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SESIÓN #6

CINÉTICA DE DIGOXINA. Relación entre dosis, frecuencia deadministración y niveles plasmáticos.

SIMULADORES FARMACOCINÉTICOS: PROGRAMA INTERACTIVO DE SIMULACIÓNFARMACOCINETICA QUE PRESENTA GRAFICAMENTE LA RELACIÓN ENTRE EL REGIMEN DEDOSIFICACIÓN Y LOS NIVELES PLASMATICOS DE FÁRMACOS

Título original: Pharmacokinetic Simulations. Ian Hughes, Chris Bowmer, Department ofPharmacology, University of Leeds, UK. PK-SIMS©.Sheffield BioScience Programs. PK-SIMS©*

SIMULADOR DE FARMACOCINÉTICA

F

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AC O

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I

CA

*Traducción y adaptación: Alfonso Efraín Campos Sepúlveda, Rosa Ventura-Martínez, JacintoSantiago Mejía.

Departamento de FarmacologíaFacultad de Medicina, UNAM. 2014

Continuar

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I. INTRODUCCIÓN

Nota: para acceder a la versión original eninglés, véase el archivo: PKSIMSblooklet.doc.

Este programa ofrece una aproximaciónflexible para el estudio de la relación que existeentre un esquema de dosificación y lasconcentraciones plasmáticas de una serie demedicamentos clínicamente útiles.

Es necesario aclarar que en virtud de que lapráctica simulada comprende el estudiofarmacocinético de nueve fármacos y paracada uno de ellos se requiere realizar variosejercicios, en estas circunstancias no esposible realizarlos en una sola sesión.Por lo anterior se decidió, de manera colegiadadividir la Practica de Farmacocinética en tres,intercaladas a lo largo del curso de laasignatura.

La presente Sesión, CINÉTICA DE DIGOXINA.Se realizará en la primera Unidad Temática delPrograma académico y se tomará comomodelo de estudio farmacocinético a ladigoxina, fármaco inotrópico positivo de utilidadclínica en el tratamiento de la insuficienciacardiaca congestiva.

CINÉTICA DE DIAZEPAM Y PARACETAMOLse realizará en la segundo Unidad Temáticadel Programa académico, cuando se revise eltema de Farmacología del Sistema NerviosoCentral y la Práctica de Farmacología deldolor. En esta Sesión se revisará laFarmacocinética del Diazepam (fármaco útilcomo ansiolítico-sedante-hipnótico yanticonvulsivante) la Farmacocinética delParacetamol (fármaco útil como analgésico yantipirético).

CINÉTICA DE LA AMPICILINA Y DE LAGENTAMICINA, se realizará en la terceraUnidad Temática del programa, cuando serevisen las prácticas de Infección de víasurinarias. Cistitis e Infección de víasrespiratorias. Neumonía. En esta Sesión serevisara la Farmacocinética de la Ampicilina,antibiótico del grupo de las aminopenicilinas yla Farmacocinética de la Gentamicina,antibiótico aminoglucósido, ambos fármacosde utilidad clínica para el tratamiento deinfecciones provocadas por bacteriassusceptibles a dichos antibióticos.

Para la digoxina, el alumno determinara lossiguientes parámetros: dosis, intervalo dedosis, duración de la administración, dosis decarga (si es el caso) y si el paciente tiene o nopatología agregada (normal), o padece dañohepático grave o insuficiencia renal.

Una vez seleccionados estos parámetros, elprograma calculará las concentracionesplasmáticas del fármaco y mostrará, diversasgráficas (concentración plasmática del fármaco(eje de las Y) contra el tiempo (eje de las X)usando una representación lineal en los ejesX-Y o logarítmico en el eje de las Y y lineal enel eje X o datos fuera de rango.

En la pantalla también se muestran lasconcentraciones plasmáticas máximas ymínimas recomendadas para la digoxina.El programa está dirigido a estudiantes defarmacología en una variedad de cursos depregrado, medicina, odontología y cienciasbiomédicas e incluye ejercicios centrados en elestudiante.

II. OBJETIVOS

Las siguientes páginas le guiarán a través deun conjunto de tareas cuyos objetivos son:

1. Determinar la influencia de la vía deadministración de la digoxina sobre susconcentraciones plasmáticas a través delanálisis de las curvas de evolución temporal; y,relacionarlo con el inicio, intensidad y duraciónde su efecto terapéutico.

