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¿SE DEBEN ANTICOAGULAR TODOS LOS PACIENTES CON TROMBOSIS PORTAL?

Angela Puente SánchezUnidad hepatología. Servicio Digestivo. HUMV.

Escenario clínico

Paciente varón de 57 años

1. Cirrosis hepática VHC genotipo 3a CHILD B 7 puntos MELD 8 con RVS a tto a SOF/DAC/RIB 24 semanas en año 2015. Fibroscan®: pretto 25,8Kpa.a)HTP severa con GPP basal de 14.5mmHg (pretratamiento ). Varices

esofágicas grandes en profilaxis primaria con LEV b) Descompensación hidrópica grado IIc) No trombosis portal (velocidad portal <15cm/seg, angio TAC normal en

noviembre 2015). d) No LOEs

2. En tratamiento con espironolactona 100mg/24horas.

PREGUNTAS CLAVE

1. ¿Cuál es el riesgo de trombosis en pacientes con cirrosis hepática ?

HEMOSTASIA REBALANCEADA

Equilibrio precario y dinámico

Jairath, et al V. Gut. 2013

Cambio de escenario

1. ¿Cuál es el riesgo trombótico?

• El riesgo de Trombosis portal (TP) en cirrosis compensada es del 1% mientras que en candidatos a TOH es del 8-‐25%.

• Infraestimada (explorador/exploración dependiente) 36% trombosis intrahepática en explante.

Series Número de pacientes

Child B/C % Incidencia al año %

Zocco, J Hepatol 2009 100 25/25 12,8

Francoz, J Hepatol 2012 230 41/33 7,4

Villa, Gastroenterology 2012 34 89/11 16,6

Maruyama, AJG 2013 150 49/8 16,4

Nery, Hepatology 2015 118 4,6

59

23

12 9,5

33

186 2,8

0

10

20

30

40

50

60

70

ASCITIS ENCEFALOPATIA SANGRADO GASTROINTESTINAL

MORTALIDAD

CIRROSIS CON TP CIRROSIS SIN TP

p<0,01

p<0,01

p<0,01 p= 0,05


Estudio descriptivo: Análisis ingresos hospitalarios: 7.296.989à113.766 (1,6%) CIRROSISà 2046 (1,8%) TROMBOSIS PORTAL

Shah et al. Journal of Hospital Medicine. In press

%

1. ¿Cuál es el riesgo trombótico? TVP

Ambrosino, et al. Thrombosis Haemost. 2017

Riesgo tromboembólicoen pacientes cirróticos. Metaánalisis de 15 estudios controlados. 3,7% TVP en cirróticos hospitalizados.

Riesgo trombóticoglobal

Riesgo TVP

Riesgo TEP

OR 1 ,7(1.3-‐2.2) p=0,000

OR 1.6 (1,04-‐2.6) p=0,033

OR 1.8 (2,9-‐12.2) p=0,000

Cirrosis N: 695,012Controles N: 1.494.660

Mayor en cirrosisMenor en cirrosis


Incidencia anual de ACVA (isquémico y hemorrágico):2,17% cirróticosvs 1,1% controles.

• Estudios previos habían sugeridounamenor incidencia de cardiopatiaisquémica ( 1,7-‐ 6,4%) y ACVA ( 0,8 vs 10,5%) Berzigotti. Liver Int 2005

Parikh et al. JAMA Neurology 2017. In press

Infarto isquémico Hemorragia intracraneal Hemorragia subaranoidea

PREGUNTAS CLAVE

1. ¿Cuál es el riesgo de trombosis en pacientes con cirrosis hepática ?2. ¿Qué alteraciones justifican esta tendencia trombótica?

2. ¿ Qué alteraciones justifican esta tendenciatrombótica ?

2. ¿ Qué alteraciones justifican esta tendenciatrombótica ?

Alteraciones en la hemostasia

Disfunción endotelial Estasis venoso

ACTIVACIÓN DE LA TROMBINA

FXI

FIX

FXaFVa

FX

FVIII

Protrombina Trombina Protrombina

Coagulo

FVIIaFT FXaFVa

Proteina C

Proteina SCélulas endoteliales

TrombomodulinaFVIIIvWF

INHIBICIÓN DE LA TROMBINA

X

X

Fibrina Fibrinógeno

(+) (-‐)

2. ¿ Qué alteraciones justifican esta tendenciatrombótica ? Hemostasia

Tripodi et al. NEJM. 2011.

Tripodi et al. Hepatology 2005.

La generación de trombina está rebalanceada por la presencia de trombomodulina.

