62547072 compilado de ion para cuartos limpios

May 2003 © Air Care Technology Ltd

APPLICATION NOTE

Cleanroom Standards andClassifications

Cleanroom technology has developed into aspecialist field with its own technicaljournals, its own conferences andexhibitions, and its own language of technicalterms and classifications. This applicationnote covers relevant standards and attemptsto clarify the myriad classification systems.

Cleanroom Standards

The main cleanroom standards of interest in New Zealand are as follows:AS 1386:1989This standard in seven parts has been widely used in New Zealand as a reference fordesign, operation and validation of cleanrooms.FED-STD-209E:1992Until recently, this standard was used throughout the US and by auditors from the US. Itwas cancelled in November 2001 in favour of ISO 14644, but its classification system willundoubtedly be used for years to come.ISO 14644 Cleanrooms and associated controlled environments (8 parts)ISO 14698 Biocontamination control (3 parts)These 11 documents will make up a set of global cleanroom standards. They are stillbeing developed, with some already released and most of the others available in draftform.

Ref Title StatusISO 14644-1 Classification of Air Cleanliness Released May 1999ISO 14644-2 Specifications for testing and monitoring to prove

continued compliance with ISO 14644-1Released Apr 2000

ISO 14644-3 Metrology and test methods Draft underdiscussion

ISO 14644-4 Design, construction and start-up Released Apr 2001ISO 14644-5 Operations Draft AvailableISO 14644-6 VocabularyISO 14644-7 Separative devices (clean air hoods, glove boxes,

isolators, mini-environments)Draft Available

ISO 14644-8 Classification of airborne molecular contaminationISO 14698-1 General principles Draft AvailableISO 14698-2 Evaluation and interpretation of biocontamination

dataDraft Available

ISO 14698-3 Measurement of the efficiency of cleaningprocesses

Draft Available

PO Box 531, Cambridge, NZ

Telephone + 64 7 827 4142

Facsimile + 64 7 827 8435

www.aircaretechnology.co.nz

Ph 0800 774 100

Fax 0800 774 101


Cleanroom Classifications

Cleanrooms are classified according to the concentration of airborne particles. Thefollowing table shows the ISO 14644-1 classification for the main particle sizes ofinterest together with comparable AS1386 and FED-STD-209E classifications.

ISOClass

Max concentration (particles/m3 of air) forparticles equal to or greater than size shown

FED-STD-209EClass

AS1386Class

0.1µm 0.3µm 0.5µm 5µm1 102 100 10 43 1000 102 35 1 0.0354 10000 1020 352 10 0.355 100000 10200 3520 29 100 3.56 1000000 102000 35200 293 1000 357 352000 2930 10000 3508 3520000 29300 100000 35009 35200000 293000

ISO classes 1-4 are mainly applicable to the semi-conductor industry and we are notaware of any such cleanrooms in New Zealand. Classes 5, 7 and 8 are most common.

The airborne particle concentration in a cleanroom is highly dependent on theoccupancy of the room because occupants are major particle sources. So theclassification of the cleanroom must be defined at one or more of the room’s occupancystates, viz. “as-built”, “at rest”, or “operational”. For example, a cleanroom may be class7 (= class 10000 = class 350) in the “operational” state and class 5 (= class 100 = class3.5) in the “at rest” state.

Good Manufacturing Practice (GMP)

There are two methods by which cleanrooms and semi-clean rooms have been specifiedin New Zealand.

For the Food Industry, MAF have traditionally specified the air filters required. Forexample air filtration of EU5 or better for processing areas is specified in the MeatIndustry Agreed Standard 2 – Design and Construction (1). This may be appropriate forlow-level clean spaces, but is not ideal. The filtration efficiency is only one factordetermining the cleanliness of the space – the airflow, the room construction, the roompressurisation and the operations in the room are also important factors. Furthermore,unless the air filters are well manufactured and properly installed, a significant proportionof air can bypass the installed filters.

The other method is to specify the air quality using a cleanroom classification system asdescribed above. The Australian Therapeutic Goods Association use the AS1386classification. For example, in the code of GMP for medicinal products (2), the generalrequirement is “Class 7000” which is extrapolated from AS1386. This requirement iscommonly used in New Zealand for food processing areas. Also commonly used inNew Zealand is the UK (European) “Orange Guide” (3) which defines 4 grades ofcleanrooms for manufacture of sterile medicinal products according to air quality in boththe “at rest” and “in operation” states.


At rest In operationMax permitted particles /m3 equal to or larger than

OrangeGuideGrade 0.5µm 5µm 0.5µm 5µm

Max permittedviable micro-

organisms /m3

A 3 500 0 3 500 0 <1B 3 500 0 350 000 2 000 10C 350 000 2 000 3 500 000 20 000 100D 3 500 000 20 000 Not defined 200

Beware of using grades for cleanrooms! Although the definitions above are commonlyused, other codes for GMP such as TGA (4) and MAF – ACVM (5) define grades A to Dslightly differently.

References

(1) Industry Agreed Standard 2 – Design and Construction, Animal Products Group,New Zealand Food Safety Authority. Section 5.3( available on-line at http://www.nzfsa.govt.nz/meatdoc/meatman/manual-2v )

(2) Australian Code of Good Manufacturing Practice For Therapeutic Goods –Medicinal Products, Therapeutic Goods Association, 1990. Page 11.

(3) Rules and Guidance for Pharmaceutical Manufacturers and Distributors, (known as“The Orange Guide”) Medicines Control Agency, The Stationery Office, London,1997. Annex 1.

(4) Australian Code of Good Manufacturing Practice For Therapeutic Goods –Medicinal Products, Therapeutic Goods Association, 1990. Page 56.

(5) ACVM (Agricultural Compounds & Veterinary Medicines) – Guideline for GoodManufacturing Practice, Ministry of Agriculture and Forestry, Wellington, NZ, 1999,Annex 1.( available on-line at http://www.nzfsa.govt.nz/acvm/publications/standards-guidelines )

Ultra-clean environments for the biopharma industry

ISO cleanroom classifications

Vilair-AAF Pty Ltd 20 Tucks Road

Seven Hills NSW 2147 ABN: 88 094 594 402

Tel: (02) 8811 3703 Fax: (02) 8811 3799

Web: www.vilair-aaf.com.au e-mail: [email protected]

ISO standards for controlled environments Adoption of ISO standards makes national standards such as AS 1386 redundant. The ISO standards shown below are complemented by ISO-14698, dealing with bio-contamination control and monitoring. ISO-14644-1 Classification by Airborne Particles ISO-14644-2 Monitoring for Compliance ISO-14644-3 Measurement & Testing ISO-14644-4 Design, Construction and Start-up ISO-14644-5 Cleanroom Operations ISO-14644-6 Terms, Definitions & Units ISO-14644-7 Separative Enclosures ISO-14644-8 Molecular Contamination ISO air cleanliness classifications – Class limits (particles/m3)

Maximum concentration limits (particles/m3) for particles ≥ particle sizes shown

Classification number

(N) 0.1 µm 0.2 µm 0.3 µm 0.5 µm 1 µm 5 µm ISO Class 1 10 2 ISO Class 2 100 24 10 4 ISO Class 3 1000 237 102 35 8 ISO Class 4 10000 2370 1020 352 83 ISO Class 5 100000 23700 10200 3520 832 29 ISO Class 6 1000000 237000 102000 35200 8320 293 ISO Class 7 352000 83200 2930 ISO Class 8 3520000 832000 29300 ISO Class 9 35200000 8320000 293000

Note: Uncertainties related to the measurement process require that data with no more than three (3) significant figures be used in determining the classification level. EU CGMP classifications

Maximum concentration limits (particles/m3) for particles ≥ sizes shown At rest (b) In operation Grade

≥ 0.5µm ≥ 5.0µm ≥ 0.5µm ≥ 5.0 µm A 3500 0 3500 0

B (a) 3500 0 350000 2000 C (a) 350000 2000 3500000 20000 D (a) 3500000 20000 not defined (c) not defined (c)

Notes: (a) For B, C and D, the number of air changes should be related to the size of the room and the equipment and personnel present. The HVAC system should be provided with appropriate filters, e.g. HEPA for Grades A, B and C. (b)The maximum permitted number of particles in the "at rest" condition correspond approximately to the US Federal Standard 209E & the ISO classifications as follows: Grades A and B ≈ Class 100, M 3.5, ISO 5; grade C ≈ Class 10 000, M 5.5, ISO 7 and Grade D ≈ Class 100 000, M 6.5, ISO 8. (c) The requirement and classification limit for the area will depend on the nature of the operations carried out.

Cross-reference to AS 1386 and other standards

Standard Classification ISO 14644-1 3 4 5 6 7 8 AS 1386 0.035 0.35 3.5 35 350 3,500 BS 5295 C D E/F G/H J K Federal Standard 209E 1 10 100 1,000 10,000 100,000 EU CGMP - - A/B - C D

Moorfield Associates www.moorfield.co.uk Moorfield House Tel: +44 (0) 1565 722609 [email protected] Plumley Moor Road VAT No. GB616324166 Plumley; Cheshire Fax: +44 (0) 1565 722758 Reg No. 3044718 United Kingdom; WA16 9RS © Moorfield 2001

CLASSIFICATION OF CLEANROOMS

Cleanrooms are classified by the cleanliness of their air. The method most easily understood and most universally applied is the one suggested in the earlier versions (A to D) of Federal Standard 209 of the USA. In this old standard the number of particles equal to and greater than 0.5 ? m is measured in one cubic foot of air and this count used to classify the room. The most recent 209E version has also accepted a metric nomenclature.

In the UK the British Standard 5295, published in 1989, is also used to classify cleanrooms. This standard is about to be superseded by BS EN ISO 14644-1.

Federal Standard 209

This standard was first published in 1963 in the USA and titled "Cleanroom and Work Station Requirements, Controlled Environments". It was revised in 1966 (209A), 1973 (209B), 1987 (C), 1988 (D) and 1992 (E). It is available from:

Institute of Environmental Sciences and Technology 940 East Northwest Highway Mount Prospect Illinois, 60056 USA Tel: 0101 708 255 1561 Fax: 0101 708 255 1699 e-mail: [email protected]:

The cleanroom classifications given in the earlier 209 A to D versions are shown in Table 1.

Table 1: Federal Standard 209D Class Limits

MEASURED PARTICLE SIZE (MICROMETERS) CLASS 0.1 0.2 0.3 0.5 5.0

1 35 7.5 3 1 NA 10 350 75 30 10 NA

100 NA 750 300 100 NA 1,000 NA NA NA 1,000 7

10,000 NA NA NA 10,000 70 100,000 NA NA NA 100,000 700

In the new 209E published in 1992 the airborne concentrations in the room are given in metric units, i.e per m3 and the classifications of the room defined as the logarithm of the airborne concentration of particles ? 0.5 ? m e.g. a Class M3 room has a particle limit for particles ?0.5 ? m of 1000/m3. This is shown in Table 2.

Cleanroom Standards

Moorfield Associates www.moorfield.co.uk Moorfield House Tel: +44 (0) 1565 722609 [email protected] Plumley Moor Road VAT No. GB616324166 Plumley; Cheshire Fax: +44 (0) 1565 722758 Reg No. 3044718 United Kingdom; WA16 9RS © Moorfield 2001

Table 2: Federal Standard 209E Airborne Particulate Cleanliness Classes

Class Limits Class Name

0.1? m

0.2? m

0.3? m

0.5? m

5? m

Volume Units

Volume Units

Volume Units

Volume Units

Volume Units

SI English (m3) (ft3) (m3) (ft3) (m3) (ft3) (m3) (ft3) (m3) (ft3) M 1 350 9.91 75.7 2.14 30.9 0.875 10.0 0.283 -- -- M 1.5 1 1 240 35.0 265 7.50 106 3.00 35.3 1.00 -- -- M 2 3 500 99.1 757 21.4 309 8.75 100 2.83 -- -- M 2.5 10 12 400 350 2 650 75.0 1 060 30.0 353 10.0 -- -- M 3 35 000 991 7 570 214 3 090 87.5 1 000 28.3 -- -- M 3.5 100 -- -- 26 500 750 10 600 300 3 530 100 -- -- M 4 -- -- 75 700 2 140 30 900 875 10 000 283 -- -- M 4.5 1 000 -- -- -- -- -- -- 35 300 1 000 247 7.00 M 5 -- -- -- -- -- -- 100 000 2 830 618 17.5 M 5.5 10 000 -- -- -- -- -- -- 353 000 10 000 2 470 70.0 M 6 -- -- -- -- -- -- 1 000 000 28 300 6 180 175 M 6.5 100 000 -- -- -- -- -- -- 3 350 000 100 000 24 700 700 M 7 -- -- -- -- -- -- 10 000 000 283 000 61 800 1 750

Moorfield Associates www.moorfield.co.uk Moorfield House Tel: +44 (0) 1565 722609 [email protected] Plumley Moor Road Plumley; Cheshire Fax: +44 (0) 1565 722758 United Kingdom; WA16 9RS © Moorfield 2001

British Standard 5295:1989

This standard is available from: B S I Standards 389 Chiswick High Road London W44 AL Tel 0181 996 9000 Fax 0181 996 7400 e-mail: [email protected]

Because of the imminent publication of EN ISO 14644-1 parts of this British Standard have a limited life. Parts will be superseded by the ISO standards as they appear as an EN standard.

The British Standard is in five parts. These are:

Part 0 - General introduction and terms and definitions for cleanrooms and clean air devices. (4 pages) Part 1 - Specification for cleanrooms and clean air devices. (14 pages) Part 2 - Method for specifying the design, construction and commissioning of cleanroom and clean air

devices. (14 pages) Part 3 - Guide to operational procedures and disciplines applicable to cleanrooms and clean air

devices. (6 pages) Part 4 - Specification for monitoring cleanrooms and clean air devices to prove continued compliance

with BS 5295. (10 pages) Part 1 of the standard contains ten classes of environmental cleanliness. Shown in Table 3 are

the classes given in the standard. All classes have particle counts specified for at least two particle size ranges to provide adequate confidence over the range of particle size relevant to each class. Table 3 BS 5295 Environmental cleanliness classes

Maximum permitted number of particles per m3 (equal to, or greater than, stated size)

Maximum floor area

Minimum pressure difference*

Class of environ-mental

cleanliness

0.3 ? m 0.5 ? m 5 ? m 10 ? m 25 ? m per sampling

position for cleanrooms

(m2)

Between classified areas and

unclassified areas (Pa)

Between classified area and adjacent areas of lower classification

(Pa) C 100 35 0 NS NS 10 15 10 D 1 000 350 0 NS NS 10 15 10 E 10 000 3 500 0 NS NS 10 15 10 F NS 3 500 0 NS NS 25 15 10 G 100 000 35 000 200 0 NS 25 15 10 H NS 35 000 200 0 NS 25 15 10 J NS 350 000 2 000 450 0 25 15 10 K NS 3 500 000 20 000 4 500 500 50 15 10 L NS NS 200 000 45 000 5 000 50 10 10 M NS NS NS 450 000 50 000 50 10 NA


BS EN ISO Standard

Because of the large number of cleanroom standards produced by individual countries it is very desirable that one world-wide standard of cleanroom classification is produced. The first ISO standard on cleanrooms has been published (June 1999) as 14644-1 ‘Classification of Air Cleanliness’. It is about to be adopted as a European standard and hence a standard for all countries in the EU. This standard is available from standard organisations throughout the world and in the UK is available from the BSI. Shown in Table 4 is the classification that has been adopted. Table 4. Selected ISO 209 airborne particulate cleanliness classes for cleanrooms and clean zones.

