efecto neutro sobre el peso.Uso en enfermedad renal crónica.Presentaciones fijas con metformina (mayor adherencia al tratamiento).No precisa ajuste de dosis al inicio.No monitorización de glucemia .No presentan interacciones farmacológicas significativas.Acciones extrapancreáticas beneficiosas, preservación de célula beta en animales de experimentación.

Datos en contraCoste.Faltan datos de seguridad a largo plazo.Se han reportado algunos casos de pancreatitis. Actualmente se continúa investigando.

NUEVOS DATOS DE LA FAMILIA LINAGLIPTINA

Linagliptina como terapia adicional a la metformina

Eficacia y seguridad de linagliptina frente a placebo añadido a la terapia

con metformina en pacientes con diabetes tipo 2

Taskinen MR et al.- Safety and efficacy of linagliptin as add-on therapy to metformin in patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled study.Diabetes, Obesity and Metabolism. 2011;13:65–74

Linagliptina reduce significativamente la HbA1c como complemento a la metformina

7.5

Semana 18Basal Semana 247.0

Semana 6 Semana 12

8.0

8.5

-0.64%

Media Ajustada HbA1c (%)

Significativa mejoría de la HbA1c media observada en la semana 24 después del tratamiento con linagliptina (p

<0,0001)

Placebo (n=175)

Linagliptina 5mg + metformina (n=513)

*Note: Baseline HbA1c: 8.09% linagliptin-treated group; 8.02% placebo group; Full analysis set (FAS), Last observation carried forward (LOCF)Taskinen MR et al.- Safety and efficacy of linagliptin as add-on therapy to metformin in patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled study.Diabetes, Obesity and Metabolism. 2011;13:65–74

Linagliptina como terapia adicional a la metformina: mayor eficacia en los pacientes con valores iniciales de HbA1c más elevados

En el subgrupo de pacientes con HbA1c ≥ 9,0%, en la semana 24, la reducción media de HbA1c para

linagliptina y metformina fue -0,95%, frente al -0,23% en el grupo de metformina sola (*** p <0,0001)

Taskinen MR et al.- Safety and efficacy of linagliptin as add-on therapy to metformin in patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2011;13:65–74

HbA1c Basal

Evolución de los valores de HbA1C (%), ajustados, desde el inicio hasta la semana 24

≥ 9.0%8.0 - 9.0%7.5% 7.5 - 8%

n 96160128 129

-0.2

0

-0.4

-0.6

-0.8

-1.0

-0.72-0.70-0.57-0.60

***

***

*** **

*

Linagliptina reduce significativamente los niveles de GPA como complemento a la metformina

Semana 24Semana 6 Semana 12

-21.1mg/dL

Basal Semana 18

Media ajustada GPA (mg/dL)

Significativo, comparado con placebo mejora la GPAen la semana 24 después del tratamiento con linagliptina

(p <0,0001)

Linagliptina (n=513)Placebo (n=175)

*Note: Baseline FPG: 169.6 mg/dL linagliptin-treated group; 166.4 mg/dL placebo group; Full analysis set (FAS), Last observation carried forward (LOCF)Taskinen MR et al.- Safety and efficacy of linagliptin as add-on therapy to metformin in patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2011;13:65–74

150

160

170

180

-5

-4

-3

-2

-1

0

Linagliptina reduce significativamente los niveles de GPP2h como complemento a la metformina

***Placebo Linagliptina Placebo-ajustado

La reducción desde el inicio de la GPP2h , para linagliptina después de 24 semanas fue de -58,4

mg / dl (*** p <0,0001) en comparación con placebo

Taskinen MR et al.- Safety and efficacy of linagliptin as add-on therapy to metformin in patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2011;13:65–74

1

2

3Ca

mbi

os d

e la

GPP

2h, a

just

ados

, de

sde

el v

alor

bas

al h

asta

la s

eman

a 24

11.9

0

5

10

15

20

-200-180-160-140-120-100

-80-60-40-20

020

Linagliptina mejora significativamente la función de las células-ß como terapia adicional a la metformina

Efecto de la linagliptina añadida a la metformina sobre el

Péptido-C

Efecto de la linagliptina añadida a la metformina sobre HOMA-%B

-134.0

p = 0.12 p = 0.031

Linagliptina: +1.2 mU/mmolPlacebo: -10.7 mU/mmol

Linagliptina: -64.1 pmol/lPlacebo: +70.3 pmol/l

24% de mejorade HOMA-%B2

14% de reduccióndel péptidoC2

Linagliptina 5 mg añadida a la metformina mejora la función de las células-β y péptido C y después de 24 semanas1