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500

CONTROLES CIRROTICOS CONTROLES + TM CIRROTICO + TM

Generación de trom

bina (FU/m

in

2. ¿ Qué alteraciones justifican esta tendenciatrombótica ? Hemostasia

p<0,001

P=NS

La Mura et al. Liver international 2016.

TMr: resistencia a trombomodulina

TMr positivo

p<0,001

2. ¿ Qué defectos de la hemostasia justificanesta tendencia trombótica ? Hemostasia

A medida que progresa la enfermedad hepática, aparece mayor resistencia a la trombomodulina.

0

20

40

60

80

100

CHILD A n=29 CHILD B-‐C

% pacientes

n=24

Tiempo Libre de trombosis(n= 11 eventos)

Años Años

TMr-‐ negativo

TMr-‐ positivo

% pacientes

La Mura et al. Liver international 2016. Kalambokis et al. J Hepatology 2016;65:921

2. ¿ Qué defectos de la hemostasia justificanesta tendencia trombótica ? Hemostasia

% pacientes

Meses

Alto FVIII/Proteina C Bajo FVIII/Proteina C

Supervivencia

Tiempo libre de TOH( n= 23 eventos)

TMr-‐ negativo

TMr-‐ positivo

Ascitis nueva aparición

Meses

2. ¿ Qué alteraciones justifican esta tendenciatrombótica ? Disfunción endotelial

Carvelane et al. J Hepatology 2018.

Aumento de la secreción endotelial de FVIII y vWF estimulado por la presencia de LPS.

2. ¿ Qué alteraciones justifican estatendencia trombótica ? Estasis venoso

Zocco et al. Journal of Hepatology 51.

Velocidad portal

<15cm/seg >15cm /seg OR ( 95%CI)

Incidencia de trombosis portal 47,8% 2% 44,9 (5,3-‐282)

Enfermedad hepática avanzada

Estasis venoso

Trombosis portal

Trombosis portal

Enfermedad hepática avanzada

Descenso del flujo portal

Escenario clínico

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS (enero 2018):

• Hemograma: Plaquetas 65 x 10*3/µL, Leucocitos 4.2 x 10^3/μL Hemoglobina 14.5 g/dL.

• Estudio coagulación: INR 1.2 Ac de Protrombina 75 %.

• Estudio hipercoagulabilidad: negativo ,incluidasmutaciones V617 JAK 2 y exón 9 calreticulina

Escenario clínico

TROMBOSIS PORTAL PARCIAL CON AFECTACIÓN DE LA VENA MESENTÉRICA SUPERIOR

PREGUNTAS CLAVE

1. ¿cuál es el riesgo de trombosis en pacientes con cirrosis hepática ?2. ¿qué defectos de la hemostasia justifican esta tendencia

trombótica?3. ¿la trombosis portal empeora el pronóstico de la enfermedad

hepática?.

3. ¿La trombosis portal empeora el pronóstico de laenfermedad hepática?.


Yerdel et al. Trasplantation 2000

Historia natural de la trombosis portal parcial en la cirrosis hepática


Luca 2012 Maruyama2013

John 2013 Nery 2015

Mejoria 45% 47% 31% 70%

Estable 7% 45% 65% 19%

Empeoramiento (oclusiva)

14% 7% 4% 11%

Recidiva 21% 19%

Análisis multivariado ajustado por las variables pronósticas basales

p HR 95% CI

Progresión de la enfermedad hepática

TP parcial 1,51 0,73-‐3,14 0,27

TP parcial o completa

1,32 0,68-‐2,55 0,41

Descompensación

TP parcial 1,60 0,69-‐3,74 0,28

TP parcial o completa

1,37 0,62-‐3,03 0,44

Maruyama et al. AMJ 2013. Nery et al. Hepatology 2015.

150 pacientes VHC.Child A-‐B 92% /Child C 8%11 años seguimientoTP oclusiva/ no oclusiva (7/21)28%

1243 pacientes Child A/BSeguimiento 47 mesesTP oclusiva/ no oclusiva (14/74)14%

No TP

TP

p:NS

Supervivencia


Impacto en la progresión de la enfermedad


42 pacientes CHILD B, seguimiento a 27 meses. No ACO54% ( n=23) afectación >50% de la luz 64% (n=27) afectación mesentérica

0

4

8

12

16

20

Empeoramiento Mejoria Estabilidad

n=19n=2048%

n=37%

VMS

Estabilidad o progresión

Regresión p

Supervivencia a 2 años 51 % 59% 0, 549

Ascitis 73% 52% 0,213

Hemorragia por VVEE 21% 17% 0,99

TOH 21% 26% 0,366

Lucca et al. Radiology 2012

45%

PREGUNTAS CLAVE

1. ¿cuál es el riesgo de trombosis en pacientes con cirrosis hepática ?2. ¿ qué defectos de la hemostasia justifican esta tendencia

trombótica?3. ¿la trombosis portal empeora el pronóstico de la enfermedad

hepática?. ¿ Y en el peri-‐trasplante?