2. Calcular la biodisponibilidad de la digoxinaadministrada por vía oral e intravenosautilizando las áreas bajo la curva de las curvasde la evolución temporal de susconcentraciones plasmáticas; y, determinar lainfluencia de la dosis sobre este parámetro.

III. COMPETENCIAS

Al finalizar el curso de la asignatura deFarmacología, será capaz de desarrollar lassiguientes competencias acordes al Perfil

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intermedio contempladas en el Plan 2010,Segundo año.

1. Entiende la influencia de la vía deadministración de la digoxina sobre el inicio,intensidad y duración del efecto terapéutico através del análisis de los cursos temporales desus concentraciones plasmáticas realizados enlos estudios de farmacocinética.

2. Comprende la importancia clínica deestablecer la ventana terapéutica de ladigoxina a través del análisis de los cursostemporales de sus concentracionesplasmáticas.

a. Requerimientos

Para cada ejercicio se requiere:

- Correr el programa establecido- Tomar nota de los datos derivados delmodelo computarizado (PK SIMS)- Explicar el origen de los datos- Elaborar respuestas a las preguntas que seplantean al final de cada ejercicio. Tenga encuenta que las respuestas pueden serobtenidas de libros de texto, Index Medicus,Martindale, Extra Pharmacopeia, The NationalFormulary, Goodman & Gilman’s ThePharmacological Basis of Therapeutics yde las lecturas recomendadas en estedocumento.

b. El modelo computarizado

El modelo le permite obtener datos sobre laconcentración plasmática de los fármacos entiempos posteriores a su administración. Estosdatos se pueden obtener:

1. Visualizando la pantalla que presenta laconcentración plasmática en escala aritmética(eje de las Y) y el tiempo (eje de las X).2. Visualizando la pantalla que presenta laconcentración plasmática en escala logarítmica(log 10, eje de las Y) y el tiempo en escalaaritmética (eje de las X).

Los datos pueden ser tomados directamentede la pantalla, los cuales en gran parte seexplican por si mismos. Tenga en cuenta laescala y las unidades en el eje de lasconcentraciones. El programa elige una escalaapropiada sobre la cual traza las gráficas, perosi usted desea, puede cambiar la escala de

concentración, especificando el valor superior.Esto a veces hace que sea más fácil compararun conjunto de gráficas (ya que tienen unaescala común en el eje de las Y) o puede serútil para ampliar la parte inferior de una gráficaque muestre un gran pico en su concentración.

Los datos también se pueden obtener de formanumérica. Tenga en cuenta que no esnecesario representar todos los puntos paraobtener una curva adecuada de lasconcentraciones plasmáticas en el tiempo.

Las concentraciones plasmáticas superior(máxima terapéutica) e inferior (mínimaefectiva) para cada fármaco se muestrannuméricamente en la parte superior de lagráfica. Si estas concentraciones entran en laescala de la gráfica, también se muestrancomo líneas a través de la pantalla al nivel deconcentración adecuada. Tenga en cuenta quelas líneas de concentración sólo son una guía.En el programa estas concentraciones tienenvalores fijos, pero en la práctica clínica, varíade un paciente a otro y también dependerá delobjetivo terapéutico. Por ejemplo, laconcentración mínima efectiva de la aspirinadepende de si se está utilizando como unanalgésico (cefalea) o como un agenteantiinflamatorio (artritis reumatoide). Para losmedicamentos antibacterianos, como laampicilina, la concentración efectivadependerá de la susceptibilidad delmicroorganismo. In vivo, las concentracionesmínimas inhibitorias podrían ser tan bajascomo 0.02 mcg/ml (Strptococcus pneumoniae)o tan altas como 500 mcg/ml (Haemophilusinfluenzae productores de betalactamasa).

¿Qué es una concentración tóxica?, larespuesta podría depender de:

1. La duración del tiempo de exposición tisulara determinada concentración del fármaco;

2. La naturaleza y gravedad del efecto tóxicoen relación a los beneficios potenciales deltratamiento;

3. El aspecto particular del efecto tóxico;

4. La proporción de pacientes que presentan elefecto tóxico.

Gentamicina, por ejemplo puede producirlesión vestibular (tinnitus, vértigo), sordera

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(menos frecuente) o neurotoxicidad. Laproporción de pacientes que presentan estosefectos a una concentración plasmática de 15mcg/ml es muy diferente y depende de laduración de la exposición.