Classification numbers

numbers (N)

Maximum concentration limits (particles/m3 of air) for particles equal to and larger than the considered sizes shown below

0.1? m 0.2? m 0.3? m 0.5? m 1? m 5.0? m

ISO 1 10 2

ISO 2 100 24 10 4

ISO 3 1 000 237 102 35 8

ISO 4 10 000 2 370 1 020 352 83

ISO 5 100 000 23 700 10 200 3 520 832 29

ISO 6 1 000 000 237 000 102 000 35 200 8 320 293

ISO 7

352 000 83 200 2 930

ISO 8

3 520 000 832 000 29 300

ISO 9

35 200 000 8 320 000 293 000

The table is derived from the following formula:

Cn = 10 0.1D

N ? ???

???

2 08.

where:

Cn represents the maximum permitted concentration ( in particles/m3 of air ) of airborne particles that are equal to or larger than the considered particle size. Cn is rounded to the nearest whole number. N is the ISO classification number, which shall not exceed the value of 9. Intermediate ISO classification numbers may be specified, with 0.1 the smallest permitted increment of N. D is the considered particle size in ? m. 0.1 is a constant with a dimension of ? m.

Table 4 shows a crossover to the old FS 209 classes e.g. ISO 5 is equivalent to the old FS 209 Class 100.

The occupancy state is defined in this standard as follows:

As built: the condition where the installation is complete with all services connected and functioning but with no production equipment, materials, or personnel present.


At-rest: The condition where the installation is complete with equipment installed and operating in a manner agreed between the customer and supplier, but with no personnel present. Operational : The condition where the installation is functioning in the specified manner, with the specified number of personnel present and working in the manner agreed upon.

The standard also gives a method by which the performance of a cleanroom may be verified i.e. sampling locations, sample volume etc. These are similar to FS 209. It also includes a method for specifying a room using particles outside the size range given in the table 4. Smaller particles (ultrafine) will be of particular use to the semiconductor industry and the large (?5? m macroparticles) will be of use in industries such as parts of the medical device industry, where small particles are of no practical importance. Fibres can also be used. The method employed with macroparticles is to use the format:

‘M(a; b);c’

where

a is the maximum permitted concentration/m3 b is the equivalent diameter. c is the specified measurement method.

An example would be:

‘M(1 000; 10? m to 20? m); cascade impactor followed by microscopic sizing and counting’.

Pharmaceutical Cleanroom Classification

EU GGMP

The most recent set of standards for use in Europe came into operation on the 1st of January 1997. This is contained in a ‘Revision of the Annexe to the EU Guide to Good Manufacturing Practice-Manufacture of Sterile Medicinal Products’. The following is an extract of the information in the standard that is relevant to the design of cleanrooms :

For the manufacture of sterile medicinal products four grades are given. The airborne particulate classification for these grades is given in the following table.

maximum permitted number of particles/m3 equal to or above

Grade at rest (b) in operation

0,5? m 5? m 0,5? m 5,0? m

A 3 500 0 3 500 0

B(a) 3 500 0 350 000 2 000

C(a) 350 000 2 000 3 500 000 20000

D(a) 3 500 000 20 000 not defined (c) not defined (c)

Notes:

(a) In order to reach the B, C and D air grades, the number of air changes should be related to the size of the room and the equipment and personnel present in the room. The air system should be provided with appropriate filters such as HEPA for grades A, B and C.


(b) The guidance given for the maximum permitted number of particles in the “at rest” condition corresponds approximately to the US Federal Standard 209E and the ISO classifications as follows: grades A and B correspond with class 100, M 3.5, ISO 5; grade C with class 10 000, M 5.5, ISO 7 and grade D with class 100 000, M 6.5, ISO 8.

(c) The requirement and limit for this area will depend on the nature of the operations carried out.

The particulate conditions given in the table for the “at rest” state should be achieved in the unmanned state after a short “clean up” period of 15-20 minutes (guidance value), after completion of operations. The particulate conditions for grade A in operation given in the table should be maintained in the zone immediately surrounding the product whenever the product or open container is exp osed to the environment. It is accepted that it may not always be possible to demonstrate conformity with particulate standards at the point of fill when filling is in progress, due to the generation of particles or droplets from the product itself.

Examp les of operations to be carried out in the various grades are given in the table below. (see also par. 11 and 12).

Grade Examples of operations for terminally sterilised products. (see par. 11)

A Filling of products, when unusually at risk.

C Preparation of solutions, when unusually at risk. Filling of products.

D Preparation of solutions and components for subsequent filling.

Grade Examples of operations for aseptic preparations. (see par. 12)

A Aseptic preparation and filling.

C Preparation of solutions to be filtered..

D Handling of components after washing.

Additional microbiological monitoring is also required outside production operations, e.g.

after validation of systems, cleaning and sanitisation.

Recommended limits for microbial contamination (a)

GRADE

air sample cfu/m3

settle plates (diam. 90 mm), cfu/4 hours(b)

contact plates (diam.55 mm), cfu/plate

glove print. 5 fingers.cfu/glove

A ? 1 ? 1 ? 1 ? 1

B 10 5 5 5

C 100 50 25 -

D 200 100 50 -

Notes: (a) These are average values. (b) Individual settle plates may be exposed for less than 4 hours. (c) Appropriate alert and action limits should be set for the results of particulate and microbiological monitoring. If these limits are exceeded operating procedures should prescribe corrective action. Isolator and Blow Fill Technology (extract only) The air classification required for the background environment depends on the design of the isolator and its application. It should be controlled and for aseptic processing be at least grade D.


Blow/fill/seal equipment used for aseptic production which is fitted with an effective grade A air shower may be installed in at least a grade C environment, provided that grade A/B clothing is used. The environment should comply with the viable and non viable limits at rest and the viable limit only when in operation. Blow/fill/seal equipment used for the production of products for terminal sterilisation should be installed in at least a grade D environment. Guideline on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing. This document is produced by the FDA in the USA and published in 1987. Two areas are defined. The ‘critical area’ is where the sterilized dosage form, containers, and closures are exposed to the environment. The ‘controlled area’ is where unsterilized product, in-process materials, and container/closures are prepared.

The environmental requirements for these two areas given in the Guide are as follows: Critical areas ‘Air in the immediate proximity of exposed sterilized containers/closures and filling/closing operations is of acceptable particulate quality when it has a per-cubic -foot particle count of no more than 100 in a size range of 0.5 micron and larger (Class 100) when measured not more than one foot away from the work site, and upstream of the air flow, during filling/closing operations. The agency recognizes that some powder filling operations may generate high levels of powder particulates which, by their nature, do not pose a risk of product contamination. It may not, in these cases, be feasible to measure air quality within the one foot distance and still differentiate "background noise" levels of powder particles from air contaminants which can impeach product quality. In these instances, it is nonetheless important to sample the air in a manner which, to the extent possible, characterizes the true level of extrinsic particulate contamination to which the product is exposed.

Air in critical areas should be supplied at the point of use as HEPA filtered laminar flow air, having a velocity sufficient to sweep particulate matter away from the filling/closing area. Normally, a velocity of 90 feet per minute, plus or minus 20%, is adequate, although higher velocities may be needed where the operations generate high levels of particulates or where equipment configuration disrupts laminar flow.

Air should also be of a high microbial quality. An incidence of no more than one colony forming unit per 10 cubic feet is considered as attainable and desirable.

Critical areas should have a positive pressure differential relative to adjacent less clean areas; a pressure differential of 0.05 inch of water is acceptable’. Controlled areas ‘Air in controlled areas is generally of acceptable particulate quality if it has a per-cubic-foot particle count of not more than 100,000 in a size range of 0.5 micron and larger (Class 100,000) when measured in the vicinity of the exposed articles during periods of activity. With regard to microbial quality, an incidence of no more than 25 colony forming units per 10 cubic feet is acceptable.

In order to maintain air quality in controlled areas, it is important to achieve a sufficient air flow and a positive pressure differential relative to adjacent uncontrolled areas. In this regard, an air flow sufficient to achieve at least 20 air changes per hour and, in general, a pressure differential of at least 0.05 inch of water (with all doors closed), are acceptable. When doors are open, outward airflow should be sufficient to minimize ingress of contamination’.


Comparison of Various Standards Shown in Table 5 is a comparison of the classes given in the standards discussed above. Table 5: A comparison of international standards. Country and standard

U.S.A. 209D

U.S.A. 209E

Britain BS 5295

Australia AS 1386

France AFNOR X44101

Germany VD I.2083

ISO standard

Date of current issue

1988 1992 1989 1989 1972 1990 onwards

1997

- 0 1 M1.5 C 0.035 - 1 3 10 M2.5 D 0.35 - 2 4 100 M3.5 E or F 3.5 4 000 3 5 1 000 M4.5 G or H 35 - 4 6 10 000 M5.5 J 350 400 000 5 7 100 000 M6.5 K 3500 4 000 000 6 8 The above information has been extracted from the handbook ‘Cleanroom Technology’ written by Bill Whyte.

CLASIFICACION DEL AIRE ESTANDARES CLASES SALAS LIMPIAS TESTS

◊ Limites de las Clases del Federal Standard 209D

Clase Particulas/ pié 3

Tamaño >= 0.1 µm >= 0.2 µm >= 0.3 µm >= 0.5 µm >= 5.0 µm 1 35 7.5 3 1 NA 10 350 75 30 10 NA 100 NA 750 300 100 NA

1.000 NA NA NA 1.000 7 10.000 NA NA NA 10.000 70 100.000 NA NA NA 100.000 700

◊ Límites de las Clases del Federal Standard 209E

Limites de la Clase Nombre de la Clase >= 0.1µm >=0.2µm >= 0.3µm >=0,5µm >=5.0µm

Volume Units

SI English m 3 pié 3 m 3 pié 3 m 3 pié 3 m 3 pié 3 m 3

M 1 350 9.91 75.7 2.14 30.9 0.875 10.0 0.283 M 1.5 1 1.240 35 265 7.50 106 3.00 35.3 1.00 M 2 3.500 99.1 757 21.4 309 8.75 100 2.83 M 2.5 10 12.400 350 2.650 75.0 1.060 30.0 353 10.0 M 3 35.000 991 7.570 214 3.090 87.5 1.000 28.3 M 3.5 100 26.500 750 10.600 300 3.530 100 M 4 75.700 2140 30.900 875 10.000 283 M 4.5 1.000 35.300 1.000 247 M 5 100.000 2.830 618 M 5.5 10.000 353.000 10.000 2.470 M 6 1.000.000 28.300 6.180 M 6.5 100000 3.350.000 100.000 24.700 M 7 10.000.000 283.000 61.800

◊ Límites de las Clases del Estándar ISO 146441

Número de la Clasificación ISO

Límites máximos de concentración (Particulas/ m 3 de aire) de particulas " iguales a" y "mayores que" los tamaños mostrados abajo

>= 0.1µm >= 0.2m >= 0.3µm >= 0.5µm >= 1µm >= 5.0µm ISO Clase 1 10 2 ISO Clase 2 100 24 10 4 ISO Clase 3 1.000 237 102 35 8 ISO Clase 4 10.000 2.370 1.020 352 83 ISO Clase 5 100.000 23.700 10.200 3.520 832 29 ISO Clase 6 1.000.000 237.000 102.000 35.200 8.320 293 ISO Clase 7 352.000 83.200 2.930 ISO Clase 8 3.520.000 832.000 29.300 ISO Clase 9 35.200.000 8.320.000 293.000

◊ Comparación entre las clases equivalentes del Federal Standard 209 y de la ISO 146441

Clase ISO 146441 Clase 3 Clase 4 Clase 5 Clase 6 Clase 7 Clase 8 Federal Standard Clase 1 Clase 10 Clase 100 Clase 1.000 Clase 10.000 Clase 100.000

◊ Clasificación del Aire en la Unión Europea, guía para Buenas P rácticas de Fabricación

Numero máximo de partículas permitidas x m 3 iguales a o sobre Grado en descanso en operación

>= 0.5µm >= 5.0µm >= 0.5µm >= 5.0 µm A 350 0 3.500 0 B 3.500 0 350.000 2.000 C 350.000 2.000 3.500.000 20.000 D 3.500.000 20.000 not defined not defined

Note Grado A y B corresponde a clase 100, M 3.5, ISO 5 Grado C corresponde a clase 10000, M 5.5, ISO 7 Grado D corresponde a clase 100000, M 6.5, ISO 8

◊ Clasificación de contaminación de Salas Limpias

Sustancia Energía Física Química Biológica Polvo Compuestos orgánicos Bacteria Térmica

Suciedad Sales inorgánicas Hongos Luz Arenilla Vapor Esporas Electromagnetica (EMI) Fibra Mist Polen Electrostática (ESD) Lint Fume Virus Radiación

Ceniza volatil Humo Celulas de piel humana Electrica

◊ Particulas en el aire exterior

Numero de Particulas/ m 3 en el aire exterior Tamaño en Micrones Sucio Normal Limpio

>0.1 10.000.000.000 3.000.000.000 500.000.000 >0.3 300.000.000 90.000.000 20.000.000 >0.5 30.000.000 7.000.000 1.000.000

◊ Calendario de tests OBLIGATORIOS para demostrar el cumplimiento continuo de salas limpias

Parámetro Clase Máximo Intervalo de Tiempo <= ISO 5 6 Meses >ISO 5 12 Meses

Diferencia presión aire Todas las Clases 12 Meses Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses

◊ Calendario de tests OPCIONALES para demostrar el cumplimiento continuo de salas limpias

Parámetro Clase Máximo Intervalo de Tiempo Installed Filter Leakage Fugas Todas 24 Meses Containment Leakage Todas 24 Meses Recovery Todas 24 Meses Airflow Visualization Todas 24 Meses

◊ Comparación de estándares Internacionales

País y Estándar USA 209D USA 209E Inglaterra BS

5295 Australia AS

1386 Francia

AFNOR NFX 44101

Alemania VDI 2083

ISO

Fecha de emisión 1988 1992 1989 1989 1981 1990 1999

1 M 1.5 C 0,035 1 3 10 M 2.5 D 0,35 2 4 100 M 3.5 E or F 3,5 4000 3 5 1000 M 4.5 G or H 35 4 6 10000 M 5.5 J 350 400000 5 7 100000 M 6.5 K 3500 4000000 6 8

◊ EUGGMP 2002 Límites recomendados de Contaminación Microbiana

Grade Air Sample cfu/m 3

Settle Plates Diam 90 mm cfu/m 3

contact Plates Diam 55 mm cfu/m 3

Glove Print 5 fingers cfu/glove

A <1 <1 <1 <1 B 10 5 5 5 C 100 50 25 D 200 100 50


Conteo de Partículas

◊ Clasificación del Aire por la Organización Mundial de la Salud (WHO) 2002

Número Máximo Permitido / m 3

Grado 0.5µm 5.0µm

A (LAF) 350 0 <1 B 3.500 0 5 C 350.000 2 100 D 3.500.000 20 500


◊ Clasificación del Aire por el "Schedule M"

Número Máximo Permitido de partículas/ m 3 igual o mayor Grado

0.5µm 5.0µm 0.5µm 5.0µm A 352 29 3.520 293 B 3.520 293 352.000 2.930 C 352.000 2.930 3.520.000 29.300 D 3.520.000 29.300 not defined not defined


◊ Tipos de Operaciones para preparaciones asépticas.