1. Todos los datos están corregidos con placebo, diferencia ± desviación estándar. Cambio desde el inicio hasta la semana 24.2. Cambio relativo con linagliptina (placebo corregido) comparado con datos basales.Nota: HOMA-%B Basal: 49.7 (mU/l)/mmol/l) Grupo tratado con linagliptina; 48.3 (mU/l)/mmol/l) Grupo PlaceboPéptido-C basal: 965.8 (pmol/l) Grupo tratado con linagliptina; 1069.7 (pmol/l) Grupo PlaceboTaskinen MR et al., Diabetes, Obesity and Metabolism. 2011;13:65–74; ADA 70th Scientific Sessions 2010. Poster number 579-P

Cam

bio

del H

OM

A-%

B [(

mU

/l) X

(m

mol

/l)]

des

de e

l val

or b

asal

a la

se

man

a 24

Cam

bio

en e

l Pép

tido-

C (p

mol

/l)d

esde

el v

alor

bas

al a

la

sem

ana

24

Resumen del estudio: Linagliptina como terapia adicional a la metformina Eficacia y seguridad de linagliptina frente a placebo añadido

a la terapia con metformina en pacientes con diabetes tipo 2

La adición de linagliptina 5 mg una vez al día en pacientes con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlados con metformina dio lugar a una mejora significativa en el control glucémico.

Cambios significativos en la HbA1c, la GPA y GPP2h así como la mejora de los parámetros de la función de células β refleja la mejora del control glucémico mediante tratamiento linagliptina.

Linagliptina como tratamiento añadido a la metformina fue bien tolerado y la incidencia de eventos adversos similar a placebo con un riesgo muy bajo de hipoglucemia y no se observaron cambios clínicamente significativos en el peso corporal.

Taskinen MR et al., Diabetes, Obesity and Metabolism. 2011;13:65–74; ADA 70th Scientific Sessions 2010. Poster number 579-P

Linagliptina en Triple Terapia: Añadida a Metformina y Sulfonilurea

Owens DR et al. Efficacy and safety of linagliptin in persons with type 2 diabetes inadequately controlled by a combination of metformin and sulphonylurea: a 24-week randomized study. Diabetic Medicine. 2011; 28 (11): 1352-136

Linagliptina en Combinación con Metformina y Sulfonilurea en DM tipo 2

Linagliptina desciende HbA1c en triple terapia de combinación con metformina y SU

A las 24 semanas, descenso de HbA1c de -0.6% al añadir linagliptina a metformina + SU; (p<0.0001)

8.0

7.0Semana 18Semana 12

8.5

7.5

Semana 24Semana 6Basal

-0.6%

HbA1c (%)Metformina + SU + Placebo (n=262)

Linagliptina 5 mg + metformin + SU (n=778)

*HbA1c Basal : 8.15% grupo de linagliptina; 8.14% grupo de placeboOwens DR et al. Efficacy and safety of linagliptin in persons with type 2 diabetes inadequately controlled by a combination of metformin and sulphonylurea: a 24-week randomized study. Diabetic Medicine. 2011; 28 (11): 1352-136

Reducciones de HbA1c hasta -1.2% con linagliptina en triple terapia con metformina + SU en pacientes no controlados

A las 24 semanas descensos de HbA1c hasta -1.2%1respecto a la basal en la triple combinación con

metformina + SU (p<0.0001)* P < 0.05*** P < 0.00011Pacientes con HbA1c basal ≥ 9%

Cambio de HbA1C (%).Linagliptina 5 mg + metformina + SU

66 176 53 169 95 297 48 136n

-0.9-1.2

-0.5-0.3

≥ 9.0%8.0 - < 9.0%< 7.5% 7.5 - < 8%

Metformina + SU + placebo

***

*

***

***

Basal HbA1c

0.40.2

0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2

-0.4-0.2

-0.20.3

Owens DR et al. Efficacy and safety of linagliptin in persons with type 2 diabetes inadequately controlled by a combination of metformin and sulphonylurea: a 24-week randomized study. Diabetic Medicine. 2011; 28 (11): 1352-136

Linagliptina añadida a Metformina + SU: Conclusiones Triple terapia de combinación linagliptina+ metformina+ SU

produce mejoría significativa en el control glucémico en DM tipo 2, sin ganancia ponderal.

En pacientes muy mal controlados, puede reducirse la HbA1c hasta 1.2%1.

Linagliptina tiene un perfil de seguridad y tolerancia adecuados. Se debe considerar un incremento en el riesgo de hipoglucemia cuando se añade a terapias con sulfonilureas previas.

Linagliptina en triple terapia combinada con metformina y SU puede ser considerarse una alternativa a la terapia insulínica en pacientes mal controlados con dos antidiabéticos orales.

