พนัธุกรรมกบัโรคซึมเศร้า depression.pdf ·...

พนัธุกรรมกบัโรคซึมเศรา้

ลกัษณะการถ่ายทอดทางพนัธุกรรมของโรคซึมเศร้าในคนไทย

นพ.วรียทุธ ประพันธพ์จน,์ พบ.วว.(กมุารเวชศาสตร)์(American Board of Medical Genetics (Cytogenetics)

ผูอ้ านวยการศนูยพ์ันธศุาสตรก์ารแพทย ์บรษัิทศนูยพ์ันธศุาสตรก์ารแพทยจ์ ากดั

ในปี 2563 โรคซมึเศรา้ จะเป็นสาเหตขุองการสญูเสยีปีสขุภาวะเป็นอนัดบั 2 ของประชากรโลก (WHO)

พันธุกรรมกับโรคซึมเศร้า โดย นพ.วีรยุทธ ประพันธ์พจน์ บรรยาย Thai Symposium วันที่ 9 มิ.ย.2559 ณ ศูนย์ราชการแจ้งวัฒนะ กรุงเทพฯ

Department of Psychiatry, Faculty of

Medicine, Prince of Songkla University,

Songkhla

Prof.Pichet Udomratn, MD. Ms. Natthanee Khwanmanee

Department of Psychiatry, Faculty of Medicine, Khon Kaen University

Dr.Suwanna Arunpongpaisal,M.D.

Mrs. Phikul Keawnaiwang

Mrs. Soawanee Lomjan

Mrs. Somchit Maneeganondh

Mrs. Wijitra Pimpanit


Medicine, Siriraj Hotpital, Mahidol

University Bangkok

Dr.NantaWat Sitdhiraksa,M.D.Dr.Woraphat Ratta-apha,M.D.

Dr.Nattha Saisavoey,M.D.

Dr.Kanokwan Limsricharoen,M.D.

Ms.Lakkana Thongchot

Ms.Phedcharut Kumkan

Department of psychiatry, Faculty of Medicine, Chiang Mai University.

Prof.Manit Srisurapanont,M.D.

Asso prof Narong Maneeton,M.D.Assist prof Benchalak Maneeton,M.D.

Mrs. Siripan Jaranai

Department of psychiatry Faculty of Medicine Ramathibodi Hospital

Asso prof Manote Lotrakul, M.D.Tantawan Suradechasakul, M.D.Ms. Narin Wangyaw, B.Sc

Suansaranrom Psychiatric Hospital

Suratthani province

Loey Psychiatric Hospital

Loey province

Prasrimahpoh Psychiatric Hospital

Ubonrajathani province

Nakornrachaseema Psychiatric HospitalNakornrachaseema province

Srithanya Psychiatric Institute

Bangkok

Suanprung Psychiatric Hospital

Chiangmai province

Center for Medical Genetics Research

Rajanukul Institute, Bangkok

Nakornpanom Psychiatric Hospital

Nakornpanom province

พันธุกรรมกับโรคซึมเศร้า โดย นพ.วีรยุทธ ประพันธ์พจน์ บรรยาย Thai Symposium วันที่ 9 มิ.ย.2559

ณ ศูนย์ราชการแจ้งวัฒนะ กรุงเทพมหานคร

วัตถปุระสงคข์องโครงการวจัิย

1. จัดท าฐานขอ้มลูทางคลนิกิของผูป่้วยโรคซมึเศรา้ที่เกีย่วขอ้งกบัการวนิจิฉัย,การบ าบดัรักษา, การพยากรณ์โรค

2. จัดท าคลังเก็บตวัอยา่งทางพันธกุรรมของผูป่้วยโรคซมึเศรา้ในรปูของDNAและ permanent cell line ที่สมัพันธก์บัฐานขอ้มลูทางคลนิกิ

3. ศกึษาความสมัพันธร์ะหวา่ง DNA polymorphism กบั โรคซมึเศรา้ ในประชากรไทย


กรอบแนวคดิการวจัิย


http://www.gosmiley.com/glasses/smile.gif


http://www.blogwaybaby.com/Unhappy Face.JPG

http://www.blogwaybaby.com/Unhappy Face.JPG



No association between Thai rMDD and 4 genes


การศกึษาลกัษณะทางพนัธกุรรมและเภสชัพนัธกุรรมของโรคซมึเศรา้ในคนไทย 2552-2555


rMDD

vs

4 SNPs(500)

rMDD

vs

6 SNPs(500)

fluoxetine

vs

CYPs(100)

DNA

markers

associate with MDD

(at risk group)

DNA

markers

predict

response to

fluoxetine Rx

phase I phase II

rMDD

vs

500,000

SNPs

(500)RIKEN


P-value < 5x10-8


Genome-wide association study : GWAS

Step1: Discovery phase

Candidate SNPs(genes) : p-value<5x10-8

Step2: Replication phase

Confirm candidate SNPs(genes) : p-value<5x10-2

Functional study in confirmed genes


Thai MDD DNA samples

Subjects Case Control Total

Phase I

(GWAS)

185 176 361

Phase II

(Replication)

