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ACTUALIZACIN

Dficit de vitamina K

Es la principal causa de dficit en la sntesis de factores plas-mticos de la coagulacin, concretamente de los llamados vi-tamina K dependientes, factor II, factor VII, factor IX y fac-tor X, afectndose tambin la sntesis de anticoagulantesnaturales, como son las protenas C y S. La vitamina K es ne-cesaria para la carboxilacin de los residuos glutmicos de loscitados factores de la coagulacin, gracias a la gammagluta-mil carboxilasa. Tras la carboxilacin estas protenas gananen afinidad por los fosfolpidos cargados negativamente en lasuperficie celular, especialmente plaquetaria, inicindose lacoagulacin. Adems, la clula posee reductasas que van a re-generar la vitamina K utilizada, transformndola de nuevo a

su forma activa.

Etiopatogenia

La vitamina K aportada por la dieta se denomina VK1, y susnecesidades son en torno a 1 mg/kg al da (gracias a la rege-neracin de la vitamina K una vez utilizada). Adems, lasbacterias intestinales producen vitamina K2. Por tanto, eldficit de vitamina K es raro, ya que una dieta normal con-tiene los requerimientos necesarios de esta vitamina. El dfi-cit puede deberse a diversos motivos (tabla 1):

Aporte deficitario de vitamina KUna dieta equilibrada aporta los requerimientos necesariosde vitamina K, ya que las necesidades son muy pequeas. As,los alimentos ms ricos en vitamina K son los vegetales dehoja verde (col, lechuga, espinacas, etc.) que contienen msde 100 mg/100 mg. Normalmente, para que exista un apor-te deficitario de vitamina K suelen presentarse otras situa-ciones como son los cuadros psiquitricos, los pacientes an-cianos, los trastornos de la alimentacin o el alcoholismo.

Enfermedad hemorrgica neonatalSe trata de un cuadro que aparece entre los dos y cinto das

de vida, estando caracterizado por equimosis, hematomas,

PUNTOS CLAVE

Saber reconocer cules son los principales

defectos adquiridos de la coagulacin plasmtica

y las causas que los producen. Las coagulopatas

plasmticas se van a clasificar atendiendo a su

mecanismo patognico: dficit de sntesis de

factores, consumo o presencia de inhibidores que

impiden su correcta funcin. Finalmente, hay

situaciones complejas que comparten los tres

mecanismos.

Diagnstico diferencial. Aplicacin de las

distintas pruebas de coagulacin con el fin de

saber indicar su utilizacin especfica en cada

situacin clnica donde aparece una ditesis

hemorrgica, y hacer una correcta interpretacin

de ellas.

Opciones teraputicas. Conocer el arsenal

teraputico disponible en la profilaxis y el

tratamiento de las complicaciones hemorrgicas

de las coagulopatas adquiridas. Conocer sus

indicaciones y contraindicaciones.

CoagulopatasadquiridasV. Roldn, A. Fernndez, V. Prez-Andreu e I. Heras

Servicio de Hematologa y Oncologa Mdica. Hospital Universitario MoralesMeseguer. Murcia.

sangrado mucoso y tpicamente sangrado por el cordn um-bilical. Es ms frecuente en neonatos sometidos a lactanciamaterna, ya que la concentracin de vitamina K en sta espequea. Otros motivos son el escaso transporte de la vita-mina K a travs de la placenta y la reducida flora intestinal.En muchas unidades neonatales se hace profilaxis con 1 mgde vitamina K intramuscular.

Alteraciones en la absorcin de vitamina KLa vitamina K es liposoluble, por tanto precisa de las salesbiliares para su absorcin. As, la existencia de fstulas bilia-

res, la ictericia obstructiva, la colestasis intraheptica (cirro-sis biliar primaria) y el tratamiento con colestiramina (fr-maco que fija las sales biliares) llevan a la reduccin de salesbiliares, favoreciendo una absorcin deficiente de las vitami-nas liposolubles, entre ellas la vitamina K. Otras causas sonlos sndromes malabsortivos como la enfermedad celaca olas grandes resecciones intestinales. Finalmente, la ingestaprolongada de antibiticos puede alterar la flora intestinal yreducir la absorcin de vitamina K, adems de su produccinendgena.

Antagonistas de la vitamina KLos frmacos anticoagulantes orales son los principales an-

tagonistas de la vitamina K. En Espaa hay comercializados

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dos frmacos: el acenocumarol yla warfarina. Estos frmacos sonderivados cumarnicos, se empe-zaron a usar como raticidas ycomo tal prevalece an su uso.Por otra parte, ciertos antibiti-cos como las cefalosporinas pue-den reducir la -carboxilacinheptica de los factores de coagu-lacin, ya que inhibe el recicladode la vitamina K.