Grade Types of Opeartions for Aseptic P reparations A Preparación aséptica y relleno B Background room conditions for activities requiring Grade A C Preparacion de Soluciones para ser filtradas D Manipuleo de componentes después del lavado


◊ Tipos de Operaciones para productos esterilizados terminales

Grade Types of Opeartions for Terminally Sterilised P roducts A Relleno de productos, no usualmente riesgosos C

D


◊ Monitoreo ambiental de Salas Limpias

Sl.No Test Frecuencia 1 Monitoreo de partículas en suspensión 6 meses 2 Test de integridad del filtro HEPA Anualmente 3 Cálculo de la tasa de cambios de aire 6 meses 4 Diferenciales de Presión de Aire Diaria 5 Temperatura y Humedad Diaria 6

Partículas Micro organismos

en descanso en operación

Placement of filling and sealing machines, preparation of solutions, when unusually at risk. Filling of products when unusually at risk moulding, blowing (preforming) opearions of plastic containers, Preparation of solutions and components for subsequent filling

Monitoreo microbiológico por placas/o muestras en áreas asépticas

Diaria, y menor frecuencia en otras áreas

◊ Clasificación del Aire por la US FDA, directrices para productos con drogas estériles

cfu/ft 3 cfu/m 3

100 100 3.500 <1 <3 1000 1000 35.000 <2 <7 10000 10000 350.000 <3 <18 100000 100000 3.500.000 <25 <88

◊ Requerimientos especiales para ISO Clase 3 Salas Límpias

Calidad del Aire Total Hidrocarbonos <1 ppm; Na <0.1 µg/m 3

Ingr. Aire Fresco 0.5 m³ /min x m² de área de sala limpía Vibración <0.1 µ (Edificio); <0.01 µ (Equipamiento) rms Ruido < 55 dbA Temperatura 0.1 ºC Humedad < 2% Variación Magnética < 1 mG Carga Estática < 50 v

◊ Cleanroom Industry Design Thumb Rule

ISO Clase Controles Velocidad del Aire a nivel mesa en FPM

Cambios de Aire por Hora

% de cobertura Cielo con filtro HEPA

1 Riguroso 70 130 >750 100 2 Riguroso 70 130 >750 100 3 Riguroso 70 130 >750 100 4 Riguroso 70 110 500 600 100 5 Riguroso 70 90 150 400 100 6 Intermedio 25 40 60 100 33 40 7 Intermedio 10 15 25 40 10 15 8 Menos riguroso 3 5 10 15 5 10

Límites Microbiológicos Clasificación de Area Límpia

<0.5 µm Partículas /ft 3

<0.5 µm Partículas /m ³

>=5.0µm

pié 3

7.00 17.5 70.0 175 700

1.750

55

clase; la última norma publica-da fue la aplicable a los pro-ductos estériles para los cualesya existían unas líneas a seguirde la FDA de fecha 1987, revi-sada en junio de 1991 (Fárma-cos estériles producidos porprocesos asépticos de junio de1987, reimpresas en junio de1991).

En el dominio internacional, elComité de la ISO decidió re-dactar una norma internacionalsobre salas limpias, cuya mi-sión era establecer los criteriosque debían regir las salas lim-pias sin hacer referencia espe-cífica a un campo particular(esto quiere decir que sonigualmente válidas para la in-dustria farmacéutica).

Los trabajos sobre las normassiguen en progreso: algunas deellas ya están casi terminadas,preparadas para su publicaciónbajo la forma de proyecto finaly después como norma ISO.

La relación de las normas ISOes la siguiente:

- ISO 14644-1: “Classificationof air cleanliness” (Clasifica-ción de la limpieza del aire).Publicada en mayo de 1999.

- ISO 14644-2: “Specificationsfor testing and monitoring toprove continued compliancewith - ISO 14644-I” (Especifica-ciones de prueba y control pa-ra demostrar el continuo cum-

Las normas han sido actualiza-das o publicadas hace dosaños: las relativas a las buenasprácticas de fabricación de laComunidad Europea (EEC-GMP) se actualizaron en el 97 yfiguraban en el anexo 1, (volu-men 4: Buenas Prácticas de Fa-bricación) dedicado a produc-tos estériles. Entre los años 97y 98, el ISPE (“International So-ciety of Pharmaceutical Engine-ers”) publicó las líneas a seguirsobre instalaciones farmacéuti-cas, constituidas por los libros,llamados “Baseline”, que se in-dican a continuación:

“Baseline” Volumen 1: Produc-tos químicos-farmacéuticos agranel (“bulk”) – junio de 1996.“Baseline” Volumen 2: Dosifi-cación de formas sólidas deorales – febrero de 1998.“Baseline” Volumen 3: Instala-ciones de fabricación estériles– enero de 1999.

Estas normas se han publicadoincorporando comentarios dela FDA.

Es interesante hacer notar queel ISPE publicó inicialmente lasnormas para productos quími-cos a granel y, consecuente-mente, para los sólidos de ad-ministración oral porque eranlas dos tipologías de planta quecarecían, en su diseño, de nor-ma de aplicación de cualquier

1. Introducción

El criterio de diseño de unasala limpia farmacéutica

The design criteria of apharmaceutical clean room

Emilio MoiaFoster Wheeler

En el diseño de una planta deHVAC (“Heated and Ventilated

Air Conditioned”) para unainstalación farmacéutica debenconsiderarse varios aspectos, a

saber: la protección delproducto, la protección del

personal y la protección delmedio ambiente.

Además de estasconsideraciones, otro aspecto

importante a considerar son lasnormas, internacionales o

europeas, que regulan elproceso farmacéutico.

El alcance de este trabajo esexplicar el propósito de un

sistema de HVAC en unainstalación farmacéutica

considerando las normas que loregulan mostrando algunos

esquemas funcionales.

The design of an HVAC plant for apharmaceutical facility should take

into account several aspect thatare, the protection of the product,

the protection of operators and theprotection of the environmental.

Beside of them an important aspectto consider are the standard,

international or European ones,that govern the Pharma process.

The scope of this paper is to explainthe target of the HVAC plant for a

pharmaceutical facility consideringthe governing standard and giving

some functional example.

Tecnologia Industrial

dentes del exterior.El riesgo de contaminacióncruzada debe ser necesaria-mente evaluado para diseñarcorrectamente la planta deHVAC. En caso de no existirriesgo o de que los productospuedan tolerar este tipo decontaminación cruzada conotros productos, la planta derecirculación de aire debe dise-ñarse con un sistema de filtra-ción adecuado.

Si los productos no muestrantolerancia a la contaminacióncruzada con otros productos, elaire no debe retornar a estosespacios, aunque tengan filtrostipo HEPA; la planta de HVACdebe considerar un aire total-mente fresco.

El sistema HVAC deberá ser deevacuación total en caso deque en la misma sala se mani-pulen dos o más tipos de pro-ductos diferentes, y en distintascampañas. El sistema de eva-cuación total evita así la posibi-lidad de contaminación cruza-da del producto que se estámanipulando con el polvo delproducto manipulado con ante-rioridad.

En caso de salas con distintosniveles de temperatura, por re-querimientos del proceso, laplanta de HVAC debe subdivi-dirse en sistemas más peque-ños.

Después de la explicación delconcepto de protección delmedio ambiente, es interesantedescribir con el mismo ejemplolo que se entiende por “Controlde la dirección del flujo de ai-re”, según se indica en la TablaII titulada “Protección del ope-rador”. A continuación se danlas cifras usadas en la NormaISO ISO-14644-4 “Diseño,construcción y puesta en fun-cionamiento de instalacionesde salas limpias” al objeto de

plimiento de la norma ISO14644-I). Versión del proyectofinal.

- ISO 14644-3: “Metrology andtest method” (Metrología y mé-todo de prueba). Versión delproyecto del Comité.

- ISO 14644-4: “Design, cons-truction and start-up” (Diseño,construcción y puesta en mar-cha). Versión del borrador fi-nal.

- ISO 14644-5: “Operations”(Operaciones). Borrador.

- ISO 14644-6: “Terms and defi-nitions” (Términos y definicio-nes). Borrador.

- ISO 14644-7: “Enhanced cle-an devices” (Dispositivos delimpieza). Borrador.

En una instalación farmacéuti-ca deben considerarse tres as-pectos principales: la protec-ción del producto, la protec-ción del personal y la protec-ción del medio ambiente.

La planta de HVAC debe ser di-señada teniendo en cuenta es-tos tres aspectos: a continua-ción se incluyen tres tablas queexplican el papel que desem-peña la planta de HVAC.

En todos los sistemas de acon-dicionamiento de aire, el siste-ma de filtración a seleccionar,debe prever la retención apro-piada de las partículas proce-

2. Propósito de unaplanta de HVAC

56

Tabla I.Protección del producto: propósito de la planta HVAC

Contaminación de lasuperficie interna

Control de flujo de aire(evitar cualquier retro-ceso de caudal de airedesde el suelo al techo

o por las paredes envertical debida, p.ej., a

corrientes de airecaliente de tipo

convectivo)

Contaminacióndesde el exterior

Control de la conta-minación debida aloperador y de otrasfuentes contaminan-

tes internas

Contaminación debi-da al producto en elproceso (contamina-

ción cruzada)(2)

Control de la presiónde la sala

Control de la configura-ción del flujo de aire(1)Flujo de aire local

unidireccional(LAF) a 0,45 m/s

Control del modelo deflujo de aire (1)

Diseño del sistema defiltración (prefiltración

y filtración final, HEPA)

Control de las condicio-nes termohigrométri-cas, T, % H.R. para elconfort del operador

Diseño y situación delpunto deaspiración

Situación de la tomade admisión de aire,

considerando la dirección del viento y

el punto de evacuación

Evacuación local cuan-do se identifica la

fuente de contaminación Tipo de planta de HVAC

(recirculada o directa)

(1) El control del modelo del flujo de aire implica la selección deldifusor y su colocación con la rejilla de retorno para evitar que elaire contaminado sea devuelto a una zona de actividad crítica.

(2) Concepto de contaminación cruzada. La contaminación cruzada puede tener su origen en elentorno interno o en el exterior.

la columna de la izquierda) ylas medidas apropiadas parareducir al mínimo su impacto(en la de la derecha).

2.2. Conceptos de controlde la contaminación–––––––––––––––––––––––––––––

Para seleccionar la técnicaapropiada en caso de un deter-minado problema de controlde la contaminación, las figuras1 y 2 muestran varios concep-tos distintos de control de lacontaminación que deben serconsiderados. La transferenciade contaminantes a una zonade protección de un procesoy/o de personal puede evitarseutilizando medidas de tipo ae-rodinámico.

Si es necesario, debe conside-rarse igualmente la evacuaciónde las zonas de proceso paraevitar la contaminación del me-dio ambiente exterior.

explicar los conceptos de “Per-turbación del flujo de aire uni-direccional”, y “control de lacontaminación”.

2.1. Perturbación del flujode aire unidireccional–––––––––––––––––––––––––––––

En las salas limpias con flujode aire unidireccional, debenconsiderarse requisitos aerodi-námicos básicos en el diseñode los obstáculos físicos, comoson los equipos de proceso,los procedimientos de trabajo,movimientos del personal ymanipulación de los produc-tos, a fin de evitar serias turbu-

lencias en las proximidades delos lugares donde se desarrollauna actividad sensible a la con-taminación.

La figura 1 muestra la influen-cia de los obstáculos físicos (en

57

marzo/abril 00

Tabla II. Protección del operador: Propósito de la planta de HVAC

Evitar cualquier concentra-ción peligrosa de gases quepudiera causar graves pro-blemas para la salud del

operador

Contaminación debida alproducto

Contaminación debida alproducto (desde el punto de

vista del mantenimiento)

Tipo de planta de HVAC (recir-culación o directa)

Control de la dirección del flujode aire

Prever un sistema de seguridadpara cambiar los componentes

del sistema HVAC

Cálculo de dilución del contami-nante en la sala para mantener

una concentración inferior aTLV-TWA

Control de la fuente de conta-minación local posicionando lacampana de aspiración conec-tada al sistema de evacuación

de polvo.

Barrera física entre el operadory el lugar de trabajo: los aisla-

dores.

Evitar la descarga de cualquier contami-nante que pudiera perjudicar el medio

ambiente

Prever la adecuada eficacia del filtro del siste-ma de evacuación de aire

Si es necesario, prever un filtro de carbón activo

Tabla III.. Protección del medioambiente: Propósito de la plan-ta de HVAC

Figura 1 Influencia delpersonal y de

los objetossobre el flujo

de aire unidireccional

Simposio R3 celebrado en1989).

En términos generales, una di-ferencia de presión entre unasala limpia y el aire ambientede 15 Pa es suficiente para eli-minar la migración de partícu-las.

Cuando hay dos espacios conti-guos, el espacio que deba sermás limpio tiene que mantener-se a una diferencia de presiónaproximada de 15 Pa con res-pecto a la zona contigua; aná-logos incrementos de diferenciade presión son aplicables a ca-da una de las salas sucesivas.

El máximo valor de presión es-tática debe ser 45 Pa para evitarproblemas mecánicos con la es-tructura de obra civil (falsos te-chos y resistencia de las pare-des divisorias).

La alta presión puede creartambién ruido cuando se pro-ducen fugas de aire a alta velo-cidad en la sala limpia a travésde muchas pequeñas aberturas.

El gradiente de presión en ex-ceso de 25 Pa puede dificultarla apertura y cierre de las puer-tas.

En caso de dos salas del mismonivel de limpieza y contiguas,la diferencia de presión podríaser 7 Pa en lugar de 15 Pa, si-

Un parámetro importante quetiene su influencia en la clasede limpieza del aire y, conse-cuentemente, en la calidad delproducto farmacéutico, es elcontrol de la presión estática enla sala.

Para comprender las razonespor las que es tan importantecontrolar la presión en la sala,podemos referirnos al gráficoque se muestra a continuaciónen el que la presión en la salase compara con la concentra-ción de partículas; en el perío-do diurno, la sobrepresión esmenor (5 Pa) que durante lanoche, que es, aproximada-mente, 17 Pa, creando una va-

3. Presión en la salalor de partículas 1.000 veces su-perior (ø > = 0,01 (m) (expe-riencia presentada por DonaldL. Tolliver de Motorola, en el

58

Figura 2.Conceptos decontrol de la contaminaciónutilizando medidas aerodinamicas

Figura 3.

Cuando hablamos de norma, te-nemos que segregar la normaválida para la industria farma-céutica, conocida como “BuenasPrácticas de Fabricación”, de lanorma generalmente válida paracualquier tipo de sala limpia,que es la FS 209E, y la ISO14644 para salas limpias.

Las normas existentes para ins-talaciones farmacéuticas se re-fieren casi exclusivamente alproceso de los formas estériles,en lugar de serlo para el proce-so de otros productos no estéri-les, convirtiéndose en una pres-cripción importante basada enla experiencia acumulada porlos técnologos farmacéuticos;los criterios para las formas noestériles fueron válidos hastaque el ISPE, con los comentariosde la FDA, desarrolló las líneas aseguir para instalaciones farma-céuticas no estériles, forma dedosificación de productos sóli-dos de administración oral. Estetipo de líneas a seguir no cons-tituyen una norma, aunque en laprimera parte de las mismas sedice que se sugiere encarecida-mente seguir los criterios expli-cados para facilitar así la apro-bación de la FDA.