1Pacientes con HbA1c basal ≥ 9%,Owens DR et al. Efficacy and safety of linagliptin in persons with type 2 diabetes inadequately controlled by a combination of metformin and sulphonylurea: a 24-week randomized study. Diabetic Medicine. 2011; 28 (11): 1352-136

Ficha Técnica JENTADUETOIndicacionesterapéuticasTratamiento de pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2:

Referencia Ficha Técnica

Jentaduetoestá indicado como adyuvante a la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en pacientes adultos que no estén adecuadamente controlados con su dosis máxima tolerada de metformina en monoterapia, o en aquellos que ya estén siendo tratados con la combinación de linagliptina y metformina.

Jentaduetoestá indicado en combinación con una sulfonilurea (esto es terapia de combinación triple) como adyuvante a la dieta y el ejercicio en pacientes adultos que no estén adecuadamente controlados con su dosis máxima tolerada de metformina y una sulfonilurea.

CONSENSO ADA/EASD 2012TRIPLE TERAPIA VS INSULINIZACIÓN

Estrategias secuenciales de insulinización en DM2


Flexibilidad

Número de inyecciones

Complejidad del régimen

1 2 +3

AltaMod.Baja

Insulina basal + 1inyección de insulina de acción rápida (en la comida)

Insulina premezclada dos veces al día

Insulina basal + ≥2inyecciones de insulina de acción rápida (en las comidas)

Regímenes no

insulínicos

Insulina basal (generalmente con

agentes orales)

Menos flexible

Más flexible

DM2: diabetes mellitus tipo 2

Consenso algoritmo insulinización ADA/EASD

41

Empezar con insulina intermedia al acostarse o insulina lenta matinal o al acostarse: 10 UI ó 0,2 UI/kg

Controlar la glucemia en ayunas e incrementar dosis cada 3-5 días hasta conseguir cifras de

glucemia en ayunas 70-130 mg/dl

HbA1c ≥ 7% a los 2-3 meses

Continuar tratamiento y controlar HbA1c cada 3-6

mesesSi glucemia en ayunas en

objetivo, determinar la glucemia antes de la comida, cena y al acostarse. En función de los

resultados, añadir una inyección de insulina rápida comenzando

con 4 UI y ajustar 2 UI cada 3 días hasta alcanzar objetivo

SÍ

NO

Nathan D et al. Diabetes Care 2009; 32:193-203

Consenso algoritmo insulinización ADA/EASD

42

Si glucemia en ayunas en objetivo, determinar la glucemia antes de la comida, cena y al acostarse. En función de los

resultados, añadir una inyección de insulina rápida comenzando con 4 UI y ajustar 2 UI cada 3 días hasta

alcanzar objetivo Pre-comida alta, añadir insulina

rápida en el desayuno

Pre-cena alta, añadir insulina

rápida en la comida

HbA1c≥ 7% Continuar tratamiento y controlar

HbA1c cada 3-

6 meses

Revisar niveles antes de las comidas y si fuera de objetivos, valorar añadir

otra inyección. Si la HbA1c sigue elevada, determinar glucemia

postprandial y ajustar la insulina preprandial

Antes de acostarse alta, añadir insulina rápida en la

cena

NO

SÍNathan D et al. Diabetes Care 2009; 32:193-203

Comidas (Bolos) Necesidades de insulina

~50%

Bergenstal. Endocr Pract 2000;6(1):93-7.

Secreción normal de insulina

43

Necesidades basales de insulina ~50%Insu

lina

Séric

a (m

U/L

)

Horas

Tipos de insulina existentes

PRANDIAL

HUMANA RegularHumulina Regular (Lilly)

Actrapid (Novo Nordisk)

ANÁLOGO

Lispro Humalog (Lilly)

Aspártica Novorapid (Novo Nordisk)

Glulisina Apidra (Sanofi)

BASAL

HUMANANPH (insulina isofánica)

Humulina NPH (Lilly)

Insulatard NPH (Novo Nordisk)

ANÁLOGO

Lispro protamina Humalog Basal (Lilly)

Detemir Levemir (Novo Nordisk)

Glargina Lantus (Sanofi)

• NPH: Neutral Protamine Hagedorn; NN: Novo Nordisk

44

Farmacocinética y farmacodinamia de insulina lispro protamina vs glargina y detemir: diseño del estudio

45

Objetivo primario: Evaluar la duración de acción de ILP a dosis de 0,8 U/kg

Objetivos secundarios: Evaluar los parámetros FC y FD para dosis de 0,4 y 1,2 U/kg de Humalog Basal; comparar el inicio y la duración de la acción de una sola dosis única de 0,8 U/kg de ILP con detemir y glargina

N=30 N=25

Tratamiento / clamp 24 horas

Visita 1 Visita 7Visita 6Visita 5Visita 4Visita 3Visita 2

Las visitas debieron ocurrir entre 5 y 21 días de por medioPeriodo de lavado farmacológico de ADO, si fuese necesario

Visita de cribado:hasta 30 días antes de la Visita 2

Visita de seguimiento:7 a 18 días después de la Visita 6

• DM2: diabetes mellitus tipo 2; ADO: antidiabéticos orales; FC: farmacocinéticos; FD: farmacodinamia; ILP: suspensión de insulina lispro protamina Hompesch et al. CMRO 2009; 25(11): 2679-87.