Clnica

Estos cuadros son poco sintom-ticos. En situaciones ms gravespueden aparecer equimosis y he-matomas subcutneos y muscula-res, junto con hemorragias muco-

sas, siendo ms frecuente en lostractos gastrointestinal y genitou-rinario.

Diagnstico

El dficit de vitamina K se carac-teriza por el alargamiento tantodel tiempo de protrombina (TP)como del tiempo de tromboplasti-na parcial activado (TTPA).

Tratamiento

Bsicamente se basa en aportar vi-tamina K, ya sea por va oral

cuando no exista un problema de malabsorcin, o por va pa-renteral (tanto intramuscular como endovenosa). General-mente, la administracin de 10 mg diarios durante 3 dassuele ser necesaria para paliar el dficit. En caso de hemo-rragias intensas que comprometen la vida del paciente puedeser necesaria la administracin de plasma fresco o concen-trado de complejo protrombnico activado.

Coagulacin intravascular diseminada

El consumo de los factores de la coagulacin es secundario auna activacin de la coagulacin que conduce al depsito in-travascular de fibrina y a una deplecin del sistema hemost-tico. El cuadro ms conocido es el de la coagulacin intra-

vascular diseminada (CID). La CID se define como unaactivacin intravascular generalizada de la coagulacin aso-ciada a diversas causas como resultado de la formacin de fi-brina, y en la oclusin trombtica de vasos de mediano y pe-queo calibre. Las principales consecuencias de la CID son

el consumo de las protenas hemostticas y de las plaquetas,

COAGULOPATAS ADQUIRIDAS

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lo cual lleva a originar fenmenos hemorrgicos y la obs-truccin trombtica de los vasos, lo cual compromete la fun-cin de diversos rganos al verse reducido su aporte sangu-neo. El cuadro llevado a sus ltimas consecuencias da lugar aun fallo multiorgnico.

Etiopatogenia

La fisiopatologa de la CID es compleja. La formacin de fi-brina es consecuencia directa de un exceso de generacin detrombina, junto con una supresin de los sistemas anticoa-gulantes naturales y un defecto en la retirada de la fibrina por

alteracin de la fibrinolisis. La generacin de trombina es se-cundaria al aumento de expresin de factor tisular (FT) a ni-

vel de los monocitos y las clulas endoteliales inducido prin-cipalmente por la interleucina-6 y el factor de necrosis tisularalfa (TNF) originado por una respuesta inflamatoria sistmi-ca. Paralelamente, el consumo de anticoagulantes naturales(protenas C y S y antitrombina III) exacerba todava ms elproceso coagulativo. Paralelamente, se activa tambin la fi-brinolisis con liberacin del activador tisular del plasmin-geno (t-PA), en un intento de eliminar la fibrina que se estgenerando, pero sta se ve contrarrestada por el aumento enla secrecin del inhibidor del activador tisular del plasmin-

geno (PAI-1) posiblemente mediado por el TNF (fig. 1).Los principales mecanismos que dan lugar a un cuadrode coagulopata de consumo son (tabla 1):

1.Aumento en la expresin de FT a nivel de monocitosy clulas endoteliales. Ocurre en los casos de sepsis o en suforma ms grave que es el shock sptico. Tanto las infeccio-nes por grmenes gramnegativos, gracias a las endotoxinas,como por mucopolisacridos de los grmenes grampositivospueden desencadenar una respuesta inflamatoria generaliza-da que, como hemos visto, es capaz de activar va TNF e in-terleucina-6 el sistema de la coagulacin. Es la causa ms fre-cuente.

2. Exposicin de FT ya sea por traumatismos (sobre todo

a nivel enceflico), grandes quemados, patologa obsttrica

TABLA 1

Resumen de las principalescausas de coagulopatasadquiridas atendiendo almecanismo patognico

Dficit sntesis factores

Dficit de vitamina K

Dficit de aporte

Enfermedad hemorrgica

del recin nacido

Falta de ingesta

Dficit de absorcin

Enfermedad celiaca

Colestasis

Colestiramina

Antagonistas

Cumarnicos

Cefalosporinas

Aumento de consumo defactores

Coagulopata de consumo

CID

SepsisTraumatismos graves

Cncer

Problemas obsttricos

Grandes aneurismas ohemangiomas

Anemia hemolticamicroangioptica

Toxinas

Reacciones inmunolgicas(incompatibilidad ABOtransfusional)

Presencia de inhibidores oanticuerpos circulantes

Hemofilia A adquirida

EvW adquirida

Paraproteinemias

CID: coagulacin intravasculardiseminada; EvW: enfermedadde von Willebrand.