Volviendo a los productos esté-riles, la gran diferencia entre lanorma europea y la FDA es quela norma europea hace referen-cia a los productos estériles, enforma finalmente estéril y asép-tica, mientras que la FDA se re-fiere sólo a la forma aséptica.Además, la norma europea con-sidera las dos posibles condicio-nes de ocupación, en reposo yen trabajo, a diferencia de laFDA que considera únicamentela condición operacional.

A continuación en la Tabla V, semuestra una tabla comparativaentre las GMP’s europeas y esta-dounidenses.

En la Tabla VI se muestra unejemplo de las actividades far-macéuticas que se llevan a caboen salas con distintos grados delimpieza para EEC-GMP y FDAGMP.

tuando la sala más crítica a ma-yor presión que la otra.

En las salas consideradas críti-cas, se prevé un sistema decontrol de presión con registrosautomáticos: esto es necesariocuando se instalan en la vía deevacuación filtros cerrados conla rejilla de retorno/ evacua-ción.

El valor de referencia del gra-diente de presión ha sido asen-tido y reflejado en las normaspara salas limpias como se indi-ca a continuación, en la TablaIV.

La presurización de una sala serealiza equilibrando los cauda-les de aire de suministro y re-torno para que haya una sobre-presión o una infrapresión; ladiferencia entre los caudales deaire de suministro y retornoconstituye la fuga encontradaen la sala. Esta fuga tiene lugarpor las puertas, escotillas uotras aberturas (la boca del tú-nel de esterilización, o abertu-ras en las cintas transportado-ras); se puede estimar el caudalde fugas aplicando la siguientefórmula:

Q = A . a√Ap

siendo:

- Q: caudal de fuga, m3/s- A: área de fuga, m2

- (p: presión diferencial, Pa

- A: coeficiente de descarga,0,87

Como valor de referencia parala fuga de aire a través de unapuerta con una diferencia depresión de 15 Pa se consideran35 m3/h por grieta lineal depuerta.

En caso de manipular un pro-ducto tóxico, es necesario con-siderar un concepto de presióndistinto: en lugar de un gra-diente de presión desde la salade inferior clase a las zonas cir-cundantes; la EEC-GMP, anexo1 dice así en el punto 29: “De-be prestarse particular aten-ción a la protección de la zonade mayor riesgo, es decir, al en-torno ambiental inmediato alque están expuestos un produc-to y los componentes limpiosque entran en contacto con él.Las distintas recomendacionesrelativas a los suministros deaire y a las diferencias de pre-sión pueden requerir modifica-ción cuando se hace necesarioalmacenar algunos materiales,por ejemplo, materiales o pro-ductos patógenos, muy tóxicos,radiactivos, peligrosos para lasalud o bacterianos”.

El diseño de la planta de HVACimpone conocer la norma exis-tente que regula una planta far-macéutica.

4. Norma

59

marzo/abril 00

PAÍS NORMA AÑO ∆p, Pa

EE.UU. 209 B 1973 12209 D 1988 ---209 E 1992 ---

IES-RP-CC012.1 1993 12FDA-GMP 1987 12

(reimpresa en 1991)

REINO UNIDO BS 5295 1989 15-25

ALEMANIA VDI 2083: parte 2 1991 12

EUROPA EEC-GMP 1997 10(15PaAnexo 1

Tabla IV.

60

Grado Parámetro FDA-GMP 1987 (Rev. 1991) EEC-GMP edición 1997

En reposo En operación- calidad aceptable de las Cl. 100 a ≥ 0,5 µm 3.500/m3 a ≥ 0,5 µm 3.500/m3 a ≥

partículas φ a ≥ 5,0 µm φ a ≥ 5,0 µm

A (EEC-GMP) - donde A un pie (1 ft) del lugar de trabajoArea crítica aguas arriba del flujo de aire.(FDA-GMP) - cuando Durante las operaciones cerradas

de llenado.- calidad microbiana del aire 4 cfu/m3 < 1 cfu/m3

- tipo de flujo Laminar Laminar- velocidad del aire 0,45 m/s +/- 20% 0,45 m/s +/- 20%- eficiencia del filtro Filtros HEPA (99,97% a 0,3 µm) HEPA apropiados- gradiente de presión + 12.5 Pa + 10-15 Pa según las salas de distintos grados

- calidad aceptable 3.500/m3 a ≥ 0,5 µm 350.000/m3 a ≥ 0,5 µmde las partículas φ a ≥ 5,0 µm 2.000 a ≥ 5,0 µm

B (EEC-GMP) - donde- cuando Condición inatendida

tras un corto período de limpieza de 15-20 minutos después de terminar las operaciones.

- calidad microbiana del aire 10 cfu/m3

- tipo de flujo Para conseguir la clase de limpieza deseada, el número de renovaciones de aire debe relacionarse con el volu-men de la sala y los equipos y personal presentes en ella.

- velocidad del aire- eficiencia del filtro HEPA apropiados- gradiente de presión + 10-15 Pa según las salas de distintos grados

- calidad aceptable Cl. 100.000 a ≥ 0,5 µm 350.000/m3 a ≥ 0,5 µm 3.500.000/m3 a ≥0,5 µmde las partículas 2.000/m3 a ≥ 0,5 µm 20.000 a ≥ 5,0 µm

C (EEC-GMP) - donde En las proximidades de losArea artículos expuestos

controlada - cuando Durante períodos de actividad. Condición inatendida(FDA-GMP) tras un corto período

de limpieza de 15-20minutos después determinar las operaciones.

- calidad microbiana del aire 88 cfu/ m3 200 cfu/m3

- tipo de flujo 20 vol/h como mínimo Para conseguir la clase de limpieza deseada, el número de renovaciones de aire debe rela cionarse con el volu-men de la sala y los equipos y personal presentes en ella.

- velocidad del aire- eficiencia del filtro Filtros HEPA (99,97% a 0,3 mm) HEPA apropiados- gradiente de presión + 12.5 Pa + 10-15 Pa según las salas de distintos grados- calidad aceptable de las 3.500.000/m3 a ≥ 0.5 µm No definida.

partículas 20.000/m3 a ≥ 0.5 µm No definida.D (EEC-GMP) - donde

- cuando Condición inatendida trasun corto período de limpiezade 15-20 minutos despuésde terminar las operaciones.

- calidad microbiana del aire 200 cfu/m3

- tipo de flujo Para conseguir la clase de limpieza, el número de renovaciones de aire debe relacionarse con el volumen de lasala y los equipos y personal presentes en ella.

- velocidad del aire- eficiencia del filtro No requerida- gradiente de presión + 10-15 Pa según las salas de distintos grados

Tabla V. Comparación entre EEC-GMP 1997 y FDA-GMP 1987 (Rev. 1)

que inmediatamente se apreciaes que en la norma ISO claseISO 5 se permite un contaje de29 partículas de 5 µm, en tantoque en la EEC-GMP se indica ø:esto tiene sentido porque lanorma ISO considera que estaspartículas grandes tienden adepositarse a lo largo de la su-perficie interna de la tubería y,por tanto, podrían liberarse encaso de movimientos bruscosde ésta. Además, el muestreode determinación del ø de laspartículas requiere un períodomuy largo y es razonable la du-da que se suscita sobre la ne-cesidad real de hacer este es-fuerzo adicional para obtenerinformación sobre partículastan grandes. En relación coneste punto, ya ha mostrado al-gunas dudas la Asociación deMedicamentos Parenterales(PDA) (Anon.: Comentarios dela PDA sobre la “Guía de la UEpara la buenas prácticas de fa-bricación”; Anexo sobre la fa-bricación de productos médicosestériles. Journal of Pharma-ceutical Science & Technologyde la PDA, 50 (1996) 3, 138-143).

Las dos grandes novedades deque se informa en la norma eu-ropea es el concepto de aislador(“isolator”) y las tecnologías dellenado/cierre y soplado.

Además hay algunos cambios delos que se ha informado en larevisión de 1997 de EEC-GMPsobre la revisión previa de 1992,a saber:

- El valor fijo de 20 v/h de las re-novaciones de aire por hora hasido sustituido por una expre-sión más flexible: “Para alcanzarlos grados de aire B, C y D, elnúmero de renovaciones de airedebe estar relacionado con la di-mensión de la sala y los equiposy personal presentes en ella; elsistema de aire debe tener filtrosapropiados como los HEPA paralos grados A, B y C”. El filtroHEPA no se menciona para elgrado D.

- La clasificación del grado delimpieza del aire es objeto de re-ferencia no sólo en FS209E, sinotambién en la nueva norma ISO14644-1: clarificación de la lim-pieza del aire.

- La velocidad del aire en caso deflujo unidireccional es 0,45 m/s(20% sin distinción alguna entreflujo horizontal o vertical.

- La clase de limpieza en condi-ciones de reposo debe alcanzar-se en un período corto de lim-pieza de 15 a 20 minutos.

Por lo que respecta a la normageneralmente válida para todo ti-po de salas limpias, la organiza-ción ISO ha decidido preparar lanorma internacional para salaslimpias.

Actualmente la ISO 14644-1 esla única ya publicada.

Está dedicada a especificar elvalor límite de la posible con-centración de partículas en sus-pensión para una determinadaclase de limpieza del aire. Se co-rresponde con la FS209E. En laTabla VIII se muestra una com-paración entre la ISO 14644-1 yla FS209E.

Al realizar una comparaciónentre las dos tablas, FS209E eISO 14644-1 y la tabla EEC-GMP, se observa que mientrasla EEC-GMP prevé una contajede ø de partículas de 5,0 µm enla clase 100 (M 3,5), la FS209Eseñala “no aplicable”, y la ISO14644-1 prevé 29 partículas. Lo

61

marzo/abril 00

Grado Productos estériles Grado Proceso asépticoEjemplo de operación Ejemplo de operación

A Llenado del producto, A Preparación llenado y asépticaen caso de riesgo accidental

C Preparación de soluciones, B Acción de llenadoen caso de riesgo accidental

C Llenado de productos C Preparación de la solución a filtrarD Preparación de soluciones D Manipulación de componentes des-

componentes para posterior pués del lavado llenado

Tabla VI. EEC-GMP

Areas críticas Operación: manipulación de materiales/productosestériles antes y durante las operaciones cerradas/de llenado.

Areas controladas Operación: preparación de productos no estériles,en materiales de proceso y contenedores.

Tabla VII. FDA-GMP

US FS 209E 0,5 µm 5,0 µm ISO 14644-1 0,5 µm 5,0 µmClase de limpieza Clase de limpieza

del aire del aire

100 M 3,5 3.530 * n.a. ISO 5 3.520 29

10.000 M 5,5 35.300 2.470 ISO 7 352.000 2.930

100.000 M 6.5 3.530.000 24.700 ISO 8 3.520.000 29.300

Tabla VIII.

* n.a. = no aplicable

bajen (por ejemplo, en la salalimpia el operador usará ropamuy ajustada y, por tanto, debe-rá haber en ella una temperatu-ra menor que en las zonas ge-nerales donde los trabajadoresllevan ropa ligera).

Para el personal que realiza tra-bajos ligeros y lleva prendas co-mo batas o protectores del cal-zado, es común una temperatu-ra de 20° a 25°C. Cuando se re-quieren prendas especiales suel-tas en la sala limpia, incluidaslas coberturas de la cabeza y delos pies, la temperatura especifi-cada se reduce frecuentementea un valor entre 18° y 22°C.

Para la comodidad del personalsuele ser aceptable una hume-dad de entre el 30% y el 55%.Los niveles de baja humedadpueden presentar riesgo de des-hidratación del personal. La co-modidad de éste depende delnivel de temperatura y del detrabajo sin olvidar los buenosmétodos utilizados. Además, de-berán seleccionarse las condi-ciones termohigrométricas demodo que se tengan en cuentalos requisitos del proceso; estetipo de criterio es especialmenteválido para el control de la hu-medad. El proceso del productopodría requerir las condicionesinteriores apropiadas para unproceso en seco, pero esto nopuede adecuarse a la comodi-dad del trabajo, como la bajahumedad relativa (25÷30%) parala fabricación de productos hi-groscópicos. Por otra parte, hayque considerar que en una salalimpia pueden proliferar rápida-mente organismos perjudiciales

En esta parte se señalan algunosaspectos prácticos para el dise-ño de una planta de HVAC.

5.1. Condiciones externas–––––––––––––––––––––––––––––

Cuando se nos solicita que di-señemos una planta de HVACpara una instalación farmacéu-tica, tenemos necesariamenteque considerar las condicionesexternas, en cuanto a tempera-tura, H.R., viento, etc., para dis-poner de una planta de HVACque pueda mantener las condi-ciones interiores (temperatura,H.R., presión, contaminación)cualesquiera que sean las exter-nas.

Por lo que respecta a la tempe-ratura y la humedad relativa., esmejor, generalmente, conside-rar los datos ASHRAE con lasfrecuencias de 1% en verano y99% en invierno para que el ni-vel de riesgos sea mínimo (losporcentajes se refieren a las ho-ras durante el invierno y el ve-rano en que las condiciones ex-ternas son más severas que lasindicadas).

La localización de los puntos deadmisión y evacuación del airetiene que diseñarse consideran-do la dirección del viento y ladilución de los contaminantesevacuados a fin de evitar cual-quier recirculación de estos úl-timos.

La emisión de una mezcla deefluentes propiamente dichacon el aire atmosférico para for-mar un campo de concentra-ción “C” alrededor del edificio.

La admisión de aire fresco si-tuada en este campo aspira elaire concentrado “C”, y este ai-re así aspirado se dice que estácontaminado si “C” excede deuna concentración permisibleespecificada.

5. Criterios de diseñode la planta de HVAC

En el capitulo “Flujo de aire al-rededor del edificio” del manual“FUNDAMENTALS” de ASHRAEse explica un método para cal-cular la dispersión del contami-nante, y se estima el valor C pa-ra compararlo con el permitido.

En este capitulo del manual deASHRAE se hacen algunas suge-rencias para colocar el sistemade evacuación y la admisión deaire fresco considerando el efec-to del viento sobre el edificio.

Otro parámetro importante es lapresión que ejerce el viento so-bre el edificio; esta presión po-dría influir en los caudales deentrada y salida de aire y, con-secuentemente, sobre la presiónque ejerce en la sala si las aber-turas de entrada/evacuación dela planta de HVAC no estuvierancorrectamente situadas.

En la Tabla IX que sigue se danalgunas cifras para mostrar lasfuerzas del viento (normalmenteno se tienen en cuenta en el di-seño).

Estos valores se derivan de lanorma australiana AS 2252 para“Biohazard Benches”, así comode la AS 1170 Parte 2.

5.2. Condiciones internas––––––––––––––––––––––––––––

La planta de HVAC se diseñarápara alcanzar la temperatura yhumedad relativa necesarias pa-ra asegurar la comodidad delpersonal, considerando que éstellevará diferentes tipos de ropasegún los lugares en los que tra-

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Velocidad media Cálculo de la presión dinámicam/s Pa

1,3 1

5,4 brisa suave 18

10,7 brisa fresca 70

17 viento entre moderado y fuerte 176

Tabla IX.

como blusas o batas de labora-torio generan una media aproxi-mada de 2 x 106 partículas de0,5 µm/min, unas 300.000 partí-culas de 5,0 µm/min y aproxi-madamente 160 partículas trans-portadoras de bacterias por mi-nuto.