Características iniciales

46

Características Total (N=34)

Edad, años, (media ± DE) 49,2±10

Género femenino, n (%) 11 (32)

Etnia, n (%) Hispánico Caucásico Otro

13 (38)11(32)10 (29)

Peso, kg, (media ± DE) 94,4±17,9

IMC, kg/m2, (media ± DE) 32,5± 5,2

HbA1c, %, (media ± DE) 9,0±1,6

Duración de diabetes, años, (media ± DE) 11,2± 7,9

Péptido C en ayunas, nmol/L, (media ± DE) 0,3± 0,2

Hompesch et al. CMRO 2009; 25(11): 2679-87.

• DE: desviación estándar; IMC: índice de masa corporal; HbA1c: hemoglobina glucosilada

Perfil FD y duración de acción en pacientes con DM2

47

Horas

ILP Glargina Detemir

tRlast

(95% IC)

23,2 horas(22,7-23,8)

23,8 horas (23,3-24,3)

23,4 horas (22,9-23,9)

Duración de Acción

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 240

1

2

3

4

5

Tasa

de

Infu

sión

de

Glu

cosa

(mg/

min

/kg)

Dosis=0,8 U/kg Glargina (n=28)

Detemir (n=32)

ILP (n=27)

• DM2: diabetes mellitus tipo 2; FD: farmacodinámico; ILP: suspensión de insulina lispro protamina; IC: intervalo de confianza; tRlast: última tasa de infusión de glucosa medible


Respuesta farmacodinámica a las distintas dosis en pacientes con DM2

48

Horas

Duración de acción

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 240

1

2

3

4

5

Tasa

de

Infu

sión

de

Glu

cosa

(mg/

min

/kg)

0,4 U/kg

0,8 U/kg

1,2 U/kg

0,4 U/kg 0,8 U/kg 1,2 U/kg

tRlast

(95% IC)

22,3 horas(21,8-22,8)

23,2 horas (22,7-23,8)

23,8 horas (23,3-24,3)

(n=27)

(n=28)

(n=29)

• DM2: diabetes mellitus tipo 2; IC: intervalo de confianza; tRlast: última tasa de infusión de glucosa medible


Resumen

49


Insulina lispro protamina tiene una duración de acción similar a detemir y glargina en 24 horas

Insulina lispro protamina tiene mayor actividad en 24 horas que detemir y glargina

Con la dosis más baja probada (0,4 U/kg) la duración de acción fue de unas 22 horas

– Como con todas las insulinas, la duración de acción de insulina lispro protamina es dosis-dependiente

Inicio de insulinización con ILP vs glargina en DM2: Diseño del estudio

50

Esposito et al. Ann Intern Med 2008;149(8):531-9.

• ILP: suspensión de insulina lispro protamina; DM2: diabetes mellitus tipo 2; HbA1c: hemoglobina glucosilada; GPA: glucosa plasmática en ayunas

Ensayo clínico aleatorizado, abierto, controlado, de dos ramas paralelas

116 pacientes con DM2 sin insulinizar (un solo centro, Italia) – Con dosis estables de metformina (MET) y sulfonilurea (SFU) pero

con un control glucémico inadecuado (HbA1c 7,5%-10% y GPA ≥6,7 mmol/L (≥120 mg/dL)

36 semanas de ILP o insulina glargina al acostarse, adicional al tratamiento previo con MET y SFU

– No se permitió el uso de SFU en la cena para minimizar el riesgo de hipoglucemia nocturna

– Se inició con 10 UI, ajustándose semanalmente con el objetivo de GPA <5,6 mmol/L (<100 mg/dL)

GPA >5,6 mmol/L (>100 mg/dL) +2 UI GPA >10 mmol/L (>180 mg/dL) +4 UI

Inicio de insulinización con ILP vs glargina en DM2: Diseño del estudio

51


• ILP: insulina lispro protamina; DM2: diabetes mellitus tipo 2; HbA1c: hemoglobina glucosilada

Variable principal de eficacia– Cambio en HbA1c desde el inicio hasta final

Variables secundarias – Porcentaje de pacientes con HbA1c ≤7%, episodios

hipoglucémicos, perfiles de autocontrol glucémico en 8 momentos diferentes del día, dosis de insulina, peso

– Los niveles intersticiales de glucosa fueron monitorizado en 20 pacientes de cada grupo

Inicio de insulinización con ILP vs glargina en DM2: Características iniciales

ILP (N=55) Glargina (N=55)

