FISIOPATOLOGIA DE LA INSUFICIENCIA CARDIACAFrancisco RuizServicio de UrgenciasHospital Clnico Universitario

EVOLUCION HISTORICAMODELO CARDIORRENAL

MODELO HEMODINAMICO

MODELO NEUROHORMONAL

MODELO BIOMOLECULAR

EVOLUCION HISTORICAMODELO CARDIORRENAL

MODELO HEMODINAMICO

MODELO NEUROHORMONAL

MODELO BIOMOLECULAR

EVOLUCION HISTORICAMODELO CARDIORRENAL

MODELO HEMODINAMICO

MODELO NEUROHORMONAL

MODELO BIOMOLECULAR

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MODELO NEUROHORMONAL

MODELO BIOMOLECULAR

EVOLUCION HISTORICAMODELO CARDIORRENAL

MODELO HEMODINAMICO

MODELO NEUROHORMONAL

MODELO BIOMOLECULAR

FISIOLOGIA PROTENAS CONTRCTILES

FISIOLOGIAACOPLAMIENTO EXCITACIN-CONTRACCIN

VOLUMENSISTOLICO

PRECARGACONTRACTILIDADPOSCARGAVOLUMENSISTOLICO

PRECARGACONTRACTILIDADPOSCARGAVOLUMENSISTOLICOFRECUENCIACARDIACAGASTOCARDIACORESISTENCIASPERIFERICASTENSIONARTERIAL

FISIOLOGIA

FISIOPATOLOGIA

cambios molecularesrespuesta celularalteracin del miocardio funcin/geometrainsuficiencia cardiacadesencadenantesactivacin neurohormonal einmunoinflamatoriaperpetuacinmagnificacin

ALTERACION FUNCION CONTRACTIL

REMODELADO VENTRICULARALTERACION FUNCION CONTRACTIL

ALTERACION DEL METABOLISMO ENERGETICOReduccion en la actividad CK (generadora de ATP)Enlentece el paso de Ca2+

ALTERACION EXCITACIN-CONTRACCIONDescenso actividad SERCA-2a

ALTERACION EN LA SEAL DEL RECEPTOR -ADRENERGICO

RESPUESTAS MOLECULARES Y CELULARES

ALTERACION EN LA FUNCION Y EXPRESION DE PROTEINAS CONTRACTILES Alteracion en la expresion de genes que favorecen una respuesta hipertrofica Cadenas pesadas de miosina Troponina T

ALTERACION DEL CITOESQUELETO Disbalance en la concentracin de protenas AUMENTO: desmina, tubulina, vinculina, distrofina, talina y espectrina DESCENSO: actinina, titina y miomesina

RESPUESTAS MOLECULARES Y CELULARES

MECANISMOS COMPENSADORESMODIFICACIONES AUTONOMAS DE LA FUNCION CONTRACTIL

ACTIVACION DE SISTEMAS NEUROHORMONALES

REMODELADO VENTRICULAR

MECANICA CONTRACTIL LEY de FRANK-STARLING

RESPUESTA NEUROHORMONALACTIVACION SRAAACTIVACION SNS OTROS SISTEMAS IMPLICADOS: citoquinas proinflamatorias sistema hipotlamo-hipofisario sistema de las endotelinas pptidos natriurticos xido ntrico

SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONAACCIONES AT - II(mantener homeostasis circulatoria) vasoconstriccin arteriolar reabsorcin renal de Na+ secrecin de aldosteronaEFECTOS SOBRE EL MIOCARDIO

sobrecarga e hipertrofia ventricular apoptosis fibrosis y remodelado cardiaco

ACTIVACION DEL SISTEMAADRENERGICO ELEVACION CRONICA EN LAS CONCENTRACIONES DE CATECOLAMINAS efecto cronotrpico e inotrpica positivo estimula el eje renina-angiotensina-aldosterona favorece la apoptosis alteracin en la expresin de receptores beta disminuyen los 1 alteracion en la expresion genetica de 2 y

Observacin inicial de elevacin del TNF en pacientes con IC y caquexia

FAVORECEN LA PROGRESIN deprimen la contractilidad favorecen la disfuncin endotelial favorecen la fibrosis e hipertrofia cardiaca favorecen la activacin neurohormonal y la apoptosisCITOQUINAS PROINFLAMATORIAS

RESPUESTA NEUROHORMONALACTIVACION SRAAACTIVACION SNS

RESPUESTA NEUROHORMONALACTIVACION SRAAACTIVACION SNSRETENCIONHIDROSALINAVASOCONSTRICCIONAUMENTO FC YCONTRACTILIDAD

REMODELADO VENTRICULAR Cambios en tamao, masa y configuracin del ventrculo izquierdo

Est determinado por proliferacin del miocito, fibrosis intersticial, apoptosis y factores contrarreguladores