Si las personas usan ropa biendiseñada (batas, botas hasta larodilla, capuchas, etc.) hechasde tejido fuerte, la reducción departículas ≥ 0,5 µm, ≥ 5,0 µm yde las transportadoras de bacte-rias será aproximadamente del50%, 88% y 92%, respectivamen-te. No es mucha la informaciónde que se dispone sobre la ge-neración de partículas desde losequipos utilizados en la sala lim-pia, pero pueden representarcientos de millones de partículas≥ 0,5 µm por minuto.

En la introducción se ha dichoque la exposición se iba a orien-tar hacia la planta de HVAC:después de esta presentacióntécnica, parece evidente la im-portancia que tiene esta plantade HVAC. Es posible llegar a ungrado de acabado muy buenode la sala utilizando materialesexcelentes, pero si el equipo deHVAC no puede mantener losparámetros críticos (presión,caudal, clase de contaminación,temperatura y humedad relati-va) no se alcanzará el propósitopretendido. Para ello, es funda-mental la experiencia del inge-niero y su conocimiento de laactual GMP y de las normas. Es-te primer aspecto es esencial sise considera que no basta elsimple conocimiento si no setraslada a una solución práctica.

6. Conclusión

si se permite que la humedadrelativa sea superior al 55%. Unahumedad insuficiente en el airepuede también ser causa deelectricidad estática; normal-mente, la humedad se mantienepor encima del 25% para limitarsus efectos.

5.3. Cantidad de flujo deaire–––––––––––––––––––––––––––

Antes de explicar el conceptoimplícito en la definición decantidad de flujo de aire, de lasrenovaciones de aire por hora,es necesario hacer una breve in-troducción sobre la configura-ción del flujo de aire. El flujo deaire en una sala limpia se des-cribe muy frecuentemente porel tipo de modelo empleado. Laselección de una configuraciónde flujo de aire debe basarse enlos requisitos de limpieza y en ladisposición de los equipos delproceso. La configuración delflujo de aire en una sala limpiapuede ser unidireccional, nounidireccional o mixta. La confi-guración del flujo de aire en unasala limpia clase M3.5 (Clase100) – ISO 5 (según ISO-14644-1) o más limpia es típicamenteunidireccional, en tanto que ensalas limpias clase M4.5 (Clase1000) – ISO 6 (según ISO-14644-1) o menos limpias se utiliza unflujo de aire no unidireccional ymixto.

En el flujo de aire unidireccio-nal, la velocidad de éste es 0,45m/s +/- 20%; en el no unidirec-cional, la cantidad de flujo de ai-re se calcula según la experien-cia. El valor mínimo es 20 V/h.

Establecida la clase de limpiezarequerida, deben definirse loscambios de aire teniendo encuenta la fuente de contamina-ción, que son el personal y losequipos.

En caso de que se conozca laproporción de contaminantesgenerados en la sala limpia, y enel caso realista de que no se in-troduzcan contaminantes desdela planta de HVAC (debido al fil-tro HEPA) se utilizará la siguien-

te fórmula para calcular la canti-dad de flujo de aire que mantie-ne bajo el límite de clase la con-centración de partículas en sus-pensión:

La fórmula que se aplica es la si-guiente:

GC = Coe-Rt + ––––– (1-e-Rt)VR

Siendo:

- G: relación de partículas gene-radas: partículas/min.- V: volumen de la sala: m3

- R: cambios de aire: V/min.- T: tiempo : min.- Co: concentración inicial: par-tículas/m3

- C: concentración final: partícu-las/m3

Esta fórmula proporciona dosclases de información:

a) El tiempo de recuperación(que es el requerido por la ins-talación para pasar de una de-terminada concentración de par-tículas en suspensión a otra máslimpia) y:

b) El nivel de clase de la sala encondiciones constantes, despuésde transcurrido totalmente eltiempo de recuperación. Esta se-gunda información se obtienehaciendo t muy largo (infinito)con lo que la fórmula se trans-forma en la siguiente:

GC = ––––VR

Las fórmulas anteriores se refie-ren al caso de mezclas de aireperfectas, lo que no es real. Pa-ra el caso real hay que aplicarun factor corrector, que depen-de de la posición de los disposi-tivos de alimentación y retorno,y que varía entre 0,85 y 6.

Volviendo a las fórmulas, pode-mos ver que la limpieza depen-de de la generación de contami-nantes en la sala, es decir, de losequipos farmacéuticos y delpersonal.

Las personas que se muevenpor la sala limpia con prendas

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Scientia et Technica Año XIV, No 38, Junio de 2008. Universidad Tecnológica de Pereira. ISSN 0122-1701 187

Fecha de Recepción: 25 de Enero de 2008 Fecha de Aceptación: 11 de Marzo de 2008

METODOLOGÍA PARA EL DISEÑO DE CUARTOS LIMPIOS

Methodology for Cleanrooms Design RESUMEN Este documento expone los conceptos básicos que se deben tener en cuenta en el desarrollo de cuartos limpios, presenta temas como clasificación de cuartos limpios, según normas técnicas europeas y americana, clases de cuartos limpios, se hace énfasis en las aplicaciones en la industria, consideraciones de diseño fundamentales como presurización, tiempos de recuperación, humedad temperatura, tipos de contaminación PALABRAS CLAVES: Aire, Cuarto limpio, Filtro HEPA, Partículas. ABSTRACT This document exposes basic concepts that should be kept in mind when developing Cleanrooms. It presents subjects such as Cleanrooms classification, according to American and European standards for Clean rooms design. It emphasizes on industrial applications, fundamental design considerations, such as pressurization, recovery time, moisture, temperature, kinds of contamination. KEYWORDS: Air Cleanroom, HEPA Filter, ULPA Filter

JUAN CARLOS CASTAÑO SÁNCHEZ. Ingeniero Mecánico. Asistente de Investigación, Facultad de Ingeniería Mecánica, Universidad Tecnológica de Pereira Casancho_2@ hotmail.com CARLOS ALBERTO OROZCO HINCAPIÉ. Ingeniero Mecánico, M. Sc., Profesor Titular, Facultad de Ingeniería Mecánica, Universidad Tecnológica de Pereira [email protected] Proyecto Colciencias Jóvenes Investigadores 2006, Contrato UTP 5094.

1. INTRODUCCIÓN En 1945 la necesidad de hacer pruebas a filtros en las máscaras de gas contra partículas y materiales biológicos llevo al desarrollo de contadores de partículas dispersas en el ambiente. El paso final, el desarrollo del filtro HEPA se dio en los lavatorios SANDIA para la comisión de energía atómica después de la segunda guerra mundial. Partículas nucleares que habrían sido mortales para el personal fueron aisladas en áreas de procesos con filtros HEPA mientras se permitía el aire circular en ellos. Willis Whitfield fue pionero en el campo de limpieza para realizar trabajo limpio en espacios reducidos. Finalmente la era espacial con sus requerimientos de limpieza promovió la tecnología de control de contaminación. En los años 60s se escribieron documentos como FED STD 209ª, NASA SP-5045, “Contamination Control Handbook “, NASA SP-4074, “Clean Room Technology”, NASA SP-5045, “contamination control principles” y “AF-TO-00-25-203, “Contamination control of aerospace facilities, US Air Force”. Estos documentos contienen principios que aún hoy son relevantes. La ISO/TC209 14644-1 es la designación internacional de la limpieza de un cuarto limpio e incorpora las unidades métricas utilizadas en otras partes del mundo.[6] Por lo dicho es fundamental contar con un sistema certificado de acondicionamiento de aire y ventilación, que garantice un ambiente seguro para el paciente, los trabajadores y los visitantes. Este artículo presenta los criterios para la clasificación de los cuartos limpios, sus aplicaciones, como efectuar el control de partículas y las consideraciones y metodología o pasos a seguir en el diseño racional de los mismos.

2. CLASIFICACION DE LOS CUARTOS LIMPIOS 2.1 Definición De Cuartos Limpios: La norma Federal Standard 209E, define un cuarto limpio como una habitación en la cual, la concentración de partículas en el aire es controlada para limites específicos. La norma Británica BS 5295 define un cuarto limpio como una habitación con control de contaminación de partículas, elaborada y utilizada de manera tal que se minimice la introducción, generación y retención de partículas en el interior del cuarto, y en el cual la temperatura, humedad, patrones de flujo de aire, movimiento del aire y presión son controlados. Otros parámetros relevantes como temperatura, humedad y presión son controlados según especificaciones [7] y en la ISO 14644-1 como: “Un cuarto en el cual la concentración de partículas en el aire es controlada, y la cual es elaborada y utilizada de manera que se minimice la introducción, generación y retención de partículas en el interior del cuarto y en el cual otras partículas y parámetros relevantes, como temperatura, humedad y presión son controlados como sea necesario” [4] 2.2 Clasificación De Cuartos Limpios. Los cuartos limpios son clasificados de acuerdo a la limpieza del aire. El método más aplicado es que se indica en las versiones de la US FEDERAL STANDARD 209 hasta la edición “E” Tabla 1. La Tabla 1 muestra la clasificación simplificada de clase de cuarto limpio de acuerdo con la US FEDERAL STANDARD 209E. El método más fácilmente entendible y universalmente aplicado es el sugerido por la norma Federal Standard 209E, en la cual el numero de partículas igual o superior a 0.5 micrones

Scientia et Technica Año XIV, No 38, Junio de 2008. Universidad Tecnológica de Pereira. ISSN 0122-1701

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medidos en un pie cúbico de aire, designa el numero de clase.

Tabla 1A . Clase Limite según US Federal Standard 209E para cuartos limpios [15] Por ejemplo un cuarto limpio de clase 100.000 limita la concentración de partículas de aire igual o superior a 0.5 micrones a 100.000 partículas en un pie cúbico de aire, en el sistema ingles la clase indica el número de partículas por pie cubico.

Tabla 1B . Clase y partículas por cada m3 3. CLASE LIMITE DE CUARTOS LIMPIOS SEGÚN ISO14644-1 En la clasificación estándar ISO 14644-1"Classification of Air Cleanliness" se basa en la formula. [15]

08.21.010 ⎟⎠⎞

⎜⎝⎛=

DC N

n

EC 1

donde: Cn =Número máximo permitido de partículas por metro cúbico igual o superior al tamaño de partícula especificado, redondeado al número entero. N =Es el numero de clase de la ISO, el cual debe ser un múltiplo de 0.1 y debe ser 9 o menos. D =es el tamaño de partícula en micrómetros. [3], [15] 4. APLICACIONES DE LOS CUARTOS LIMPIOS

4.1 Cuartos Limpios Para Diferentes Industrias. Entre más susceptible sea el producto a ser contaminado, Tabla 2 Clasificación Norma ISO 14644-1 [3],[15] Tabla 2 Clasificación Norma ISO 14644-1 [3],[15] más estricto será el estándar. La tabla siguiente muestra una selección de productos que ahora se están fabricando en cuartos limpios, o que requieren facilidades de control de contaminación. [7]. Muchas industrias e instituciones utilizan laboratorios y cuartos limpios. En la figura 1 se puede ver la demanda de cuartos limpios según [9].

Semiconductor58%

Aeroespacio6%

Proveedores de semiconductores

3%

Medical Device9%

Electronica7%Farmaceutica

7%

Automotive3%

Comidas3%Hospitales

4%

Figura 1. Distribución de cuartos limpios de acuerdo al tipo de industria.

Clase Tipo de Industria

1 Circuitos integrados y de geometrías de submicron.

10 Productores de semiconductores que producen circuitos integrados con anchos de líneas inferiores a 2 (µm)

100

Manufactura de medicinas inyectables producidas de manera aséptica. También se requiere para cirugías de implante o transplante.

1000

Manufactura de equipo óptico de alta calidad. Ensamble y prueba de precisión de giroscopios. Ensamble de rodamientos miniatura.

10000

Ensamble de equipo hidráulico o neumático, válvulas de servo-control, dispositivos de medición de tiempos y engranajes de alto grado.

100000 Trabajo general de óptica, ensamble de componentes electrónicos y ensamble

Clase ISO

Máximo # de Partículas en el aire (Partículas en cada m3 )..

Tamaño de Partícula >0.5 µm >1 µm >5 µm

1 2 4 3 35 8 4 352 83 5 3520 832 29 6 35.200 8.320 293 7 352.000 83.200 2930 8 3.520.000 832.000 29.300 9 35.200.000 8.320.000 293.000

Clase ISO

Máximo # de Partículas en el aire (Partículas en cada m3 )..

Tamaño de Partícula >0.1 µm >0.2µm >0.3 µm

1 10 2 2 100 24 10 3 1000 237 102 4 10.000 2.370 1.020 5 100.000 23.700 10.200 6 1.000.000 237.000 102.000 7 8 9

Class

Tamaño de partícula medida (µm) (Partículas en cada m3 )

0.1µm 0.2 µm 0.3µm 0.5 µm 5 µm

1 1.240 265 106 35.3 10 12.400 2.650 1.060 353 100 26.500 10.600 3.530 1000 35.300 247

10000 353.000 2.470 100000 3.350.000 24.700


189

hidráulico y neumático.

Tabla 3. Clases de cuartos limpios aplicables a la industria según Federal Standard 209E 4.2 Consideraciones para la aplicación 4.2.1 Hospitales. Los cuartos limpios en los hospitales son indispensables para el control de las bacterias que pueden generar infecciones en pacientes en terapia o recuperación. Las infecciones en los hospitales se encuentran dentro de las diez causas más importantes de muerte en los Estados Unidos. La mínima de pureza del aire que entra al quirófano es del aire que entra al quirófano es del 95%, con filtro de partículas hasta de 0.3 micrones. Un filtro adecuado para una sala de cirugía cuesta alrededor de $1 millón y medio de pesos, y una sala de cirugía requiere un banco de filtros, (prefiltro 33% y 66% o 95%, el filtro). La mayoría de centros hospitalarios de Bogotá adolecen de los sistemas de acondicionamiento de aire y ventilación que cumplan con los valores de seguridad. [9] 4.2.2 Industria Farmacéutica. Los dos normas mas usados concernientes a cuartos limpios para industria farmacéutica son la European Union Guide to Good Manufacturing Practice (EU GGMP) y la Federal Drug Association (FDA) en Estados Unidos. [15] Las guías de la FDA, solamente especifican un mínimo de 230 cambios por hora para áreas controladas sin concretarlo específicamente. Por ejemplo, un cuarto limpio ISO 7, se controla para permitir no más de 10.000 partículas de 0.5 micras ó mas grandes por pie cúbico de volumen de aire. El conteo de partículas en un cuarto limpio es periódicamente realizado para mantener el cuarto estéril.[2] 4.3 CLASES DE CUARTOS LIMPIOS. Son cuartos limpios de flujo de aire turbulento y flujo de aire laminar. [7] 4.3.1 Cuartos de flujo de aire unidireccional. El flujo de aire laminar es utilizado cuando se requieren bajas concentraciones de partículas y bacterias en el aire. Este patrón de flujo de aire es en una dirección, usualmente horizontal o vertical Figura 2a a una velocidad uniforme entre 0.3 y 4.5 metros por segundo y a través de todo el espacio. Clases 100 y más bajas tienen arreglos de flujo de aire unidireccional o laminar.