Edad, años 53,8±7,1 54,9±6,9

Género, % H:M 28 H:27 M 29 H:26 M

Peso, kg 84,8±13 84,1±13

IMC, kg/m2 29,7±4,3 29,4±4,6

HbA1c, % 8,8±0,7 8,7±0,7

GPA, mmol/L mg/dL

10,6±2,3192±41

10,7±2,2193±40

Duración de diabetes, años 7,8±5,4 8,2±5,3

Duración de tratamiento con ADO, años 5,3±3,2 4,8±3,1

Tratamiento previo, % Sulfonilurea Metformina

100100

100100

• Sin diferencias significativas entre grupos; media ± desviación estándar; ILP: insulina lispro protamina; DM2: diabetes mellitus tipo 2; HbA1c: hemoglobina glucosilada; H: hombres; M: mujeres; IMC: índice de masa corporal; GPA: glucosa plasmática en ayunas; ADO: antidiabéticos orales


HbA

1c (%

)

Tiempo (Semanas)

• ILP: suspensión de insulina lispro protamina; DM2: diabetes mellitus tipo 2; HbA1c: hemoglobina glucosilada; NS: no significativo; MET: metformina; SFU:

sulfonilurea Esposito et al. Ann Intern Med 2008;149(8):531-9.

ILP + MET/SFU (N=55)

Glargina + MET/SFU (N=55)

Inicio de insulinización con ILP vs glargina en DM2: HbA1c

53

HbA1c Objetivo ILP Glargina p-Valor

≤7% 62% 64% NS

≤6,5% 29% 29% NS

ILP-1.83% (95% CI, -0,78, -2,65%)

Glargina-1.89% (95% CI, -0,80, -2,70%)

0 12 24 366

7

8

9

10

0 12 24 36

7

9

11

13

5

4

125

160

200

235

90

70

Niveles G

PA (mg/dL)

Tiempo (Semanas)

Niv

eles

GPA

(mm

ol/L

)

Inicio de insulinización con ILP vs glargina en DM2: Glucemia en ayunas Final del Estudio ILP Glargina p-Valor

GPA media (mmol/L) 5,9±0,6 5,8±0,7 NS

Pacientes con 5,6 mmol/L

40% 41% NS




ILP: insulina lispro protamina; DM2: diabetes mellitus tipo 2; NS: no significativo; MET: metformina; SFU: sulfonilurea; GPA: glucosa plasmática en ayunas

Glu

cem

ia (m

mol

/L)

Glucem

ia (mg/dL)

17

14

11

8

5

306

252

198

144

90

Inicio

Final del estudio

Inicio de insulinización con ILP vs glargina en DM2: Perfiles glucémicos diurnos

55


Post

desay

uno

Ayuno

Almuer

zoPost

almuer

zo

Cena

Post ce

naAl a

costa

rse

Noche



ILP: suspensión de insulina lispro protamina; DM2: diabetes mellitus tipo 2; MET: metformina; SFU: sulfonilurea

Inicio de insulinización con ILP vs glargina en DM2: Hipoglucemias

56

ILP+MET/SFU

N=55

Glargina+MET/SFU

N=55 p-Valor

Incidencia (n [%]) Hipoglucemia nocturna Hipoglucemia sintomática Hipoglucemia grave

41 (74)18 (33)25 (45)

0

37 (67) 14 (25)22 (40)

0

NSNSNSNS

Tasa (episodios/paciente/año) Todas las hipoglucemias

7,5 6,0 NS


ILP: insulina lispro protamina; DM2: diabetes mellitus tipo 2; MET: metformina; SFU: sulfonilurea

Inicio de insulinización con ILP vs glargina en DM2: Dosis de insulina y cambios en peso

57

ILP+

MET/SFU N=55

Glargina+

MET/SFU N=55

p-Valor

Dosis total al final Total unidades/día (UI/día) Ajustado por peso (UI/kg)

52±15,50,61±0,15

57±15,10,67±0,14

p=0,07p <0,05

Peso Cambio desde el inicio (kg) 2,4±3,1 2,8±3,5 NS

Tras ajustar por el peso, la dosis de insulina para alcanzar los objetivos de control glucémico fue significativamente menor con ILP que con insulina

glargina

•Media ± DE; ILP: suspensión de insulina lispro protamina; DM2: diabetes mellitus tipo 2; MET: metformina; SFU: sulfonilurea; DE: desviación estándar Esposito et al. Ann Intern Med 2008;149(8):531-9.