REMODELADO VENTRICULARFactores implicados en el remodelado del VI

PROLIFERACION CELULARFIBROSISAPOPTOSIS CONTRAREGULADORESAngiotensina IICatecolaminasEndotelinaTNF-alfaGHIGFCardiotropina-IEstiramiento mecnicoAngiotensina IIEndotelinaAldosteronaTGF-betaTNF-alfaFasANPBNPBradicininaOxido ntrico

ALTERACIONES EN LOS MIOCITOSEXCITACIN-CONTRACCINEXPRESIN MIOSINASENSIBILIDAD -ADRENERGICAHIPERTROFIA MIOCITOLISISPROTEINAS DEL CITOESQUELETO CAMBIOS EN EL MIOCARDIOPRDIDA DE MIOCITOSNECROSISAPOPTOSISMATRIZ EXTRACELULARDEGRADACIN MATRIZFIBROSIS

Fibrosis como alteracin histolgica en IC

Colgeno tipo I (resistencia) y tipo III (flexibilidad)

Proceso dinmico de sntesis y degradacin

REMODELADO VENTRICULAR

APOPTOSISMltiples factores desencadenantes(hormonas, neurotransmisores, citokinas, radicales libres de O2)

Inhibicin de mecanismos de supervivencia(cardiotrofina-1, IGF-1, neuroglina, ...)

Posibilidad de modificacin farmacolgica(anticaspasas, IGF-1, trasplantes clulas progenitoras, ...)

ACTIVACION de la APOPTOSISHidrlisis deProtenascontrctilesAnomalas deltransporte deCa2+Disminucin de sntesis de ATPMuerte de cardiomiocitosDisminucin de laeficacia contrctilDisminucin del nmero decardiomiocitosDeslizamientolatero-lateralDe lasclulasDeterioro de la contractilidadDilatacin de lacmara ventricularDISFUNCION SISTOLICA

PEPTIDOS NATRIURETICOS

ACTIVACIONNEUROHORMONAL

REMODELADOVENTRICULAR

*Centra el inters en los cambios gnicos, moleculares, celulares e intersticiales que se producen el corazn con IC.En la actualidad se consideran complementarios cada uno de estos modelos.*Histolgicamente el miocardio esta compuesta por fibras musculares (miocitos, que suponen un 75% del total) y una matriz de tejido conectivo. Del volumen total de los miocitos, el 50% son miofibrillas, encargadas de la contraccin, y el 25-30% son mitocondrias encargadas del sustrato energtico. Los miocitos se agrupan en paquetes constituyendo las miofibras.En el interior de cada miocito, las miofibrillas se agrupan en subunidades que constituyen las sarcomeras.Las sarcomeras estn formadas por bandas oscuras o bandas A (que las forman filamentos gruesos y finos) y por bandas claras o bandas I, formadas exclusivamente por filamentos finos. En el centro de las bandas I existe una lnea oscura, la lnea Z, que representa la unin de los filamentos finos del sarcomero con los del sarcomero adyacente. Cada sarcomera la limitan 2 lneas Z. En el centro de la banda A, existe una lnea, la lnea M, donde solo existen filamentos gruesos y constituye la mitad del sarcomero.PROTEINAS CONTRACTILES:Los filamentos gruesos se componen de miosina, mientras que los finos los forman actina, tropomiosina y troponina. En situacin de reposo, la tropomiosina impide la interaccin actina-miosina. Cuando aumenta la concentracin intracelular de calcio, este se une a la troponina, formando un complejo que varia la configuracin de la tropomiosina permitiendo de esta manera la interaccin actina-miosina. Se produce una flexin de la cabeza de miosina y un desplazamiento de los filamentos finos al centro del sarcomero, producindose un acortamiento del mismo y la contraccin muscular. El proceso inverso viene determinado por la unin del ATP a las cabezas de miosina*La transmisin del estimulo elctrico a la contraccin cardiaca viene determinada por el ion calcio. La membrana del miocito presenta unas invaginaciones (tubulos transversales o sistema T) ntimamente relacionado al reticulo sarcoplasmico.Con la despolarizacin se produce la entrada de calcio desde el exterior al citoplasma, interaccionando con los receptores ryanodinicos del retculo sarcoplasmico, produciendo la liberacin de grandes cantidades de calcio del reticulo al citoplasma. Este aumento de calcio facilita la interaccin de la actina y miosina. El movimiento de calcio a travs de la membrana se realiza por los receptores L del sarcolema (que son los receptores sobre los que actuan los antagonistas del calcio).El ingreso del calcio en el RS lo determina la bomba de calcio denominada SERCA, dependiente de ATP y regulada por una protena denominada fosfolamban.*Para cualquier nivel de contractilidad, el funcionamiento del miocardio esta influido por la longitud de las fibras ventriculares al final de la distole. Los principales determinantes de la precarga son: VOLUMEN TOTAL DE SANGREDISTRIBUCION DEL VOLUMEN SANGUINEO (postura corporal, presin intratoracica, presin intrapericardica o el tono venoso)CONTRACCION AURICULARLos factores que rigen la actividad del miocardio, independientemente del volumen teledistolico, actuan modificando la relacin fuerza velocidad del miocardio (el mecanismo sobre el que actan es la concentracin de calcio en el citosol del miocito). Estos factores son: - ACTIVIDAD DEL SISTEMA ADRENERGICORELACION FUERZA FRECUENCIAFARMACOS INOTROPICOS DE ADMINISTRACION EXOGENADEPRESORES FISIOLOGICOS (hipoxia miocardica, isquemia, acidosis)DEPRESORES FARMACOLOGICOSDEPRESION MIOCARDICALa POSCARGA VENTRICULAR es la fuerza o tensin desarrollada en la pared del ventrculo durante la expulsin. Depende de la presin aortica y del volumen y grosor de la cavidad ventricular.