259 698 957

Total 444 874 1318


Top 3 SNPs based on minimum P-valueRank SNP Case Controls P-value (Fisher's Exact Test) MAF Risk Risk Odds

genotyping 11 12 22 11 12 22 VS11 VS22 1 VS 2 MIN case control allele genotype ratio

38 First set 60 105 20 96 64 16 3.16E-05 6.03E-01 6.97E-04 3.16E-05 0.392 0.273 2 1222 2.50

0.32 0.57 0.11 0.55 0.36 0.09

Chr 13 Second set 116 115 26 369 263 60 2.83E-02 5.25E-01 4.06E-02 2.83E-02 0.325 0.277 2 1222 1.39

rs484304 0.45 0.45 0.10 0.53 0.38 0.09

Combined 176 220 46 465 327 76 2.82E-06 3.66E-01 5.18E-05 2.82E-06 0.353 0.276 2 1222 1.75

DLUE1 0.40 0.50 0.10 0.54 0.38 0.09

MH P-value 3.12E-04

4 First set 92 73 20 44 99 33 1.52E-06 3.76E-02 8.63E-06 1.52E-06 0.305 0.469 1 11 2.97

0.50 0.39 0.11 0.25 0.56 0.19


rs9925078 0.40 0.47 0.13 0.33 0.50 0.17

Combined 195 194 53 270 446 150 4.55E-06 1.23E-02 7.59E-06 4.55E-06 0.339 0.431 1 11 1.74

FAM86A 0.44 0.44 0.12 0.31 0.52 0.17

MH P-value 1.26E-05

58 First set 123 56 6 81 79 16 1.25E-04 2.65E-02 4.82E-05 4.82E-05 0.184 0.315 1 11 2.33

0.66 0.30 0.03 0.46 0.45 0.09


rs7718291 0.60 0.33 0.07 0.51 0.41 0.08

Combined 278 142 23 436 364 68 1.82E-05 8.47E-02 3.58E-05 1.82E-05 0.212 0.288 1 11 1.67

SLC30A5 0.63 0.32 0.05 0.50 0.42 0.08

MH P-value 6.32E-05


P-value plots, genomic structure and LD

map around DLEU1 region of chromosome

13

0

1

2

3

4

5

6

49600 49700 49800 49900 50000 50100 50200 50300 50400 50500

rs484304 (P=2.82E-06)



map around FAM86A region of chromosome

16

0

1

2

3

4

5

6

7

4900 5000 5100 5200 5300 5400 5500

rs9925078(P=4.55E-06)



map around SLC30A5 region of

chromosome 5

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

4

4.5

5

68050 68100 68150 68200 68250 68300 68350 68400 68450 68500

rs7718291 (P=1.82E-05)


PCA by region of Thailand

-0.1

-0.05

0

0.05

0.1

0.15

0.2

0.25

0.3

-0.08 -0.06 -0.04 -0.02 0 0.02 0.04 0.06 0.08 0.1 0.12

NE

N

C

S

CHB

JPT


Preliminary reanalysis by region

• Excluded regions; Southern and central

• Only samples from northern and northern

east region are included

• Reanalysis of rank 1-100 and 121 (93

SNPs)


Top 3 loci based on minimum p-value

Rank SNP Case Controls P-value (Fisher's Exact Test) MAF Risk Risk Odds

genotyping 11 12 22 11 12 22 VS11 VS22 1 VS 2 MIN case control allele genotype ratio

4 First set 14 39 56 20 59 17 1.36E-01 4.98E-07 2.18E-05 4.98E-07 0.307 0.484 2 22 4.91

0.13 0.36 0.51 0.21 0.21 0.18


0.12 0.46 0.43 0.18 0.18 0.31

rs9925078 Combined 32 110 123 111 322 173 2.23E-02 5.68E-07 2.43E-06 5.68E-07 0.328 0.449 2 22 2.17

FAM86A 0.12 0.42 0.46 0.18 0.18 0.29

MH P-value 2.18E-06

121 First set 4 42 63 2 7 87 6.87E-01 9.04E-08 6.40E-07 9.04E-08 0.229 0.057 1 1112 7.14

0.04 0.39 0.58 0.02 0.02 0.91

Chr 3 Second set 2 39 116 9 110 389 1.00E+00 5.22E-01 6.30E-01 5.22E-01 0.137 0.126 1 1112 1.15

0.01 0.25 0.74 0.02 0.02 0.77

rs1154352 Combined 6 81 179 11 117 476 7.91E-01 4.48E-04 9.71E-04 4.48E-04 0.175 0.115 1 1112 1.82

GRM7 0.02 0.30 0.67 0.02 0.02 0.79

MH P-value 1.81E-03

58 First set 5 30 74 8 38 50 3.90E-01 2.28E-02 2.50E-02 2.28E-02 0.183 0.281 2 22 1.95

0.05 0.28 0.68 0.08 0.08 0.52


0.06 0.35 0.59 0.07 0.07 0.49

rs7718291 Combined 15 85 166 45 260 303 3.86E-01 6.86E-04 1.81E-03 6.86E-04 0.216 0.288 2 22 1.67