Inicio de insulinización con ILP vs glargina en DM2: Resumen

58


ILP: insulina lispro protamina; DM2: diabetes mellitus tipo 2; HbA1c: hemoglobina glucosilada; MET: metformina; SFU: sulfonilurea

Reducciones similares de HbA1c – >60% de los pacientes alcanzaron HbA1c ≤7%

Incidencia y tasa de hipoglucemias similares – Sin hipoglucemias graves– Hipoglucemias nocturnas similares

Menor dosis total de insulina (U/kg) con ILP+MET/SFU Cambios similares en el peso tras 36 semanas Apoya el inicio de insulinización con una inyección de ILP al

día Limitación: tamaño de la muestra pequeño

Estudio prospectivo y aleatorizado en el que se compara la suspensión de Insulina Lispro Protamina con la Insulina Glargina en pacientes con Diabetes tipo 2 que reciben medicaciones antidiabéticas

59

Distribución Aleatoria

Tamizaje

Período de Mantenimiento

Terminación

Semanas

Visitas

Período de Ajuste de Dosis

Tardío

Períodode Ajustede Dosis

Temprano

Insulina Glargina (QD) + ADOs

Suspensión de Insulina Lispro Protamina(QD o BID) + ADOs

Criterios de Inclusión• DM2 al menos 1 año.• Edad ≥18 años.• ADO en dosis estables sin insulina

durante al menos 3 meses con ≥2 de los siguientes ADO durante 6 semanas: • Metformina,• Sulfonilureas o inhibidores de

DPP-IV a 1/2 dosis máxima diaria, o

• Pioglitazona • o Rosiglitazona

• HbA1c ≥7.5% y ≤10.0%• IMC ≥25 y ≤45 kg/m2.

Strojek et al. Diabetes Obesity and Metabolism 2010; 12: 916-922

DM2: diabetes mellitus tipo 2; ADO: antidiabéticos orales; DPP-IV: dipeptidil peptidasa IV; HbA1c: hemoglobina glucosilada; IMC: índice de masa corporal; ILP: insulina lispro protamina. QD: una vez al día. BID: dos veces al día

CaracterísticasILP

N=229Glargina

N=229Edad (años) (media ± DE) 58,05±9,35 57,29±8,99

Género (masculino) (n (%)) 53,3 49,3

Etnia (n (%)) Caucásico 64,2 62,0 Hispano 14,4 11,4 Africano 4,8 6,1Peso, kg, (media ± DE) 84,23±16,83 86,05±18,62IMC, kg/m2, (media ± DE) 30,69±5,01 31,62±5,48

HbA1c, %, (media ± DE) 8,67±0,69 8,67±0,68Duración de diabetes, años, (media ± DE) 9,80±6,45 9,90±6,51• DE: desviación estándar; IMC: índice de masa corporal; HbA1c: hemoglobina glucosilada; ILP= suspensión de insulina lispro protamina


Características iniciales de los pacientes

60

•ILP: insulina lispro protamina; HbA1c: hemoglobina glucosilada. ADO: antidiabéticos orales


SILPGlargina

Hb

A1c

(%

)

Semana de Tratamiento

Terminación

+ ADO+ ADO

Resultados: HbA1c a lo largo del estudio

61



TodasUna vez

al díaDos veces a

al día

GlarginaSILP

Hb

A1

c (%

)

+ ADO+ ADO

Resultados: HbA1c al final del estudio por número de dosis

62



SILP (Todas)SILP (Una vez al día)SILP (Dos veces al día)Glargina

% P

ac

ien

tes

HbA1c <7.0% HbA1c ≤6.5%

+ ADO+ ADO

+ ADO+ ADO

Resultados: Porcentaje de pacientes con HbA1c <7% y ≤ 6,5% al final del estudio por número de dosis

63

Resultados: Perfiles de 7 puntos de autocontrol glucémico

64



7 P

un

tos

de

Au

toc

on

tro

lG

luc

ém

ico

(mm

ol/L

)

SILPGlargina 7

Pu

nto

sd

e A

uto

co

ntro

lG

luc

ém

ico

(mg

/dL

)

Hora del Día

+ ADO

ADO+

•Media de mínimos cuadrado error estándar;


Los valores p son para su comparación con insulina glargina; ∗p = 0,02, †p = 0,01, ‡p < 0,001.Los valores p de hipoglucemia se derivan del modelo de análisis de la covarianza. La incidencia de hipoglucemia viene definida como el número de pacientes que experimentaron por lo menos un episodio de hipoglucemia. La dosis de insulina y el cambio en el peso se expresan como promedios/medias (d.e.). ILP, insulina lispro protamina; U, unidades; ADO: antidiabéticos orales; ILP: insulina lispro protamina

Dosis de Insulina (U/kg)

Cambio de Peso

(kg)

Glargina + ADO (n = 229) 0,35 (0,20) 1,07 (3,25)

ILP (todas) + ADO (n = 229) 0,39 (0,24)* 1,04 (3,45)

ILP una vez al día + ADO (n = 102)

0,26 (0,14)‡ –0,21 (3,43)†

ILP dos veces al día + ADO (n = 127)

0,49 (0,26)‡ 2,05 (3,13)†

Resultados: Dosis de insulina y cambio de peso durante el periodo de tratamiento

65

•an (%), bmedia desviación estándar;


Los valores p son para su comparación con insulina glargina; ∗p = 0,02, †p = 0,01, ‡p < 0,001.Los valores p de hipoglucemia se derivan del modelo de análisis de la covarianza. La incidencia de hipoglucemia viene definida como el número de pacientes que experimentaron por lo menos un episodio de hipoglucemia. Las tasas de hipoglucemia (episodios/paciente/año) se expresan como promedios/medias (d.e.). ILP, insulina lispro protamina; U, unidades.