La toxicidad también puede depender delgrado de unión a proteínas (reducida en casosde hipoalbuminemia, uremia o interacción conotros medicamentos). Las reacciones alérgicaspueden ocurrir con cualquier concentración delfármaco. Por lo tanto, las concentracioneseficaces y tóxicas sólo muestran pautas.

El modelo asume que todos los medicamentosadministrados por vía intravenosa seadministran como un bolo, en unos pocossegundos. Esto producirá un pico muy alto enla concentración plasmática inicial. En lapráctica clínica muchos medicamentosadministrados por esta vía, se administran eninyección lenta, durante 2 a 3 minutos, yproduciendo una concentración plasmáticainicial menor. También note que las formasfarmacéuticas para vía oral pueden disponerde formas de liberación extendida, liberaciónrápida o durante un periodo sostenido. Es

evidente que las características de la formafarmacéutica particular utilizada influirá en laforma de la curva concentración plasmática-tiempo.

El programa le solicitará cierta informaciónsobre el paciente en el que se realizarán lasmediciones (por ejemplo, normal/insuficienciahepática/insuficiencia renal) y sobre el régimende dosificación (por ejemplo, tamaño de ladosis, frecuencia de administración).

Estas se pueden ajustar de acuerdo a sudiseño personal o según las instruccionesdadas.

Tenga en cuenta que la duración de lainvestigación específica el periodo de tiempo(máximo 300 horas) sobre el que deben sertomadas las mediciones de la concentraciónplasmática del fármaco. Permita el tiemposuficiente para que se establezca el estado deequilibrio si se usan regímenes de dosismúltiples o que las concentracionesplasmáticas disminuyan a niveles muy bajos sise utiliza dosis única.

IV. EJERCICIO 1. VÍAS DE ADMINISTRACIÓN

Para analizar la influencia de la vía de administración de los fármacos el ejercicio consiste en generarlas curvas de evolución temporal de las concentraciones plasmáticas de la digoxina por diferentes víasde administración y llenar la tabla con los datos correspondientes.

A. Fármaco: DIGOXINA ; Tipo de paciente: NORMAL; Dosis única de 0.5 mg; Tiempo deregistro: 12 hrs.

Vía de admón. Cp max(ng/ml)

Inicio del efectofarmacológico

Duración delefecto

farmacológico

ABC(ng·h/ml)

Intravenosa (i.v.)

Intramuscular (i.m.)

Oral

NOTAS:Inicio del efecto farmacológico: Tiempo para alcanzar la CME.Duración del efecto farmacológico: Tiempo en que permanecen las Cp por encima de la CME.Duración de efectos tóxicos: Tiempo en que permanecen las Cp por encima de las CMT

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ABREVIATURAS: Cp (concentración plasmática del fármaco); CME (concentración mínima efectiva); CMT(concentración máxima tolerada); ABC (área bajo la curva).De acuerdo a los datos tabulados deduzca para la Digoxina cómo afecta la vía de administración a lasconcentraciones plasmáticas del fármaco y cómo se esperaría que afectara esto al efectofarmacológico.__________________________________________________________________________________

__________________________________________________________________________________

__________________________________________________________________________________

__________________________________________________________________________________

Con ayuda de la información obtenida a través de las bases de datos pertinentes conteste lassiguientes preguntas:

1. La Digoxina administrada por vía oral ¿se administran con el estómago lleno o vacío?

__________________________________________________________________________________

__________________________________________________________________________________

2. .¿Puede administrarse la Digoxina por vía intramuscular ? Discuta las ventajas y desventajas deesta vía de administración____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

__________________________________________________________________________________

3. ¿Por qué no se pueden administrar todos los fármacos por todas las vías de administración?

__________________________________________________________________________________

__________________________________________________________________________________

4.. ¿Por qué la digoxina habitualmente no se administran por vía i.m.?

__________________________________________________________________________________

__________________________________________________________________________________

Administración de ampicilina

Paciente normal

Condiciones específicas del paciente

Insuficiencia renal severa Daño hepático severo

Administrar digoxina

Especificar las condicionesdel paciente. Seleccionar:

Insuficiencia renal severa Daño hepático severoPaciente normal

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¿Qué fármaco desea administrar?

Ampicilina

Digoxina

Propranol

Quinidina

Gentamicina

Paracetamol

Fenitoína

Lidocaína

Diazepam

Salir delprograma

Seleccione el fármaco

Administración de digoxinapaciente normal

Por que vía y que régimende administración ?