3. ¿La trombosis portal empeora el pronóstico de laenfermedad hepática?. ¿ Y en el peri-‐trasplante?

83%

50% p=0,04

Supervivencia post trasplante

Englesbe et al. Liver transplantation 2010 Francoz et al. Gut 2005.

251 en lista TOH8.4% (n=21) TP a la inclusion. n= 5 afectaciónmesentérica/esplénica3,2% (n=8)de novo al seguimiento

Tiempo post TOH meses

No TP/parcialCompleta

3295 pacientes148 ( 4,5%) TP OCLUSIVAS50 meses de seguimiento37,2% vs 54,7% p<0,0001 mortalidad

Riesgo mortalidad en pacientes en evaluación para TOH

TOH (t/dependiente)

Raza ( no caucásica)

Sexo mujer

Edad a la evaluación

MELD a la evaluación

VHC

PT ( tiempo /dependiente

46,171 pacientes en lista TOH3,4% TP a la inclusión6,8% en el explante

Sin datos sobre la extensión de la trombosis/ causas de mortalidad

No TP+MELD>27 ( n=10,340)

TP+MELD >27 (n=758)

TP +MELD ≤27 (n=2286)

Mortalidad 90 días 8,1% 16,8% 6,1%

Fallo injerto a 90 días 10,2% 19,1% 9,5%

p<0,001 en todos los casos

Ghabril et al. Trasplantation 2015

No TP+UCI( n=4670)

TP+UCI (n=351)

TP + NO UCI (n=2717)

Mortalidad 90 días 12,4% 21,4% 7,2%

Fallo injerto a 90 días 15,4% 25,2% 10,1%

3. ¿La trombosis portal empeora el pronóstico de laenfermedad hepática?. ¿ Y en el peri-‐trasplante?

PREGUNTAS CLAVE

1. ¿Cuál es el riesgo de trombosis en pacientes con cirrosis hepática ?2. ¿Qué alteraciones justifican esta tendencia trombótica?3. ¿La trombosis portal empeora el pronóstico de la enfermedad

hepática?4. ¿Qué beneficios/riesgos tiene el tratamiento anticoagulante?

4. ¿Qué beneficios/riesgos tiene el tratamiento anticoagulante

Estudios con trombosis portal anticoagulada ( en torno 6 meses)

Autor N Tratamiento Recanalización%Complicación hemorrágica

(%)

Muerte causa

hemorrágicaCompleta Parcial No

Francoz2005

19 HBPM +ACO 42 5 53 1 0

Amitrano2010

28 HBPM 33,3 50 17 0 0

Senzolo2012

35 HBPM 36 27 36 3 0

Delgado 2012

55 HBPM +ACO 45 15 40 11 0

Risso 2014 50 NR 70 NR NR 17 0

Chen 2015 30 ACO 68 Nr 32 27 0HBPM; heparina bajo peso molecular, ACO: antagonista vit K NR; no registrado

Loffredo et al. Gastroenterology2017 Delgado et al CGH 2012, Amitranoet al J ClinGastroenterol 2010.

4.¿Qué beneficios/riesgos tiene el tratamiento anticoagulante

Uso de anticoagulación en pacientes con trombosis portal cirrótica. Metanálisis de 8 estudios controlados.

Recanalización completa

Progresión de la trombosis

Sangrado variceal

OR 3,3 (2,7-‐8,7) p=0,002

OR 0,23 (0,06-‐0,94) p=0,041

OR 0,14 (0,06-‐0,31) p=0,000

Loffredo et al. Gastroenterology2017

Estudio retrospectivo 4 años63 pacientes cirróticos TP anticoagulados (15completas/48 parciales)