Trombosis microvascular

Exceso fibrina

Activacin de lacoagulacin

Defecto defibrinolisis

Estmulo

Consumo de factores

e inhibidores

Hemorragia

Fallo orgnico

Fig. 1. F isiopatologa de la coagulacin intravascular diseminada.

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(preeclampsia, eclampsia, retencin fetal, embolia de lquidoamnitico, desprendimiento prematuro de placenta).

3. Neoplasias. Muchos tumores slidos expresan FT ade-ms de inducir la expresin del mismo a nivel monocitario.Otros tumores (mama, pulmn, colorrectal) producen sus-tancias procoagulantes que activan directamente el factor X.El cuadro mejor caracterizado es el de la leucemia agudapromieloctica, donde coexiste una activacin de la coagula-cin junto con una hiperfibrinolisis por liberacin de t-PA yu-PA por parte de las clulas leucmicas.

4. Formas localizadas. Hemangiomas gigantes o sndro-me de Kassabach-Merritt, grandes aneurismas a nivel arti-co, etc.

Clnica

La principal manifestacin clnica que la acompaa es la he-morragia, cuya expresin es muy variable, desde sangradopor los puntos de puncin hasta equimosis generalizadas y

sangrado mucoso que puede llevar a hemorragia gastrointes-tinal grave. Por otra parte, el depsito de fibrina a nivel de lamicrocirculacin puede originar fenmenos trombticos que

van desde lesiones necrticas a nivel distal, hasta afectar a r-ganos vitales dando lugar a un fallo multiorgnico, como porejemplo el sndrome de Watherhousen-Friderichsen queaparece en la sepsis meningoccica.

Diagnstico biolgico

El diagnstico de CID es consecuencia directa de los fen-menos que estn ocurriendo:

1. Consumo de los factores de la coagulacin, lo cual dalugar a un alargamiento de los tiempos de coagulacin (TP y

TTPA).2.Trombocitopenia secundaria al consumo plaquetario.3. Fibringeno. Se encuentra elevado al inicio, ya que ac-

ta como reactante de fase aguda para finalmente, si el cua-dro se prolonga en el tiempo, se ven reducidos sus niveles.

4.Aumento de dmero D como consecuencia de la gene-racin de fibrina.

5. Descenso de AT-III, protena C y protena S.6.Aumento de PAI-1.

Tratamiento

La principal maniobra teraputica consiste en corregir lacausa que est originando la CID. En segundo lugar, es ne-cesario hacer un tratamiento de soporte para paliar los dosprincipales sntomas, la hemorragia y la trombosis. Princi-palmente se realiza un tratamiento sustitutivo con plasmafresco congelado para reponer los factores de la coagulacin

y los concentrados de plaquetas. El uso de protena C re-combinante ha mostrado en ciertos ensayos una reduccinde la mortalidad en pacientes con sepsis grave, pero los me-canismos de actuacin an no estn totalmente aclarados.

Por otra parte, el uso de heparina para paliar los fenmenos

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

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trombticos est ms que controvertido, ya que paralela-mente aumenta los fenmenos hemorrgicos.

Inhibidores de los factoresde la coagulacin

Son generalmente anticuerpos dirigidos contra determina-dos factores de la coagulacin o su eptope funcional. No ha-blaremos aqu de los anticuerpos que se producen en pacien-tes con coagulopatas congnitas que son sometidos a terapiasustitutiva, ya que ello se ha tratado en el captulo anterior,sino de aqullos que se producen de forma espontnea. Losms comunes se dirigen contra el factor VIII, cuadro tam-bin llamado hemofilia adquirida.

Inhibidores del factor VIII

Es una patologa grave, pero afortunadamente poco frecuen-

te, que afecta a uno de cada 10 millones de habitantes. Laedad de aparicin es en torno a los 50 aos y afecta a ambossexos por igual, aunque en un 13% de los casos es secunda-rio al embarazo. El anticuerpo o inhibidor es de tipo IgG yse dirige contra los dominios A2 y C2 del factor VIII. En msde un tercio de los casos es idioptico. Las principales causasque se han identificado son:

1. Enfermedades autoinmunes (lupus eritematoso sist-mico, enfermedad inflamatoria intestinal), corresponden al50% de los casos.

2. Causa obsttrica.3. Frmacos: penicilina, sulfamidas, etc.

Clnica

El sangrado suele ser severo. Aparecen mltiples equimosis,hematomas y sangrado a nivel gastrointestinal y urogenital.