Dosis única intravenosa (iv)

Dosis repetida intravenosa (iv)

Dosis única intramuscular (im)

Dosis única oral

Dosis repetida oral

Dosis única subcutánea (sc)

Infusión intravenosa contínua (inf iv)

Especifique la dosisLa digoxina se administró(dosis única iv) a un paciente

normal.

Seleccione la dosis en la tabla numérica

Tabla numérica

Especifique la dosis

Borrar

Confirmar

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Seleccione opción

Que desea hacer:

Obtener el área bajo la curva de concentración plasmática respecto al tiempo

Cambiar de fármaco

Cambiar las características del paciente

Cambiar la vía de administración

Cambiar dosis o régimen

Salir del programa

Mostrar gráfica lineal en el eje de las X y de las Y

Mostrar gráfica log (10) en el eje de las Y y linear en las X

V. BIODISPONIBILIDAD

EJERCICIO 2. BIODISPONIBILIDAD.

Para analizar la influencia de la dosis del fármaco en su biodisponibilidad el ejercicio consiste engenerar las curvas de evolución temporal de las concentraciones plasmáticas de la Digoxina por víaintravenosa y oral con diferentes dosis (0.75 y 0.5 mg). Deberá llenar la tabla con los datoscorrespondientes y calcular la biodisponibilidad de la Digoxina utilizando la siguiente fórmula:

100..x

vABCiABCoralbilidadBiodisponi

A. Fármaco: DIGOXINA; tipo de paciente: NORMAL; dosis única ; tiempo de registro: 12 hrs.

Vía deadmón

Dosis(mg)

Cp max(ng/ml)

Duración delefecto

farmacológico

ABC(ng·h/ml)

Biodisponibilidad(%)

i.v. 0.75

oral 0-75

i.v. 0.50

oral 0.50

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Con relación al ejercicio, responda las siguientes preguntas:

1. ¿Qué es la biodisponibilidad?__________________________________________________________________________________

__________________________________________________________________________________

2. ¿Por qué las mediciones de las concentraciones plasmáticas de Digoxina se realizaron durante 12horas?__________________________________________________________________________________

__________________________________________________________________________________

3. Discuta los resultados sobre la biodisponibilidad de las formulaciones orales a las diferentes dosis yla duración del efecto farmacológico__________________________________________________________________________________

__________________________________________________________________________________

__________________________________________________________________________________

4. ¿Por qué la biodisponibilidad de la Digoxina es menor del 100%?__________________________________________________________________________________

__________________________________________________________________________________

5. De ejemplos de tres fármacos con una escasa biodisponibilidad.__________________________________________________________________________________

6. ¿Cuáles son las implicaciones clínicas de una baja biodisponibilidad?__________________________________________________________________________________

__________________________________________________________________________________

7. ¿La biodisponibilidad depende de la dosis administrada? __________________________________

8. ¿La biodisponibilidad varía con relación al paciente? _____________________________________

VI. DOSIS REPETIDAS (A)

Elabore las curvas de evolución temporal, durante 240 h, para la administración por vía oral de 0.5 mgde digoxina cada 24 h,.Para la Digoxina estime el estado estacionario logrado para cada concentración y el tiempo requeridopara lograrlo y la variación para cada pico. Expresar el máximo como un porcentaje de la ventanaterapéutica para la Digoxina.

Tabule sus datos.

a. Discutir cual será el régimen de dosis apropiado para la Digoxina y los riesgos que se puedenpresentar _________________________________________________________________________

__________________________________________________________________________________

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__________________________________________________________________________________

b. ¿Qué cambios se pueden hacer en el régimen de dosis para mejorar la administración de laDigoxina?__________________________________________________________________________________

__________________________________________________________________________________

c. ¿Qué factores determinan la utilidad práctica de un régimen de dosificación en particular?

__________________________________________________________________________________

__________________________________________________________________________________

d. ¿Cuál sería su propuesta efectiva y práctica en la rutina de varios pacientes? _________________

__________________________________________________________________________________

__________________________________________________________________________________

__________________________________________________________________________________

_________________________________________________________________________________

VII. DOSIS REPETIDA (B).

EJERCICIO 1. DOSIS REPETIDAS.

A. Elabore las curvas de evolución temporal, durante 240 h, para la administración por vía oral de lossiguientes fármacos en la dosis e intervalo de administración indicado en la siguiente tabla y recolectelos datos solicitados: Recuerde que la obligación es hacer el ejercicio de la Digoxina, sin embargo siUd. Requiere reforzar el conocimiento sobre los otros cuatro fármacos (Paracetamol, Diazepam yAmpicilina), siéntase con la libertad de realizar todos los ejercicios.