Todos los Episodios de Hipoglucemia

Hipoglucemia Nocturna

Incidencia n (%)

Tasa Incidencia n (%)

Tasa

Glargina + ADO (n = 229)160 (69,9) 23,0 (30,9) 87 (38,2) 4,1 (9,4)

ILP (todas) + ADO (n = 229)168 (73,4) 24,2 (28,8) 114 (50,2) † 6,1 (10,6)

‡

ILP una vez al día+ ADO (n = 102) 71 (69,6) 18,2 (25,6) 39 (38,6) 4,2 (8,1)

ILP dos veces al día+ ADO (n = 127) 97 (76,4) 29,0 (30,3) 75 (59,5) ‡ 7,6 (12,1)

‡

Resultados: Incidencia y tasas de hipoglucemia

66

67

En resumen, insulina lispro protamina no es inferior a glargina con respecto al efecto de reducción del nivel de glucosa y la variabilidad glucémica

La tasa de hipoglucemia global (episodios/paciente/año) fue similar para la ILP y glargina. Las tasas nocturnas fueron superiores en el caso de ILP

La dosis media diaria de insulina fue mayor en el caso de ILP y no se registró diferencia en el aumento de peso entre ambos grupos

ILP: insulina lispro protamina


Conclusiones

Comparación de ILP y detemir como tratamiento basal en pacientes con DM2

68

Estudio de 24 semanas de duración, multinacional, abierto, de grupos paralelos, treat-to-target (tratamiento hasta alcanzar el objetivo)

Objetivo principal: Probar que en pacientes con DM2 que no logran

un adecuado control glucémico únicamente con ADO, ILP no es inferior a la insulina detemir en relación al control glucémico global

Fogelfeld et al. Diabet Med 2010;27:181-8.

• ILP: insulina lispro protamina; Tx: tratamiento; DM2: diabetes mellitus tipo 2; ADO: antidiabéticos orales

Diseño del estudio

69

Criterios de Inclusión

DM2 de al menos 1 año de duración

Edad ≥18 años

ADO en dosis estables sin insulina durante al menos 3 meses con ≥2 de los siguientes ADO durante 6 semanas:

• Metformina 1500 mg/día,• Sulfonilureas o inhibidores de DPP-IV a

1/2 dosis máxima diaria, o• Pioglitazona 30 mg/día o rosiglitazona 4

mg/día

HbA1c ≥7,5% y ≤10,0%

IMC ≥25 y ≤45 kg/m2

Período Temprano

de Titulación de Dosis

PeríodoTardío de

Titulación de Dosis

Período de Mantenimiento

Punto Final

Aleatorización

Tamizaje

Insulina Lispro Protamina (QD ó BID) + ADO

Insulina Detemir (QD ó BID) + ADO

Visitas

Semanas

1 2 3 4 5 6 7 8 92T 3T 4a1 4T 4a2 5a1 5T 5a2 6T 7T 8T

-2 0 2 4 8 12 16 20 246 10 14 18 22

(±1)

DM2: diabetes mellitus tipo 2; ADO: antidiabéticos orales; DPP-IV: dipeptidil peptidasa IV; HbA1c: hemoglobina glucosilada; IMC: índice de masa corporal; ILP: insulina lispro protamina. QD: una vez al día. BID: dos veces al día


Características iniciales

70

Características ILP + ADO (N=219)Detemir + ADO

(N=210)

Edad, años, (media ± DE) 56,3±9,9 55,7±10,2

Género, n (%) Masculino Femenino

111 (50,7)108 (49,3)

113 (53,8)97 (46,2)

Etnia, n (%) Caucásico Hispánico Otro

88 (40,2)45 (20,5)86 (39,3)

82 (39,0)47 (22,4)81 (38,6)

Peso, kg, (media ± DE) 81,1±17,5 82,7±19,3

IMC, kg/m2, (media ± DE) 30,0±5,0 30,1±5,1

HbA1c, %, (media ± DE) 8,8±0,71 8,8±0,71

Duración de diabetes, años, (media ± DE) 9,5±6,1 8,9±5,6

• ILP: insulina lispro protamina; ADO: antidiabético oral; DE: desviación estándar; IMC: índice de masa corporal; HbA1c: hemoglobina glucosilada