Diagnstico

Se produce un alargamiento del TTPA que no corrige en lamezcla con plasma normal. En segundo lugar hay que titularel inhibidor.

Tratamiento

Hasta en un tercio de los casos, el cuadro remite de forma es-pontnea (sobre todo en aquellos casos asociados al embara-zo o a frmacos). El tratamiento consiste, en primer lugar, endetener la hemorragia y, en segundo lugar, inhibir la sntesisdel anticuerpo. Para el primer objetivo se puede administrarfactor VIII porcino, factor VII recombinante activo o com-plejo protrombnico. Para la eliminacin del inhibidor se uti-lizan tratamientos inmunosupresores, principalmente pred-nisona en dosis de 1 mg/kg al da durante 3 semanas; en

ocasiones puede ser necesario asociar ciclofosfamida.

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Enfermedad de von Willebrandadquirida

Se asocia a trastornos linfoproliferativos, mieloproliferativosy neoplasias. Desde el punto de vista clnico es muy similar ala forma congnita, y analticamente hay un descenso tantodel antgeno como del cofactor de la ristocetina. El trata-

miento vuelve a ser doble, por una parte hay que corregir lahemorragia (con el mismo arsenal teraputico que en la en-fermedad de von Willebrand) y por otra, realizar un trata-miento inmunosupresor para erradicar el inhibidor.

Paraproteinemias

Los pacientes con paraprotenas o inmunoglobulinas mono-clonales, como es el caso de la enfermedad de Waldestrm odel mieloma mltiple, pueden presentar trastornos hemorr-gicos, ya que estas inmunoglobulinas se pueden unir a losfactores de la coagulacin alterando su funcin.

Trastornos complejos de la hemostasia

Hepatopata crnica

El hgado desempea un papel muy importante para que semantenga el equilibrio hemosttico, ya que participa activa-mente en la sntesis de protenas procoagulantes fibringeno,factores II, V, VII, etc. as como de otras con funcin inhibi-dora o reguladora de la coagulacin antitrombina, protenasC y S, etc.. La buena funcin heptica no solamente influye

en la cantidad de esas protenas circulantes, sino que puedeafectar su estructura o composicin bioqumica. Por otra par-te, tambin es conocido que en la enfermedad heptica puedeexistir un estado de activacin exacerbado del sistema fibrino-ltico, secundario a una anomala del aclaramiento plasmticodel activador tisular del fibringeno. Adems de las anomalasindicadas, la trombocitopenia, en mayor o menor intensidad,es un hecho biolgico muy frecuente que acompaa especial-mente a la cirrosis heptica, lo que tambin condiciona unamayor tendencia hemorrgica, que a su vez se intensifica si co-existen alteraciones funcionales de las plaquetas. En pacientescon cirrosis heptica se va instaurando a lo largo de la evolu-

cin de la enfermedad un estado de hipertensin portal, quesuele llevar asociado una alteracin de la funcin endotelial,con anomala en el tono vascular, vasodilatacin y baja resis-tencia vascular, todo ello muy posiblemente mediatizado porla alteracin en el metabolismo del xido ntrico (tabla 2).

Las principales alteraciones hemostticas en la hepatopa-ta son:

1. Disminucin de la capacidad de sntesis de los factoresde coagulacin por dao parenquimatoso, lo que ocasiona unestado de hipocoagulabilidad. Los factores especialmenteafectados en su sntesis sern el fibringeno, la protrombina,factor V, factor VII y factor X.

2. En el dao heptico puede coexistir una disminucin

de la -carboxilacin, una disminucin de la ingesta de vita-

COAGULOPATAS ADQUIRIDAS

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mina K por malnutricin y final-mente una disminucin de la ab-sorcin de vitamina K (cuando seasocia a colestasis).

3. El fibringeno se puede verafectado cuantitativa y cualitativa-mente. El descenso intenso y se-

vero inferior a 100 mg/dl se com-prueba habitualmente en el fallofulminante agudo del hgado o ensituaciones de una descompensa-cin intensa heptica. Aproxima-damente el 50% de los pacientescon cirrosis heptica avanzada, ycerca del 100% de los enfermoscon insuficiencia heptica agudapresentan una disfibrinogenemiaadquirida, al mostrar esta protenaun contenido incrementado decido silico que induce un com-

portamiento biolgicamente alte-rado.4. Hiperfibrinolisis, por la re-

duccin en la sntesis de antifibri-nolticos como es la -2 antiplas-mina, y por disminucin delaclaramiento de activadores comoel t-PA.