139 pacientes cirróticos sin TP160 no cirróticos TVP anticoagulados

4. ¿Qué beneficios/riesgos tiene el tratamiento anticoagulante

La Mura et al. Clinical Gastroenterology and Hepatology. In press

TP-‐cirróticos No TP-‐ cirróticos p

Child basal 6,06 ± 1.31 7,07 ± 1,97 <0,001

HCC basal (%) 21 7 0,008

Albúmina (mg/dl) 3,77 ± 0,56 3,5± 0,59 0,009

Varices fúndicas (%) 18 4 0,005

Gastropatía HTP 48 27 0,006

Profilaxis 1ª/2ªcon BB (%) 68 50 0,09

Estudio retrospectivo 4 años63 pacientes cirróticos TP anticoagulados


4. ¿ Qué beneficios/riesgos tiene el tratamiento anticoagulante

La Mura et al. Clinical Gastroenterology and Hepatology. In press

010203040506070

Complicaciones HTP Muerte/TOH

Respuesta completa

Respuesta parcial/Nula

p=0,068 p=0,115

Impacto de la recanalización completa TP

Incide

ncia acumulad

a 4 añ

os

Supervivencia libre de TOH y descompensación.

Respondedores

No expuestos

Respondedores parciales/nulos

4.¿ Qué beneficios/riesgos tiene el tratamiento anticoagulante?

¿Puede la anticoagulación retrasar la descompensación hepática enlenteciendo la extinción parenquimatosa?

21/36 4/34 9/31 9/32 30/36 13/34

p<0,001

p<0,890

p<0,001

Villa et al. Gastroenterology 2012 Wanless et al. Hepatology 1995

4.¿ Qué beneficios/riesgos tiene el tratamiento anticoagulante

Estudios con trombosis portal anticoagulada ( en torno 6 meses)

Autor N Tratamiento Recanalización%Complicación hemorrágica

(%)

Muerte causa

hemorrágicaCompleta Parcial No

Francoz2005

19 HBPM ACO 42 5 53 1 0

Amitrano2010

28 HBPM 33,3 50 17 0 0

Senzolo2012

35 HBPM 36 27 36 3 0

Delgado 2012

55 HBPM ACO 45 15 40 11 0

Risso 2014 50 NR 70 NR NR 17 0

Chen 2015 30 ACO 68 Nr 32 27 0HBPM; heparina bajo peso molecular, ACO: antagonista vit K NR; no registrado

Loffredo et al. Gastroenterology2017 Delgado et al CGH 2012, Amitranoet al J ClinGastroenterol 2010.

0

5

10

15

20

25

30

HDA No HDA HEMORRAGIA MENOR

TVP-‐NO CIRROTICO TP-‐CIRROTICO CIRROTICO CONTROLp=0,024

p=0,019p=0,703

p=0,376

HEMORRAGIA MAYOR


INCIDENCIA DE SANGRADO A 48 MESES

La Mura Clinical Gastroenterology and hepatology. In press



Cerini et al. Hepatology 2015.

El grado de disfunción multiorgánica y las comorbilidades, pero no la anticoagulación per se, son los factores asociados con un incremento de la morbi-‐mortalidad en pacientes cirróticos con sangrado gastrointestinal

4.¿ Qué beneficios/riesgos tiene el tratamiento anticoagulante?

Impacto de la anticoagulación en el sangrado digestivo en pacientes cirróticos

PREGUNTAS CLAVE

1. ¿Cuál es el riesgo de trombosis en pacientes con cirrosis hepática ?2. ¿Qué alteraciones justifican esta tendencia trombótica?3. ¿La trombosis portal empeora el pronóstico de la enfermedad

hepática?4. ¿ Qué beneficios/riesgos tiene el tratamiento anticoagulante?5. ¿Quién tiene indicaciónde anticoagulación?

En resumen en este paciente

Varón 57 años cirrosis VHC con RVS CHILD B -‐ trombosis portal parcial tronco común de la

porta con afectación de la vena mesentérica-‐sin un factor procoagulante idenficado a

parte de su enfermedad hepática-‐potencial candidato a TOH en un futuro

Y AHORA????

Baveno VI 2015 Guia Europea Enfermedades vasculares 2016

Se recomienda iniciar tratamiento anticoagulante en los pacientes con TP en lista de espera de trasplante hepático o los potenciales candidatos al mismo, especialmente cuando exista extensión a la vena mesentérica superior o la trombosis progrese en el seguimiento.

Consenso Español Enfermedades vasculares 2017

Encuesta hemostasia 2017.