FármacoDosis

(mg)

Intervalo de

administración

Cpee

(µg/ml)T Cpee Cpeemax

Cpeemax-

Cpeemin

Digoxina 0.5 24 h

Paracetamol 600 4 h

Diazepam 10 12 h

Ampicilina 500 6 h

Expresar el máximo como un porcentaje de la ventana terapéutica para cada fármaco.

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1. Discutir cual será el régimen de dosis apropiado para cada fármaco y los riesgos que se puedenpresentar____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

______________________________________________________________________________

______________________________________________________________________________

2. ¿Qué cambios se pueden hacer en el régimen de dosis para mejorar la administración delfármaco?______________________________________________________________________________

______________________________________________________________________________

______________________________________________________________________________

______________________________________________________________________________

3. ¿Qué factores determinan la utilidad práctica de un régimen de dosificación en particular?

______________________________________________________________________________

______________________________________________________________________________

______________________________________________________________________________

______________________________________________________________________________

4. ¿Cuál sería su propuesta efectiva y práctica en la rutina de varios pacientes?

______________________________________________________________________________

______________________________________________________________________________

______________________________________________________________________________

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______________________________________________________________________________

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EJERCICIO 2. DOSIS DE CARGA

A. Elabore las curvas de concentración plasmática contra tiempo de Digoxina administrada cada 12h, por vía oral, durante 300 h a las dosis señaladas. Tabular para cada régimen los datossolicitados en la siguiente tabla:

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Dosis

(mg)

Cpee

(ng/ml)

T Cpee

(h)

Inicio del efecto

farmacológico

Niveles de

toxicidad

0.1

0.2

0.4

0.6

1. ¿Cuál de los regímenes considera que no es satisfactorio?

______________________________________________________________________________

______________________________________________________________________________

______________________________________________________________________________

2. ¿Qué criterios considera adecuados para seleccionar un régimen de dosis aceptable mediante laadministración por vía oral?______________________________________________________________________________

______________________________________________________________________________

______________________________________________________________________________

3. Investigue los efectos del uso inicial de la dosis de carga y de acuerdo a su criterio determine elrégimen de dosis a usar.______________________________________________________________________________

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4. Utilice el régimen seleccionado en pacientes con daño en hígado y con daño renal. Explicar lasdiferencias observadas______________________________________________________________________________

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VI. LECTURAS RECOMENDADAS

Brunton LL, Chabner B, Knollman B, Goodman& Gilman. The pharmacological basis ofTHERAPEUTICS, 12th Ed, McGraw-Hill, NewYork, USA, 2011.

Gibaldi M. Biopharmaceutics and ClinicalPharmacokinetics. 4th Ed. Filadelfia-Londres:Lea & Febiger, 1991.

NOM-177-SSA1-2013 Que establece laspruebas y procedimientos para demostrar queun medicamento es intercambiable y unmedicamento biotecnológico es biocompatible.Requisitos a que deben sujetarse los TercerosAutorizados, Centros de Investigación oInstituciones Hospitalarias que realicen laspruebas. Diario Oficial de la Federación, 2013

Pazo CS. Farmacocinética de losmedicamentos. Nuevos métodos y criteriospara su evaluación, Díaz de Santos Ed.,Madrid, España, 2001.

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Pratt WB & Taylor P. Principles of drug action.The basis of pharmacology 3rd Ed. Churchill-Livingstone, New York, USA, 1990.

Rodríguez Carranza R. VademécumAcadémico de Medicamentos, 6ª Ed. McGraw-Hill Interamericana, México, 2013.

Rodríguez Carranza R, Vidrio LH, CamposSAE. Guía de farmacología y terapéutica, 2ªEd. McGraw-Hill Interamericana, México, 2009.

Rowland M & Tozer TN. Clinicalpharmacokinetics: concepts and applications.2nd Ed. Lea & Febiger; Filadelfia-Londres,1989.Winter ME. Farmacocinética clínica básica. 5ªEd. Lippincott. Williams & Wilkins, 2010.

Wagner JG. History of pharmacokineticsPharma Ther, 12:537-562, 1981.

NOTA: Proceda a la evaluación de estasesión.

- ingrese a la siguiente dirección:www.facmed.unam.mx/encuestas/farmacologia/practicas.

- De respuesta a las preguntas que ahí seenlistan. Su opinion será considerada yfavorecerá el mejoramiento de la educaciónfarmacológica. Gracias por su participación.

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