Figura 2. Líneas de Flujo en Cuartos Limpios (a) unidireccional y (b) no-unidireccional 4.3.2 Flujo de aire turbulento. Es no unidireccional por tener velocidad variante, circulación de múltiples

pasos, o dirección de flujo no paralelo. El flujo convencional en cuartos de clase 1000, 10000, 100.000 tienen no unidireccional o arreglos mezclados. La figura 2b es un diagrama de un cuarto limpio simple ventilado convencionalmente. [7], [15]. Un cuarto de flujo de aire turbulento típico como oficinas, almacenes, etc., tendría entre 2 y 10 cambios de aire por hora; Un cuarto limpio tendría entre 20 y 60. Este suministro de aire adicional se provee diluir hasta una concentración aceptable [7]. 5. CONTROL DE PARTÍCULAS.

Figura 3. Flujo de aire vs Clase de Cuarto Limpio La Figura 3 muestra la relación entre los requerimientos de flujo de aire de un cuarto limpio vs la clase del cuarto limpio como se especifica bajo la Federal Estándar 209E. Las curvas muestran el rango entre las condiciones ideales, las condiciones estándar y las comprometidas. [7]. En un cuarto de 8 pies de alto, una partícula en el rango de 50 micrones podría tomar 60 segundos para que se asiente, mientras una partícula de un micrón, podría tomar 15 horas para que se asiente. Los fundamentos del diseño de cuartos limpios son para controlar la concentración de partículas aero-transportadas, que se controlan controlando las fuentes.[2] 5.1 Fuentes Externas. Estas fuentes incluyen polución de aire en general, y tormentas de polvo. La contaminación externa es traida sobre todo a través del sistema de aire acondicionado. Esto puede ser fácilmente logrado supliendo más aire del que se retorna, presurizando así el cuarto, la sobrepresión debe ser superior a 10 Pascales. 5.2 Fuentes Internas. La generación interna es la que proviene de los elementos de construcción tales como paredes, pisos, cielo falso; de los equipos y lo más importante, de los operadores. La generación interna de los elementos de construcción puede minimizarse usando superficies duras, la generación interna de los operadores puede minimizarse con el vestuario apropiado para cubrir el cuerpo y el vestuario de calle. [2]. Un operador de cuarto limpio típicamente vestido generará, aproximadamente 10.000 partículas de 0.5 micras o mayores por hora por pie cúbico (352800 partículas/h por metro cúbico de volumen de aire). . 6. METODOLOGIA Y CONSIDERACIONES DE DISEÑO DE UN CUARTO LIMPIO.


190

Para diseñar sistemas de aire acondicionado para cuartos limpios, se deben tener en cuenta los siguientes aspectos generales: A. Identificar el tipo de industria o aplicación donde se

va a realizar el proyecto. B. Definir el propósito del proyecto(prevención de

condensación, estancamiento de material, etc) C. Identificar las condiciones internas de temperatura y

humedad del espacio. D. Utilizar datos de temperatura de bulbo seco y

humedad relativa o bulbo húmedo externas y diseñar para las condiciones más extremas que se puedan presentar en un periodo no menor a 24 horas.

E. Establecer niveles de control y tolerancias. F. Realizar un proceso exhaustivo para el cálculo de

cargas térmicas y humedad internas y externas. G. Condiciones de espacio (área y volumen) H. Diseñar aplicando proceso de deshumidificación

mixta, acorde con referencias [2] y [14] y los criterios establecidos en las secciones siguientes.

I. Seleccionar los equipos y componentes, acorde con criterios de [2] y [14]

6.1 Ventilación y aire de reposición. Los volúmenes de ventilación y aire de reposición son dictados por la cantidad requerida para mantener la calidad del aire interior, reemplazar el aire y presurización del edificio esto asegura que el dióxido de carbono y el oxigeno permanezcan en balance, que el formaldehído y otros vapores generados por materiales de edificio y los muebles sean diluido, y que los cambios de aire ocurran con suficiente frecuencia para minimizar el riesgo de una alta concentración de polución en el aire al interior del edificio. [7] 6.2 Flujo de aire. De acuerdo con ASHRAE Handbook 1999, HVAC Applications, US Federal Standard 209E no especifica requerimientos de velocidad. La cifra de 90 fpm (0.45 m/s) aún es ampliamente utilizada en cuartos limpios. El diseño de flujo de aire en cuartos limpios, sigue como se muestra en la Tabla 4.

Clase Tipo de Flujo

Velocidad (fpm)

Cambios Hora

ISO 8(100,000) N/M 1-8 5-48 ISO 7(100,000) N/M 10-15 60-90 ISO 6(100,000) N/M 25-40 150-240 ISO 5(100,000) U/N/M 40-80 240-480 ISO 4(100,000) U 50-90 300-540 ISO 3(100,000) U 60-90 360-540 Mejor que ISO 3 U 60-100 360-600

Tabla 4 Velocidad y cambios por hora para cuartos limpios. N=no unidireccional. U= unidireccional. Todos los valores medidos deben posicionarse dentro del promedio medido con un, más o menos 20%. El aprovechamiento común en diseñar un cuarto limpio con

flujo de aire unidireccional es de simplemente arreglar la velocidad del filtro a 90 fpm, y luego diferentes porcentajes de cubierta de cielorraso para diferentes niveles de clasificación. 6.3 Presurización. Los cuartos en una instalación limpia deben mantenerse a presiones estáticas superiores o mayores a la atmosférica para prevenir infiltración por viento. Presiones diferenciales positivas deben mantenerse entre los cuartos para asegurar los flujos de aire desde el espacio mas limpio al espacio menos limpio. La única excepción para utilizar una presión diferencial negativa es cuando se esta lidiando con materiales específicos donde las agencias gubernamentales requieren que el cuarto este a una presión negativa. [7] Uno de los parámetros más importantes en el diseño de HVAC para un cuarto limpio es el diferencial de presión en el cuarto. Los siguientes diferenciales de presión son utilizados a menudo. [9]

Diferencial de presión in wc Pa Entre Cuartos Limpios Y espacio no limpio 0,05 12,5

Entre cuartos limpios Y cuartos menos limpios (0,02-0,03) (5-7,5)

Tabla 5. Diferencial de presión entre cuartos limpios in wc= Pulgadas columna de agua. Pa= Pascales Todas las guías recomiendan un diferencial de 0.05 in WC (12.5 Pa) a través de puertas que separan cuartos con diferentes clasificaciones. 6.4 Tiempo de Recuperación. El tiempo de recuperación es inversamente proporcional a la rata de cambio aire. El tiempo de recuperación de una clase superior (digamos desde ISO 8 a ISO 7) puede estimarse usando la siguiente fórmula:

Vt 5.2= EC 2

Por ejemplo, el tiempo para que un ISO 7 se recupere desde una condición de parada desde un nivel 100000 a un nivel operacional 100.00, asumiendo 30 cambios por hora es aproximadamente 0.083 horas es decir 5 min si la rata de cambio se dobla a 60, se requieren solamente 2.5 min. Si un cuarto ISO 6 debe recuperarse de una condición ISO 8 con la misma rata de cambio de aire, se requiere el doble de tiempo. Sin embargo un ISO 6 tiene al menos el doble de cambios de aire y así, el tiempo de recuperación es aproximadamente el mismo. Es notable que el tiempo de recuperación para un zona ISO 5 es casi instantánea ya que toda la zona está cubierta por suministro de aire libre de partículas y no es un proceso de dilución si no de desplazamiento. Es obvio que la mayoría de los cuartos limpios se pueden recuperar en un tiempo razonablemente corto. [2] 6.5 Temperatura y Humedad. Se requiere control de temperatura para suministrar condiciones estables para


191

los materiales, instrumentos y el confort del personal. Los requerimientos para el confort humano usualmente requieren temperaturas en el rango de 72ºF a 75ºF, ya que los trabajadores frecuentemente utilizan vestimentas para el cuarto limpio sobre su ropa habitual. El control de la humedad es necesario para prevenir corrosión, condensación sobre superficies de trabajo, eliminar electricidad estática y suministrar confort al personal. La zona de confort humano esta generalmente en el rango de 30% a 70% de humedad relativa. En muchas industrias, el control de la humedad es necesario para terminar un proceso particular con éxito. Valores recomendados de Tbs y HR se debe consultar las fuentes citadas entre ellas Bry-air y [2] se citan estas pocas:

Aplicación Condiciones T

(°F) HR (%)

Farmacéutica Empaque de penicilina Almacenamiento de cápsulas Jarabes para la tos Gotas para la tos Efervescentes

80 75 80 70 90

5-15

35-40 40 30 15

Laminación de vidrio 68 15-20 Frabicaciòn explosivos 35 10-50

Tabla 4. Algunas aplicaciones estándar típicas. T=temperatura. RH= humedad relativa Porque la falla en un proceso se puede atar directamente al control del nivel de la humedad en el ambiente circundante, para esto es vital saber el tipo de acondicionamiento, como elegir los equipos y cómo utilizar con eficacia el equipo para controlar la humedad en el área de proceso. 6.6 Controles de cuarto limpio. Aunque los Cuartos limpios ISO 1 hasta ISO 5 usan diseños de flujo unidireccional la mayoría de los cuartos limpios farmacéuticos dependen del principio de dilución para controlar sus partículas. Para aire bien mezclado en cualquier momento dado la concentración de partículas x, puede expresarse en la siguiente ecuación, asumiendo que no hay infiltración puesto que el cuarto está presurizado:

dtgdtVXSdx ***)( +−= Donde, s = concentración de partículas en el aire de suministro en partículas por pie cúbico. v = es la rata de flujo del aire de suministro en términos del número de cambios por hora. g = es la generación interna de partículas por pie cúbico por hora. x = es la concentración en el cuarto o aire de retorno en partículas por pie cúbico. Asumiendo que la concentración inicial en el cuarto es x0 y despreciando la variación de g con el tiempo t, la ecuación diferencial de arriba pude resolverse como:

∫ ∫ +−= ])[( gdtvdtxsdx EC 3

vgsvt

vgsxx ++−−−= )exp()( 0

Cuando el tiempo t aumenta y el sistema alcanza el estado estacionario la concentración final simplemente se convierte en: s

vgx += EC 4

)( sxgv−

= EC 5

Con la ecuación anterior la rata de cambio de aire puede ser fácilmente calculada como una función de g, s, x. Ejemplo: Usando un ejemplo específico de cuarto limpio como el mencionado ISO 7 ( x = 10.000 ) con filtros HEPA del 99.97 % ( s = 3 ), con una generación interna típica ( g = 5000 * 60 ), la rata de cambio de aire sería aproximadamente de 30 por hora.

30)3000.10(

60*5000=

−=v

Siguiendo el mismo esquema, si la rata se incrementa a 50, el conteo de partículas real en el cuarto será de aproximadamente 6003. (En realidad, la lectura del contador de partículas estará dispersa dentro de un cierto rango.)

6003350

60*5000=+=x

6.7 Efecto de la Filtración. Una vez que se usen filtros farmacéuticos estándar grado HEPA, el aire de suministro puede considerarse prácticamente libre de partículas. Por consiguiente un mejoramiento de la eficiencia de los filtros HEPA no ayuda a mejorar la limpieza de un cuarto limpio.

60000009.050

60*5000=+=x

En el mismo cuarto limpio cuando se usan filtros HEPA dobles como defienden algunos Ingenieros Farmacéuticos (s = 0.0009), con la misma rata de cambio de aire (50) y una rata de generación interna de (5000*60), la cuenta real de partículas sería mejorada del valor previo de 6003 a 6000, es decir una mejoría insignificante. 6.8 Rata de Cambio de Aire Para un espacio típico ISO 6 con una generación interna típica de 5000 partículas por minuto por pie cúbico y aire de suministro a través de filtros HEPA de 99.97 % para un espacio ISO 6 (clase 1000) requiere casi 10 veces más que para un espacio ISO 7. Sin embargo, en la realidad no es así; por una cosa, muy pocos espacios farmacéuticos son clasificados como ISO 6 (no hay clasificación ISO 6 en EU/MCA). Para que esto pueda ser así hay una esclusa o una zona de transición separando un cuarto de llenado aséptico típicamente una zona ISO 5 (y sus espacios adyacentes ISO 7) es absolutamente aceptable tener una zona de flujo unidireccional ISO 5 dentro de una cuarto ISO 7; no necesitan ser separados por una esclusa intermedia ISO 6 en este caso la generación de partículas internas es muy pequeña debido a la ausencia de operadores. Para ser conservativos, asuma g = 1000 * 60


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por hora. Por consiguiente la rata de cambio de aire requerida sería:

1805.6031000

60*1000)(

=−

=−

=sx

gv

Cuando hay operadores presentes y el espacio debe ser validado como operacional, un cuarto ISO 6 requiere un número de cambios mucho más alto que el de 60 discutido aquí. Los análisis hasta aquí fueron basados únicamente en el principio de dilución que es aplicado solamente a ISO 6 y superior. Para los espacios ISO 5 se aplica el principio de desplazamiento el cual vuelve irrelevante la ecuación previa. Normalmente un espacio / zona ISO 5 está completamente cubierto por un cielo falso HEPA. Típicamente tal espacio esta 100 % cubierto por filtros HEPA. También los tamaños reales de los filtros son normalmente solo el 80 % del espacio del cielo falso nominal y la velocidad de cara de diseño para el filtro es 90 pies por minuto. Por consiguiente, el volumen de suministro de aire es típicamente 72 cfm / pie2. Un espacio ISO 5 muy raramente tiene un cielo falso alto. Asumiendo un cielo falso de 9 pies ( 2.75 m ), este diseño daría 480 cambios por hora. Si la altura del cielo falso es solamente 8 pies ( 2.5 m ) la rata de cambio de aire se incrementaría a 540. A la luz de este análisis un espacio ISO 5 típico tiene aproximadamente 500 cambios de aire por hora. 7. RECOMENDACIONES DE DISEÑO El diseño de un cuarto limpio requiere consideración cuidadosa del uso para que se pretenda, concentración permisible de partículas, ubicación, procesos de manufactura y por supuesto costos. El reto de HVAC es mantener costos bajos, cumpliendo especificaciones. El mejor lugar para controlar partículas es el punto de generación. [2]. Del análisis previo, es obvio que el modo más efectivo de controlar la calidad del cuarto limpio es minimizar la generación interna y suplir aire con filtración HEPA para limitar la cuenta real de partículas al límite especificado por un particular estándar ISO. Una rata alta de cambios de aire no puede ser sustituida usando filtros HEPA de eficiencia extremadamente alta. Esto sería un error fundamental en el diseño de un cuarto limpio 8. CONCLUSIONES Existen tres fuentes de contaminación principales de partículas: aire de suministro, aire de infiltración y generación interna. De esta última son los operarios y por tanto el vestuario apropiado y los procedimientos de operación son críticos. Puede enfatizarse que filtros HEPA de mayor eficiencia no sirven para reducir la rata de cambio de aire de diseño, ni el numero de partículas. A menudo la condición contraria si es posible. Mantener la presurización apropiada es importante para mantener la limpieza en el cuarto limpio y como regla práctica