Resultados: cambio en HbA1C

71

0 12 24 Punto final6.0

6.5

7.0

7.5

8.0

8.5

9.0 Insulina detemir + ADOILP + ADO

* *

Cambio en los valores de HbA1c a lo largo del estudio

*p <0,05


• ILP: insulina lispro protamina; DM2: diabetes mellitus tipo 2; HbA1c: hemoglobina glucosilada; ADO: antidiabético oral

Hb

A1

c (

%)

Duración del tratamiento (semana)

Valores de HbA1c al final del estudio según el número de dosis

*p <0,05; ‡p <0,001

• ILP: insulina lispro protamina; DM2: diabetes mellitus tipo 2; HbA1c: hemoglobina glucosilada; QD: Una vez al día; BID: dos veces al día. ADO: antidiabéticos orales


HbA

1c %

*‡

Total QD BID6.0

6.2

6.4

6.6

6.8

7.0

7.2

7.4

7.6

7.8

8.0,

,

,

,

,

ILP + ADO Detemir + ADO

Resultados: HbA1C final según dosis

72

ILPS:- 1 inyección: 38,3%- 2 inyecciones: 61.7%

Detemir- 1 inyección: 50.5%- 2 inyecciones: 49.5%

Resultados: pacientes que alcanzan objetivos

Porcentaje de pacientes que alcanza objetivos de HbA1c al final del estudio

• ILP: insulina lispro protamina; DM2: diabetes mellitus tipo 2; HbA1c: hemoglobina glucosilada; QD: una vez al día; BID: dos veces al día. ADO: antidiabéticos orales


HbA1c <7,0% HbA1c ≤6,5%

Total

QD

BIDTota

lQ

DBID

0

10

20

30

40

% P

acie

nte

s*

ILP+ADO

Detemir+ADO

*p <0,05

31.2

34.9

20.0

31.8

16.3

22.5

10.0

20.2

73

Perfiles de autocontroles de glucemia al final del estudio

• ILP: insulina lispro protamina; DM2: diabetes mellitus tipo 2; ADO: antidiabéticos oralFogelfeld et al. Diabet Med 2010;27:181-8.

6

7

8

9

10

11

En Ayunas

Posprandial M

atutina

Preprandial al M

ediodía

Posprandial a

l Mediodía

Preprandial Vesp

ertina

Posprandial N

octurn

a

0300 Horas

Mediciones Diarias de Glucemia

Glu

cem

ia (m

mol

/L)

ILP + ADO

Insulina detemir + ADO

Resultados: perfiles de glucemia al final del estudio

74

Número de dosis diarias

Episodios de Hipoglucemia Hipoglucemia Nocturna

ILP + ADODetemir +

ADO ILP + ADODetemir +

ADO

Todos los pacientes

Incidencia, n (%) 151 (68,9) 137 (65,2) 99 (45,8) 68 (32,5)†

Tasa, episodios por paciente-1 año-1 24,2±33,0 16,2±26,1† 6,3±12,1 3,8±13,2‡

Una dosis diaria

Incidencia, n (%) 58 (65,2) 77 (71,3) 35 (39,8) 38 (35,5)

Tasa, episodios por paciente-1 año-1 21,6±31,7 18,8±27,8 6,0±12,9 4,7±17,2*

Dos dosis diarias

Incidencia, n (%) 93 (71,5) 60 (58,8) 64 (50,0) 30 (29,4)†

Tasa, episodios por paciente-1 año-1 26,0±33,9 13,5±23,9‡ 6,6±11,6 2,7±6,6†

Incidencia y tasa de hipoglucemias durante el período de tratamiento

• La incidencia de hipoglucemia se define como el número de pacientes que presentaron por lo menos un episodio de hipoglucemia. La tasa de hipoglucemia se expresa como media ± desviación estándar. Los p-valores se derivaron de un modelo de análisis de covarianza. ILP: insulina lispro protamina; ADO: Antidiabético oral


*p <0,05; †p <0,01; ‡p <0,001

Resultados: hipoglucemias

75

• ILP: insulina lispro protamina; DM2: diabetes mellitus tipo 2; HbA1c: hemoglobina glucosilada


Conclusiones Los pacientes pueden alcanzar los objetivos de glucemia

añadiendo una inyección diaria de ILP o insulina detemir a su medicación oral

Al final del estudio, ILP no fue inferior a insulina detemir en cuanto al cambio en HbA1c desde el inicio ni en la variabilidad glucémica

Los pacientes con ILP dos veces al día lograron una HbA1c menor, con más episodios de hipoglucemia y ganancia de peso en comparación con los pacientes con dos inyecciones diarias de detemir

Por tanto, la adición de una segunda inyección de ILP para mejorar el control glucémico puede resultar en un aumento del riesgo de hipoglucemia

76

actualización tratamiento dm tipo ii mayo 2013

Health & Medicine

hiperglucemia en

tratamiento farmacolgico

study of diabetes easd

aten primaria

sulfonilureas meglitinidas

glycemic control

consenso adaeasd

ituanlogos glp1