5. Determinados casos se pre-sentan como situaciones comple-

jas, ya que a veces es difcil distin-guir entre las modificacionessecundarias y las propias de la in-

suficiencia heptica o a la existen-cia de una CID o un estado de hi-perfibrinolisis.

6. Trombocitopenia variable relacionada con la presen-cia de hiperesplenismo.

Clnica

Los pacientes con hepatopatas estables no suelen sangrar, aexcepcin de algunos hematomas cutneos y equimosis. Elcuadro hemorrgico se precipita por complicaciones de la

propia enfermedad: rotura de varices esofgicas o el estable-cimiento de una CID por necrosis heptica aguda o cuadrosptico.

Diagnstico de laboratorio

1. Descenso de los tiempos de coagulacin (TP y TTPA) de-bido al dficit de factores de la coagulacin. En estadiosavanzados se produce una hipofibrinogenemia.

2. Disminucin de la concentracin plasmtica de pro-tena C, S y antitrombina III.

3.Trombocitopenia y alteracin en las pruebas de fun-

cin plaquetaria.

TABLA 2

Factores responsables dela alteracin del sistemahemostticoen la enfermedad heptica

Factores inherentes a laenfermedad

Defecto de sntesis de protenashemostticas

Factores II, V, VII, IX, X, XIII yfibringeno

Antitrombina, protena C yprotena S

Deficiencia de vitamina K endeterminadas situaciones

Disminucin de lafuncionalidad hemosttica delos factores II, VII, IX y X(factores vitamina Kdependientes)

Generacin de estadohiperfibrinoltico

Alteracin del aclaramientoplasmtico del activador delfactor tisular delplasmingeno

Trombopenia

Destruccin y secuestroesplnico aumentado

Alteracin de latrombopoyesis

Trombopata

Modificacin cuantitativa dereceptores adhesivosplaquetarios

Disfuncin endotelial ehipertensin portal

Factores no relacionados conla enfermedad (perofrecuentes)

Insuficiencia renal

Malnutricin y malabsorcin

intestinalMedicacin adicional

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4. Disminucin de 2-antiplasmina y aumento de dme-ro D.

Tratamiento

Tal y como hemos comentado, las hemorragias espontneasson raras, motivo por el cual no es necesario un tratamientopara su prevencin, pero en caso de aparecer alguna compli-cacin como las descritas o de que los pacientes sean some-tidos a maniobras invasivas, s es necesario corregir las alte-raciones hemostticas. En este caso podemos utilizar:

Vitamina KLa vitamina K ser til en situaciones donde existe un dfi-cit cuantitativo de ella, impidiendo una normal funcionalidadde los factores II, VII, IX y X y en situaciones donde hay uncomponente colestsico. La dosis es de 10 mg al da durante3 das para restablecer los niveles, aunque en casos concretos(por ejemplo: tratamiento con colestiramina) el tratamiento

debe ser de por vida. Las vas utilizadas son la oral o la en-dovenosa. La va intramuscular est contraindicada por elriesgo de hematomas.

DesmopresinaSu administracin intravenosa o subcutnea (0,3 g/kg) escapaz de acortar el tiempo de hemorragia en pacientes cirr-ticos con este parmetro prolongado.

Plasma fresco concentradoLas infusiones de plasma fresco concentrado (PFC) se vienenusando para corregir el TP prolongado de los enfermos conhepatopatas crnicas avanzadas e impedir la complicacin

hemorrgica. El principal inconveniente que tiene su uso esla sobrecarga de fluidos que puede ocasionar la infusin de

varias unidades de plasma, la coexistencia de hipertensinportal y la dudosa efectividad hemosttica. En este sentido,para que en un adulto con insuficiencia heptica y volemianormal se eleven sus niveles circulantes de factores de coa-gulacin y puedan ser hemostticos, sera necesario infundiruna cantidad importante de plasma.

Antifibrinolticoscido tranexmico y aminocaproico. Aunque no existen es-tudios prospectivos en estos pacientes, su uso parece reco-

mendable en caso de extracciones dentarias.

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

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Complejo protrombniconicamente se emplean en casos de emergencia vital por supotencial efecto trombognico. El uso de factor VII recom-binante activo posiblemente tendr un papel teraputicoante episodios hemorrgicos severos, como es el sangradoincontrolado de varices esofgicas o la infrecuente situacinde una hemorragia intensa tras una extraccin dentaria. Porel contrario, actualmente no existe informacin suficienteque avale su uso como medida profilctica. En este sentido,su coste elevado con un todava no establecido riesgo-bene-ficio exige ser prudentes en su indicacin, a la espera de en-sayos controlados en situaciones especficas.

Bibliografa recomendada

Importante Muy importante

Metaanlisis Artculo de revisin

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