estimar el tiempo de recuperación usando: t = 2.5/v por recuperación de clase. La mayoría de los cuartos limpios deben recuperarse desde la parada, en menos de 10 min si son diseñados apropiadamente. Los cambios de aire sugeridos para varias clases de cuartos limpios son basados solamente en la práctica común. Se requiere investigación exhaustiva para alcanzar los parámetros óptimos de diseño. 9. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS [1] Cuarto Limpio. [en línea]. s.I., 16 de abril de 2007 [Citado en 2007-04-20] Disponible en: http://es.wikipedia.org/wiki/Cuarto_limpio [2] BOTERO Camilo. I.M. M.Sc Ingeniería Térmica. Climatización en cuartos limpios. Laboratorios Farmacéuticos. Memorias seminario de cuartos limpios. Cali junio de 2005. [3] THE ENGINEERING TOOLBOX. Clean Rooms – ISO Standard 14644 [en línea], s.I., Noviembre de 2005. [Citado en 2007-03- 10] Disponible en: http://www.engineeringtoolbox.com/clean-rooms-d_932.html [4] Clean Room Technology. [en línea]. s.I., s.f. [citado en 2007-04-12] Disponible en: http://www.festo.com/INetDomino/files_01/Cleanroom_ Technology_Handbook.pdf [5] Hospital Isolation Suites [en linea ]. s.I., s.f. [citado en 2007-04-12] Disponibleen: http://www.phoenixcontrols.com/solutions.html#Hospital [6] History of Contamination. [en línea]. s.I., s.f. [citado en 2007-03-21]. Disponible en: http://www.s2c2.co.uk/monitor/tcm39/history.html [7] MARINERANELA Abraham. Engineering Bath Group: Cleanroom Guidelines [en línea]. Texas, México. s.f. [citado en 2007-04-11] Disponible en: http://www.bathgroup.com/files/news8.pdf [8] ABBY BERG Hammond. CleanRooms: Six important things to know about preventing hospital infections [en línea]. Kansas City, USA. Octubre 18 de 2006. [Citado en 2007-04-2] Disponible en: http://cr.pennnet.com/display_article/289198/15/ARTCL/none/none/Six-important-things-to-know-about-preventing-hospital-infections/ [9] MENDEZ Medardo, En hospitales: Una buena ventilación puede determinar la supervivencia. En: Acaire. No.35 (Jun. 2005); Bogota. P.10-11.ISSN 0124-7158. [10] Cleanroom Applications. [en línea].sI., s.f. [citado en 2007-04-12] http://www.phoenixcontrols.com/solutions.html#Hospital [11] Laboratory Animal Facilities. [en línea]. s.I, s.f. [citado en 2007-04-12]. http://www.phoenixcontrols.com/solutions.html#Hospital [12] Biological Containment Laboratories. [en línea]. s.I, s.f. [citado en 2007-04-16]. http://www.phoenixcontrols.com/solutions.html#Hospital [13] INTERPLANT S.A. Filtración Ambiental. [en línea] s.I., s.f. [citado en 2007-05-14. http://www.interplant.com.pe/FA.htm [14] OROZCO HINCAPIE, Carlos Alberto y Juan Carlos Castaño Optimización Financiera de Sistemas de Aire Acondicionado para cuartos limpios. Scientia et Technica, año XIV, No.39. Pereira, Colombia: UTP, 2008 [15] W. WHYTE. Cleanroom Technology. Fundamentals of Desing, Testing and Operation. England: Jhon Wiley & sons, ltda, Chapter 3, 2001, p 21-30.

APPLICATION NOTE

Cleanroom Standards and Classifications

Cleanroom technology has developed into a specialist field with its own technical journals, its own conferences and exhibitions, and its own language of technical terms and classifications. This application note covers relevant standards and attempts to clarify the myriad classification systems.

Cleanroom Standards

The main cleanroom standards of interest in New Zealand are as follows: AS 1386:1989 This standard in seven parts has been widely used in New Zealand as a reference for design, operation and validation of cleanrooms. FED-STD-209E:1992 Until recently, this standard was used throughout the US and by auditors from the US. It was cancelled in November 2001 in favour of ISO 14644, but its classification system will undoubtedly be used for years to come. ISO 14644 Cleanrooms and associated controlled environments (8 parts) ISO 14698 Biocontamination control (3 parts) These 11 documents will make up a set of global cleanroom standards. They are still being developed, with some already released and most of the others available in draft form.

Ref Title Status ISO 14644-1 Classification of Air Cleanliness Released May 1999 ISO 14644-2 Specifications for testing and monitoring to prove

continued compliance with ISO 14644-1 Released Apr 2000

ISO 14644-3 Metrology and test methods Draft under discussion

ISO 14644-4 Design, construction and start-up Released Apr 2001 ISO 14644-5 Operations Draft Available ISO 14644-6 Vocabulary ISO 14644-7 Separative devices (clean air hoods, glove boxes,

isolators, mini-environments) Draft Available

ISO 14644-8 Classification of airborne molecular contamination ISO 14698-1 General principles Draft Available ISO 14698-2 Evaluation and interpretation of biocontamination

data Draft Available

ISO 14698-3 Measurement of the efficiency of cleaning processes

Draft Available

More resources at www.GSFCC.org

http://www.GSFCC.org

Cleanroom Classifications

Cleanrooms are classified according to the concentration of airborne particles. The following table shows the ISO 14644-1 classification for the main particle sizes of interest together with comparable AS1386 and FED-STD-209E classifications.

ISO Class

Max concentration (particles/m3 of air) for particles equal to or greater than size shown

FED-STD-209E Class

AS1386 Class

0.1mm 0.3mm 0.5mm 5mm 1 10 2 100 10 4 3 1000 102 35 1 0.035 4 10000 1020 352 10 0.35 5 100000 10200 3520 29 100 3.5 6 1000000 102000 35200 293 1000 35 7 352000 2930 10000 350 8 3520000 29300 100000 3500 9 35200000 293000

ISO classes 1-4 are mainly applicable to the semi-conductor industry and we are not aware of any such cleanrooms in New Zealand. Classes 5, 7 and 8 are most common.

The airborne particle concentration in a cleanroom is highly dependent on the occupancy of the room because occupants are major particle sources. So the classification of the cleanroom must be defined at one or more of the room’s occupancy states, viz. “as-built”, “at rest”, or “operational”. For example, a cleanroom may be class 7 (= class 10000 = class 350) in the “operational” state and class 5 (= class 100 = class 3.5) in the “at rest” state.

Good Manufacturing Practice (GMP)

There are two methods by which cleanrooms and semi-clean rooms have been specified in New Zealand.

For the Food Industry, MAF have traditionally specified the air filters required. For example air filtration of EU5 or better for processing areas is specified in the Meat Industry Agreed Standard 2 – Design and Construction (1). This may be appropriate for low-level clean spaces, but is not ideal. The filtration efficiency is only one factor determining the cleanliness of the space – the airflow, the room construction, the room pressurisation and the operations in the room are also important factors. Furthermore, unless the air filters are well manufactured and properly installed, a significant proportion of air can bypass the installed filters.

The other method is to specify the air quality using a cleanroom classification system as described above. The Australian Therapeutic Goods Association use the AS1386 classification. For example, in the code of GMP for medicinal products (2), the general requirement is “Class 7000” which is extrapolated from AS1386. This requirement is commonly used in New Zealand for food processing areas. Also commonly used in New Zealand is the UK (European) “Orange Guide” (3) which defines 4 grades of cleanrooms for manufacture of sterile medicinal products according to air quality in both the “at rest” and “in operation” states.



Orange At rest In operation Max permitted viable micro

organisms /m3 Guide Max permitted particles /m3 equal to or larger than Grade 0.5mm 5mm 0.5mm 5mm

A 3 500 0 3 500 0 <1 B 3 500 0 350 000 2 000 10 C 350 000 2 000 3 500 000 20 000 100 D 3 500 000 20 000 Not defined 200

Beware of using grades for cleanrooms! Although the definitions above are commonly used, other codes for GMP such as TGA (4) and MAF – ACVM (5) define grades A to D slightly differently.

References

(1) Industry Agreed Standard 2 – Design and Construction, Animal Products Group, New Zealand Food Safety Authority. Section 5.3

(2) Australian Code of Good Manufacturing Practice For Therapeutic Goods – Medicinal Products, Therapeutic Goods Association, 1990. Page 11.

(3) Rules and Guidance for Pharmaceutical Manufacturers and Distributors, (known as “The Orange Guide”) Medicines Control Agency, The Stationery Office, London, 1997. Annex 1.

(4) Australian Code of Good Manufacturing Practice For Therapeutic Goods – Medicinal Products, Therapeutic Goods Association, 1990. Page 56.

(5) ACVM (Agricultural Compounds & Veterinary Medicines) – Guideline for Good Manufacturing Practice, Ministry of Agriculture and Forestry, Wellington, NZ, 1999, Annex 1.



Cleanroom Standards Table 1: FED-STD 209E

FED-STD 209 Cleanroom Classification CLASS NAME 0.1μM 0.2μM 0.3μM 0.5μM 5.0μM

VOLUME UNITS VOLUME UNIT VOLUME UNIT VOLUME UNIT VOLUME UNIT

S.I. ENGLISH (M3) (FT3) (M3) (FT3) (M3) (FT3) (M3) (FT3) (M3) (FT3)

M1 350 9.91 75.7 2.14 30.9 0.875 10 0.283

M1.5 1 1240 35 265 7.5 16 3 35.3 1

M2 3500 99.1 757 21.4 309 8.75 100 2.83

M2.5 10 12,400 350 2,650 75 1,060 30 353 10

M3 35,000 991 7,570 214 3,090 87.5 1,000 28.3

M3.5 100 26,500 750 10,600 300 3,530 100

M4 75,000 2,140 30,900 875 10,000 283

M4.5 1000 35,300 1,000 247 7

M5 100,000 2,830 618 17.5

M5.5 10,000 353,000 10,000 2,470 70

M6 1,000,000 28,300 6,180 175

M6.5 100,000 3,530,000 100,000 24,700 700

M7 10,000,000 283,300 61,800 17,500

Table 2: ISO 14644-1 ISO 14644-1 Cleanroom Classification ISO Classifica- 0.1μM 0.2μM 0.3μM 0.5μM 1.0μM 5.0μM

tion Number VOLUME VOLUME UNIT VOLUME UNIT VOLUME UNIT VOLUME

UNIT VOLUME

UNIT UNITS (M3) (M3) (M3) (M3) (M3) (M3)

ISO 1 10 2 ISO 2 100 24 10 4 ISO 3 1,000 237 102 35 8 ISO 4 10,000 2,370 1,020 352 83 ISO 5 100,000 23,700 10,200 3,520 832 29 ISO 6 1,000,000 237,000 102,000 35,200 8,320 293 ISO 7 352,000 83,200 2,930 ISO 8 3,520,000 832,000 29,300 ISO 9 35,200,000 8,320,000 283,000

Table 3: FED-STD 209E Recommended limits for microbial contamination (a)

GRADE air sample cfu/m3

settle plates (diam. 90 mm), cfu/4 hours(b)

contact plates (diam.55 mm),

cfu/plate

glove print. 5 fingers.cfu/glove

A 1 1 1 1

B 10 5 5 5

C 100 50 25 -

D 200 100 50 -

The ISO contamination control standards Hans H. Schicht, Dr. sc. techn. Dr. Hans Schicht Ltd. Contamination Control Consulting Langwisstrasse 5 CH-8126 Zumikon E-mail [email protected] Adapted by W. Whyte from a publication in European Journal of Parenteral Sciences 2003, Volume 8(2) pages 37-42, with their kind agreement The elaboration of international standards for cleanroom technology is a joint effort of ISO, the International Organization for Standardization and CEN, the European Committee for Standardization. This paper gives a brief review of the objectives and guidance principles for work of ISO/TC 209, the Technical Committee responsible for the development of these stan-dards, and then their present status of development will be assessed.

International cleanroom standards – why? Until a decade ago, standardization and guidance work in cleanroom technology was handled al-most exclusively by national bodies. This led ultimately to a grand total of more than 350 national standards and guidelines1, 2. For enterprises serving the world market via production facilities span-ning the entire globe, this was a most inconvenient situation: for each site, a different set of rules had to be observed. This situation was no less unsatisfactory for the designers and builders of clean facilities: undesirable and counter-productive technical barriers to trade were to be overcome. An international family of contamination control standards is now emerging, and ready to serve globally minded industries. The benefits they offer are indeed welcome: internationally agreed defi-nitions, quality determinations such as air cleanliness classification, basic criteria for design, con-struction, start-up and operation of cleanrooms, for measurement procedures and many other topics. As an important side effect, they will also help to eliminate technical barriers to trade.

International standardisation – objectives and procedures In the field of cleanroom technology, international harmonisation of standards is driven by two enti-ties:

- on a European level by CEN, the European Committee for Standardization;

- on a totally global level by ISO, the International Organization for Standardization. ISO, established in 1947, is a worldwide confederation of national standards bodies - one per nation - and it comprises at present 146 members3, both technically developed nations and nations in de-velopment. Of these, 94 are full members enjoying voting rights, the remaining member bodies be-ing correspondent and subscriber members. The scope of activities covers all kinds of technical standardization except electrical engineering and electronics. Its objective is to promote standardi-zation on a world wide basis: it aims at facilitating international exchange of goods and services, and at developing co-operation in the spheres of intellectual, scientific, technological and economic activity. ISO is independent from the various political and economical blocks in existence through-out the world. CEN, on the other hand, has been established in 1975 as a common organ of the European Community (now European Union EU) and the European Free Trade Association EFTA. Its objective is the elimination of technical barriers to trade between the CEN member nations through

harmonisation of the European technical standards. Its scope of work is identical with that of ISO. Presently, it embraces the 18 standardization bodies of the EU and EFTA nations plus those of the Czech Republic, Hungary, Malta and Slovakia. The other nations now applying for EU membership are expected, and indeed required, to join before long. ISO and CEN have harmonised their standardization activities to the widest possible extent through the Vienna Agreement on Technical Co-operation between ISO and CEN. It entered into force in 1991 and establishes procedures for the mutual recognition of standards developed within one or the other of the two organisations. What is the impact of this agreement on mutual recognition of standards? If ISO and CEN agree on the development of standards for a given technical field, the ISO and CEN approval procedures will be triggered in parallel. If through this procedure a standard is approved on ISO level, it will be published in the ISO collection of standards as International Standard. Each nation is then free to decide whether it wishes also to include it in its own national collection of standards. If the standard has also been approved during the parallel CEN voting, then all CEN nations are bindingly obliged to include this standard into their national standards collections as European Standards. Furthermore, all national standards conflicting with the European Standard thus adopted must be withdrawn, and no new national standards on the same subject may be elaborated henceforth.

International cleanroom standards: the first steps The first step towards international harmonisation of standards in the field of contamination control technology took place in 1990: the establishment of the European Technical Committee CEN/TC 243: Cleanroom Technology. Its dynamic style and the speedy progress of work was recognised throughout the contamination control world, and soon paved the way for a proposal by the United States of America to upgrade these efforts to a truly international level. Thus, the International Technical Committee ISO/TC 209: Cleanrooms and associated controlled environments was launched in 1993 - a mere three years after CEN/TC 243 had been created. Without much delay, a common approach to cleanroom technology standardization was agreed between ISO and CEN. As a consequence, the CEN activities were fully integrated into the ISO effort, so that the parallel ap-proval procedures as established by the Vienna Agreement apply. This gives tremendous weight to the standards thus approved, as the inclusion into 20 national collections of standards is guaranteed right from the beginning. No better point of departure for broad international recognition can be imagined.