SLC30A5 0.06 0.32 0.62 0.07 0.07 0.50

MH P-value 8.13E-03


rMDD

vs

4 SNPs(500)

rMDD

vs

6 SNPs(500)

fluoxetine

vs

CYPs(100)

DNA

markers

associate with MDD

(at risk group)

DNA

markers

predict

response to

fluoxetine Rx

phase I phase II

rMDD

vs

500,000

SNPs

(500)RIKEN


116 SNPs, 10 genes, 760 samples


Depression patients:doctor decision

NETSSRI

Serotonin pathway

•HTR1A

•HTR2A

•TPH1 •TPH2

Evaluate by clinical response scale

norepinephrine pathway

•SLC6A2•ADRA2A

Common pathway: BDNF,NTRK2,NR3C1,FKBP5


Week 0

(1st visit)

Wk 4

(2nd visit)

Wk 8

(3rd visit)

number 104 46 15

activity •DNA,RNA,

plasma

•HAM-D

•Side effect

•RNA,plasma

•HAM-D

•Side effect

•RNA,plasma

•HAM-D

•Side effect

Fluoxetine (SSRI) response in Thai MDD


Next step in Genetic of Thai rMDD

• What is our next step?

– Collect more rMDD samples

– Replicate our current SNPs ( <10-5 in

GAIN,GenRED data)

– Subgroup analysis in N+NE population

• and if new SNPs arise…. genotype in N+NE

replication samples

• Also replicate new SNPs in GAIN,GenRE

– “Biomarker” for rMDD


Next step in Pharmacogenetics of

Thai rMDD

• Next step

– Collect more samples : 200

– do case/control study in SSRI vs NET vs

combined Rx

– Study other type of biomarker : proteomics

• Collaboration with ISPC


rMDD

vs

4 SNPs(500)

rMDD

vs

6 SNPs(500)

fluoxetine

vs

CYPs(100)

DNA

markers

associate with MDD

(at risk group)

DNA

markers

predict

response to

fluoxetine Rx

phase I phase II

rMDD

vs

500,000

SNPs

(500)RIKEN


ผลงานที่ส าคัญ


National Research Council of Thailand

Department of Mental Health

Ministry of Public Health, Thailand



Medicine, Prince of Songkla University,

Songkhla

Prof.Pichet Udomratn, MD. Ms. Natthanee Khwanmanee

Department of Psychiatry, Faculty of Medicine, Khon Kaen University

Dr.Suwanna Arunpongpaisal,M.D.

Mrs. Phikul Keawnaiwang

Mrs. Soawanee Lomjan

Mrs. Somchit Maneeganondh

Mrs. Wijitra Pimpanit


Medicine, Siriraj Hotpital, Mahidol

University Bangkok

Dr.NantaWat Sitdhiraksa,M.D.Dr.Woraphat Ratta-apha,M.D.

Dr.Nattha Saisavoey,M.D.

Dr.Kanokwan Limsricharoen,M.D.

Ms.Lakkana Thongchot

Ms.Phedcharut Kumkan

Department of psychiatry, Faculty of Medicine, Chiang Mai University.

Prof.Manit Srisurapanont,M.D.

Asso prof Narong Maneeton,M.D.Assist prof Benchalak Maneeton,M.D.

Mrs. Siripan Jaranai

Department of psychiatry Faculty of Medicine Ramathibodi Hospital

Asso prof Manote Lotrakul, M.D.Tantawan Suradechasakul, M.D.Ms. Narin Wangyaw, B.Sc

Suansaranrom Psychiatric Hospital

Suratthani province

Loey Psychiatric Hospital

Loey province

Prasrimahpoh Psychiatric Hospital

Ubonrajathani province

Nakornrachaseema Psychiatric HospitalNakornrachaseema province

Srithanya Psychiatric Institute

Bangkok

Suanprung Psychiatric Hospital

Chiangmai province

Center for Medical Genetics Research

Rajanukul Institute, Bangkok

Nakornpanom Psychiatric Hospital

Nakornpanom province

พันธุกรรมกับโรคซึมเศร้า โดย นพ.วีรยุทธ ประพันธ์พจน์ บรรยาย Thai Symposium วันที่ 9 มิ.ย.2559

ณ ศูนย์ราชการแจ้งวัฒนะ กรุงเทพมหานคร

rMDD

vs

4 SNPs(500)

rMDD

vs

6 SNPs(500)

fluoxetine

vs

CYPs(100)

DNA

markers

associate with MDD

(at risk group)

DNA

markers

predict

response to fluoxetine Rx

further

study

in cohort

further

study

in cohort

phase I phase II phase III


rMDD

vs

4 SNPs(500)

rMDD

vs

6 SNPs(500)

fluoxetine

vs

CYPs(100)

DNA

markers

associate with MDD

(at risk group)

DNA

markers

predict

response to fluoxetine Rx

further

study

in cohort

further

study

in cohort

phase I phase II phase III

rMDD

vs

500,000

SNPs

(500)RIKEN


พนัธุกรรมกบัโรคซึมเศร้า depression.pdf ·...

Documents