ACT in potential candidates for LT and acute PVT All professionals

(n=135)Hepatology(n= 93)

Non-‐Hepatology(n=42)

I do not administer ACT 0 (0) 0 (0) 0 (0)

Yerdel ≥II 14 (10.4) 12 (12.9) 2 (4.8)

Yerdel III and IV 2 (1.5) 1 (1.1) 1 (2.4)

Regardless of the degree of PVT 92 (68.1) 64 (68.8) 28 (66.7)

Do not know/no opinion 27 (20.0) 16 (17.2) 11 (26.2)

ACT in non-‐LT candidates and acute PVT All professionals

(n=135)Hepatology(n= 93)

Non-‐Hepatology(n=42)

I do not administer ACT 3 (2.2) 3 (3.2) 0 (0)

Yerdel ≥II 29 (21.5) 22 (23.7) 7 (16.7)

Yerdel III and IV 11 (8.1) 8 (8.6) 3 (7.1)

Regardless of the degree of PVT 67 (49.6) 45 (48.4) 22 (52.4)

Other: if symtomatic 1 (0.7) 1 (1.1) 0 (0)

Do not know/no opinion 24 (17.8) 14 (15.1) 10 (23.8)

Fortea JI. Datos no publicados.

Gracias

4.¿ Qué beneficios/riesgos tiene el tratamiento anticoagulante? ¿Con qué?

Anticoagulantes y potencial uso en la cirrosis

Warfarina Enoxaparina Davigatran Rivaroxaban Apixaban

Mecanismode acción

Inhibidor vitK

Agonista antitrombina

Inhibidor trombina

Inhibidor Factor Xa

Inhibidor Factor Xa

Metabolismo Hepático100%

Renal 40% Renal 80% Renal 33% Renal 25%

Monitorización INR antiFXa Tiempotrombina

antiFXa

Consideracionesen cirrosis

Dosis inferiores

No ajuste de dosis?

Precisa activaciónhepática

No ajuste en Child A.¿Child B y C?

4.¿ Qué beneficios/riesgos tiene el tratamiento anticoagulante?. ¿ Con qué? NOACs

De Gotardi et al. Antithrombotic treatment with direct-‐acting oral anticoagulants (DOACs) in patients with splanchnic vein thrombosis and/or cirrhosis. VALDIG. Liver International 2017

Pacientes con cirrosis n=36

Efectos adversos n=6 (17%)

Recurrencia TP n=1

Hemorragia menor ( GHTP, HDB, epixtasis, hemorragia por

escaras n=4

Hemorragia mayor (HDB)

n=1

Sustitución por HBPM

Continuar (n=3) STOP (n=1) STOP

3. ¿que parámetros de laboratorio nos pueden ayudar a evaluarel riesgo trombótico vs riesgo de sangrado?

El INR no predice complicaciones hemorrágicas tras procedimientos invasivos en pacientes con enfermedad hepática.

Señal and Dzik. Transfusion. 2005;45:1413.

0,5INR elevado

-‐0,5INR normal

Kamphuisen, 2002. Biopsia hepática.

McVay 1990. Biopsia hepática.

Ewe,1991. Cirugía hepática lps

Denzer, 2001 . Cirugía hepática lps

Papatheodoritis, 1998. Biopsia hepática TY.

Bruzzi, 2002. Biopsia hepática TY

Smith,2003. Biopsia hepática TY


0

500

1000

1500

2000

2500

0 50 100 150 200 250

Gene

ración

de trom

bina (n

M)

Recuento plaquetas (x109 /L)

Tripodi et al. Hepatology 2006

Un recuento plaquetario >60x109 mantiene la generación de trombina en valores casi normales en pacientes con cirrosis

“Normal”


TROMBOELASTOGRAFIA

De Pietri et al. Thrombelastography-‐guided blood product use before invasive procedures in cirrhosisWith severe coagulopathy. A randomized controlled trial. Hepatology. 2016

R: tiempo de reacción (minutos). Representa la fase inicial de generación de fibrina y se relaciona funcionalmente con los factores de coagulación y la actividad inhibidora circulatoria (valores normales: 12-‐26 min) MA: máxima amplitud (mm). Es la amplitud más grande que tiene el coágulo. Evalúa la máxima medida del trombo y depende fundamentalmente de la interacción de la fibrina con las plaquetas (valores normales: 42-‐63 mm)

Proteína C (%)Factor VIII (%)

Aumento de la síntesis de factor VIII y descenso de la síntesis hepática de proteína C.

A Tripodi et al. Gastroenterology 2009

2. ¿ qué alteraciones justifican estatendencia trombótica ? Hemostasia




La Mura Clinical Gastroenterology and hepatology In press

63 TP cirróticos

15 COMPLETA 48 PARCIAL

Si:5 No:10 Si:27 No:21Afectación confluente

60% 50% 81% 66%Recanalización parcial/completa

6 angel puente 4-3aeeh.es/wp-content/uploads/2018/03/6-angel-puente-4-3.pdf2018/03/06 ·...

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