Scope and guidance principles for work The ISO cleanroom standards are intended to cover all relevant aspects of contamination and bio-contamination control technology. For their development, the following general guidance princi-ples have been agreed:

- The series of standards to be developed shall address only subjects of general applicability to all cleanroom usage areas.

- Application-specific standardisation remains outside the brief of ISO/TC 209.

- The standards to be prepared should be target oriented and establish objectives to be met.

- As much freedom as possible should be granted regarding the path leading to the goal.

- The standards should promote and encourage progress, rather than impeding it.

- The standards should contribute to the elimination of technical barriers to trade, and promote understanding between nations.

- The standards should neither favour nor prejudice individual nations.

Target orientation ensures maximum freedom regarding the path how the target is reached, provid-ing an automatic incentive for technical progress. Table 1: The working groups of ISO/TC 209 and their allotment of convenorship

Secretariat: IEST/USA (on behalf of ANSI)

Chairman: Richard A. Matthews

Working Group

Short title

Convenorship

WG 1 Air cleanliness classification BSI / United Kingdom

WG 2 Biocontamination control BSI / United Kingdom WG 3 Metrology and test methods JISC / Japan WG 4 Design, construction and start-up DIN / Germany WG 5 Operations ANSI / USA WG 6 Terms and definitions SNV / Switzerland WG 7 Clean air hoods, glove boxes, isolators, minienvironments ANSI / USA WG 8 Molecular contamination BSI / United Kingdom WG 9* Surface cleanliness SNV / Switzerland * in formation The individual standards are elaborated by internationally composed Working Groups (Table 1; the national standardization bodies entrusted with convenorship are identified in brackets). Each nation, as a rule, is represented by a single, highly competent professional. In their personal composition, the Working Groups should combine the expertise of designers, constructors and users. Member-ship should comprise not only the highly developed, but also the emerging nations: their role in cleanroom technology is constantly increasing. A broad base in competence and experience – gained under most differing circumstances – forms the background for the technical deliberations and ensures a high quality level of the determinations arrived at. This quality level is further en-hanced by the requirement of consensus decisions on Working Group level. This serves to eliminate vague and prejudiced determinations from the drafts and this is a most important factor for ensuring future acceptance of the standard by the world’s community of professionals. Also furthering accep-tance is, of course, the democratically transparent approval procedure established for the ISO and CEN standardization effort.

The present status of international cleanroom standardisation Table 2 summarises the present state of development of the international cleanroom standards. Table 2: ISO/TC 209: Cleanrooms and associated controlled environments: Stan-dards in development Document-No.

Short Title

Status 04.03

ISO 14644-1 Air cleanliness classification Std. 05.99 ISO 14644-2 Specification for testing cleanrooms to prove

continued compliance with ISO 14644-1 Std. 09.00

ISO 14644-3 Metrology and test methods DIS 09.02 ISO 14644-4 Design, construction and start-up Std. 04.01 ISO 14644-5 Operations DIS 07.01 ISO 14644-6 Terms and definitions CD 06.01

ISO 14644-7 Clean air hoods, glove boxes, isolators, minienviron-ments

DIS 02.01

ISO 14644-8 Classification of molecular contamination CD 12.02 ISO 14698-1 Biocontamination control: General principles

and measurement of biocontamination of air, surfaces, liquids and textiles

FDIS 04.03

ISO 14698-2 Biocontamination control: Evaluation and interpretation of biocontamination data

FDIS 04.03

ISO 14698-3 Biocontamination control: Measuring the efficiency of cleaning and disinfection processes for inert surfaces

DIS 02.99

The standardization effort is split into two families of standards:

- the ISO 14644 series covering general contamination control topics;

- the ISO 14698 series on biocontamination control issues. The column 'Status 04.03' in Table 2 identifies the actual state of approval of each work item on the 12th February 2003, the approval procedure being subdivided into three stages:

- an informal circulation as Committee Draft CD, with the objective of inviting technical com-ments from the nations actively involved in the ISO/TC 209 work;

- a first formal circulation as Draft International Standard DIS for the parallel ISO and CEN enquiry, inviting technical and editorial comments and requesting a generic statement on the merits of the draft by means of a preliminary vote;

- and finally the second formal circulation as Final Draft International Standard FDIS, for the parallel ISO and CEN voting leading – if successful – to approval and subsequent publication in the ISO and CEN collections of standards.

As is evident, three documents have already achieved the status of formally approved Interna-tional and European Standards, and others are to follow soon. In addition to the work items listed in Table 2, work is soon to commence on an international standard devoted to the important issue of surface cleanliness, and an ad-hoc task force has recently been established by ISO/TC 209 for assessing whether the subject of cleanroom garments also mer-its the elaboration of an international standard.

The impact of the ISO standards on contamination control practice What is the impact of the new ISO family of cleanroom technology standards upon industry? From DIS status onwards, these standards:

- are publicly and freely available and can be purchased through the national standardisation bod-ies and their outlets;

- can be used as reference documents and as base documents for projects and for cus-tomer/supplier agreements;

- are considered to represent the state-of-the-art in any legal dispute. Therefore, from DIS status onwards, these international standards merit priority over national stan-dards and over guidelines and recommended practices elaborated by professional societies. With 9 international cleanroom standards now in the DIS stage and beyond, a comprehensive collection of guidance documents is already available to serve industry.

Air cleanliness classification according to ISO 14644-1 It had been common practice throughout industry to classify cleanrooms according to U.S. Federal Standard 209 E4. This standard has, however, been officially withdrawn, on 29 November 2001, by the General Services Administration of the U.S. Government. Its nominated replacements are ISO 14644-15 for air cleanliness classification and ISO 14644-27 for proving continued compliance of a cleanroom with ISO 14644-1. This event definitely marks the breakthrough of the ISO air cleanliness classification scheme. The air cleanliness classification scheme according to ISO 14644-1 is distinguished by a mathematically coherent approach and based upon a formula:

Cn = 10N (0,1/D)2,08

where

Cn = maximum number concentration of particles per m3 with diameter ≥ the considered particle diameter, rounded to a maximum of 3 digits;

N = ISO classification number;

D = considered particle diameter;

0,1 = the reference diameter, a constant with the dimension µm. Table 3 shows the ISO class limits in tabular form. Table 3: Air cleanliness class limits according to ISO 14644-1 in tabular form ISO classification number

Maximum concentration limits (particles/m3 of air) for particles of the considered sizes shown below

N

≥ 0,1 µm

≥ 0,2 µm

≥ 0,3 µm

≥ 0,5 µm

≥ 1 µm

≥ 5 µm

ISO Class 1 ISO Class 2 ISO Class 3 ISO Class 4 ISO Class 5 ISO Class 6 ISO Class 7 ISO Class 8 ISO Class 9

10 100 1 000 10 000 100 000 1 000 000

2 24 237 2 370 23 700 237 000

10 102 1 020 10 200 102 000

4 35 352 3 520 35 200 352 000 3 520 000 35 200 000

8 83 832 8 320 83 200 832 000 8 320 000

29 293 2 930 29 300 293 000

With the selection of 0,1 µm as the reference particle diameter for air cleanliness classification purposes a very straightforward denomination scheme results - thus overcoming elegantly the prin-cipal drawback of the metric air cleanliness classes according to the now defunct U.S. Federal Stan-dard 209E. Simple, single-digit class denominations now correspond with the traditional classes of said standard: ISO 5, for example, replaces class 100 (U.S. metric class M 3.5), and ISO 8 substi-tutes class 100 000 (U.S. metric class M 6.5). The range of particle diameters for air cleanliness classification extends from 0,1 to 5 µm. Thus, it is focussed upon the detection capabilities of the discrete-particle counter which has been

identified as the reference test method for demonstrating compliance with ISO 14644-1. These tests shall be conducted with calibrated instruments. The exponent 2,08 of the correlation between particle concentration and particle diameter en-sures the best possible coincidence with the particle concentrations according to U.S. Federal Stan-dard 209E at that standard's reference particle diameter of 0,5 µm. Thus, a harmonious connection to previous generations of standards is assured, and reclassification of existing cleanrooms accord-ing to the ISO determinations is very straightforward. Class limits must be met with the rigours of the 95 % upper confidence limit.

The remaining parts of the ISO 14644 series - an overview The following compilation is intended as a highly concentrated insight into the contents of the re-maining standards of the ISO 14644 series on general cleanroom technology. ISO 14644-26 establishes the minimum requirements for reclassification and requalification work as well as the minimum time intervals between subsequent reclassifications. Periodical reclassifica-tions are recommended in intervals of 6 months for areas classified ISO Class 5 or better, and 12 months for all other classified areas. The interval between reclassifications can be extended in case of continuous performance monitoring of the installation. ISO/DIS 14644-37 provides most welcome guidance for the acceptance and qualification tests of physical parameters as well as for the corresponding measuring activities related to process moni-toring. It covers a total of 14 measurement tasks (Table 4) such as particle counting, air velocity measurements, filter integrity tests, flow visualisation and the measurement of recovery times. In addition, the minimum performance requirement for the test instruments are specified systemati-cally. Table 4: Measuring parameters covered by ISO/DIS 14644-3

Annex no.

Measuring parameter

B. 1 Airborne particle count for classification and test measurement of cleanrooms and separative devices

B. 2 Airborne particle count for ultrafine particles B. 3 Airborne particle count for macroparticles B. 4 Airflow test B. 5 Air pressure difference test B. 6 Installed filter system leakage test B. 7 Airflow visualisation B. 8 Airflow direction test B. 9 Temperature test B. 10 Humidity test B. 11 Electrostatic and ion generator test B. 12 Particle deposition test B. 13 Recovery test B. 14 Containment leak test ISO 14644-48 offers, for example, very comprehensive guidance for approval and qualification of cleanrooms. Another highlight of ISO 14644-4 is a systematic compilation of all the determinations having to be agreed between customer and supplier during design and development of a cleanroom system. It is condensed into a comprehensive checklist covering 12 subject areas with a grand total of 151 items! If the design activities are cross-checked with its help, it is almost impossible that something of importance has been overseen!

ISO/DIS 14644-59 addresses the operational aspects of cleanrooms with a focus on the principal hazards: cleanroom clothing, personnel, stationary equipment, materials as well as portable and mobile equipment, and cleanroom cleaning. A specific Annex is devoted to each of these risk areas; education and training is identified as a key factor in controlling the hazards capable of prejudicing cleanroom operation. ISO/CD 14644-610 is devoted to terms and definitions. In this document, all terms and definition used in the other standards prepared under the auspices of ISO/TC 209 will be compiled. For this reason, this standard can only be finalised when work on all these other standards has been termi-nated. This fact causes no problems for the readability of these other standards: presently, each of them contains a compilation of the definitions relevant for it. ISO/DIS 14644-711 addresses the generic and application-neutral requirements on clean air hoods, gloveboxes, isolators and mini-environments. Guidance is limited to issues not covered in ISO/DIS 14644-3 and ISO 14644-4, for example isolator-specific measurement tasks such as integrity testing of containments and glove-sleeve systems. This draft is presently being readied for the formal FDIS vote. ISO/CD 14644-812 addresses molecular contamination, i.e. the contamination risks caused by air-borne molecules - an area of utmost relevance in microelectronics and aerospace, but so far of less impact for the pharmaceutical industry. This standard will focus on classification as well as on measurement and analysis issues. Four classes of compounds are distinguished: acids, bases, organ-ics and inorganics; and five contaminant categories: biotoxics, condensables, corrosives, dopants and oxidants.

The biocontamination control standards reviewed Under this heading, a brief summary of the contents of the ISO 14698 series of biocontamination control standards is compiled. ISO/DIS 14698-1.213 is devoted to the general principles of the measurement of biocontamination. It provides guidance on the measurement of airborne biocontamination as well as of the biocon-tamination of surfaces, textiles and liquids. It also covers the validation of air sampling and of laun-dering processes. In addition, the subject of personnel training is briefly addressed. As initial accep-tance of this draft was lukewarm, it had to be submitted twice to the DIS enquiry procedure. It has since passed the second enquiry successfully and has recently been circulated for the formal FDIS vote. ISO/DIS 14698-214 on evaluation and interpretation of biocontamination data has also recently been submitted to the formal FDIS vote. ISO/DIS 14698-315 on the measurement of the efficiency of processes of cleaning and/or disinfec-tion of inert surfaces bearing biocontaminated wet soiling or biofilms limits itself to the description of a single assessment procedure. This highly specialised document was deemed by ISO/TC 209 to be of limited interest only to the contamination control community as a whole. It will therefore not proceed into FDIS voting. Instead, it will be published, as soon as ISO 14698-1 and -2 have been formally approved, as an ISO Technical Report.

References 1. Möller ÅL. International standards for the design of cleanrooms. In: Cleanroom Design ( ed.

Whyte W), 2nd edition. Chichester, John Wiley & Sons, 1999; 21-50. 2. IEST-RD-CC009.2. Compendium of standards, practices, methods, and similar documents re-

lating to contamination control. Mount Prospect, IL/USA, Institute of Environmental Sciences and Technology IEST, 1993.

3. ISO Memento 2003. Geneva, International Organization for Standardization ISO, 2003. 4. U.S. Federal Standard 209E. Airborne particulate cleanliness classes in cleanrooms and clean

zones. Washington DC/USA, 11 September 1992, withdrawn 29 November 2001. 5. EN ISO 14644-1. Cleanrooms and associated controlled environments – Part 1: Classification of

air cleanliness. Geneva, International Organization for Standardization ISO, and Brussels, Euro-pean Committee for Standardization CEN, May 1999.

6. EN ISO 14644-2. Cleanrooms and associated controlled environments – Part 2: Specifications for testing and monitoring to prove continued compliance with ISO 14644-1. Ibid., September 2000.

7. ISO/DIS 14644-3. Cleanrooms and associated controlled environments – Part 3: Metrology and test methods. Ibid., September 2002.

8. EN ISO 14644-4. Cleanrooms and associated controlled environments – Part 4: Design, con-struction and start-up. Ibid., April 2001.

9. ISO/DIS 14644-5. Cleanrooms and associated controlled environments – Part 5: Operations. Ibid., July 2001.

10. ISO/CD 14644-6. Cleanrooms and associated controlled environments – Part 6: Terms and definitions. Ibid., June 2001.

11. ISO/DIS 14644-7. Cleanrooms and associated controlled environments – Part 7: Separative en-closures (clean air hoods, gloveboxes, isolators, mini-environments). Ibid., February 2001.

12. ISO/CD 14644-8. Cleanrooms and associated controlled environments – Part 8: Classification of airborne molecular contamination. Ibid., December 2002.

13. ISO/FDIS 14698-1. Cleanrooms and associated controlled environments – Biocontamination control - Part 1: General principles and methods. Ibid., April 2003.

14. ISO/FDIS 14698-2. Cleanrooms and associated controlled environments – Biocontamination control - Part 2: Evaluation and interpretation of biocontamination data. Ibid., April 2003.

15. ISO/DIS 14698-3. Cleanrooms and associated controlled environments – Biocontamination control - Part 3: Measurement of the efficiency of processes of cleaning and/or disinfection of inert surfaces bearing biocontaminated wet soiling or biofilms. Ibid., February 1999.

NOTE: All EN ISO and ISO standards referred to above are available from S2C2

http://www.s2c2.co.uk/merchandise

http://www.s2c2.co.uk/merchandise

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