*Para cualquier nivel de contractilidad, el funcionamiento del miocardio esta influido por la longitud de las fibras ventriculares al final de la distole. Los principales determinantes de la precarga son: VOLUMEN TOTAL DE SANGREDISTRIBUCION DEL VOLUMEN SANGUINEO (postura corporal, presin intratoracica, presin intrapericardica o el tono venoso)CONTRACCION AURICULARLos factores que rigen la actividad del miocardio, independientemente del volumen teledistolico, actuan modificando la relacin fuerza velocidad del miocardio (el mecanismo sobre el que actan es la concentracin de calcio en el citosol del miocito). Estos factores son: - ACTIVIDAD DEL SISTEMA ADRENERGICORELACION FUERZA FRECUENCIAFRAMACOS INOTROPICOS DE ADMINISTRACION EXOGENADEPRESORES FISIOLOGICOS (hipoxia miocardica, isquemia, acidosis)DEPRESORES FARMACOLOGICOSDEPRESION MIOCARDICALa POSCARGA VENTRICULAR es la fuerza o tensin desarrollada en la pared del ventrculo durante la expulsin. Depende de la presin aortica y del volumen y grosor de la cavidad ventricular.

***CICLO CARDIACO:Se compone de 2 procesos bsicos: la sstole (que esta determinada por la contraccin ventricular) y la distole (que se compone de 2 sucesos, la relajacin y el llenado ventricular)*Las alteraciones en la transduccin de seal de los receptores beta, produciran un descenso en la concentracin de receptores beta1 y con ello una respuesta disminuida al ejercico y una reduccin de la reserva cardiaca.*Existen 2 mecanismos que responden a cambios en la hemodinamica cardiaca y que modifocan la mecanica contractil de forma autonoma e independiente de otros mecanismos compensadores.El mas conocido de ellos es la ley de Frank-Starling. (Un incremento en la longitud de las fibras conlleva una mejora en la funcin contrctil). Ademas en las fibras estiradas la sensibilidad al acalcio es mayor produciendo una mejora en la contraccion.El efecto ANREP, ser ia menos efectivo y conocido que el descrito previamente y haria frente al aumento de precarga, ya que un aumento en la tension de l apared de las fibras miocardica, produce un aumento en la fuerza contractil de los sarcomeros sin que estos modifiquen su longitud.*El efecto viene determinado a travs de 2 pptidos principales: la noradrenalina y la adrenalina. Incluso en pacientes con disfuncin asintomtico se encuentran niveles elevados. La activacin del SNS conlleva un aumento en la fuerza contrctil y la frecuencia cardiaca por estimulacin principalmente de los receptores beta1. Sin embargo a largo plazo la estimulacin de los receptores alfa presentes en el miocardio conlleva la sntesis de factores de crecimiento celular que producen hipertrofia y expresin de un programa gentico fetal que sintetiza miofibrillas inmaduras.A nivel renal, predominan los receptores alfa1, cuyo estimulo favorece la retencin de sal y agua. Adems en el aparato yuxtaglumerular existen receptores beta1 cuya estimulacin produce la liberacin de renina.A nivel vascular se produce un estimulo alfa1 en los vasos de la periferia donde son receptores mayoritarios y beta2 en regin esplcnica, producindose una redistribucin del gasto cardiaco con aumento de las resistencias y mantenimiento de la perfusin a nivel central.Todos los cambios eficaces al inicio dejan de ser eficaces al producirse la deplecin en la reservas de noradrenalina y a las modificaciones que presentan los receptores al ser estimulados de forma continua. As los alfa1 aumentan la densidad favoreciendo la vasoconstriccin, toxicidad miocardica directa y la expresin de protenas embrionarias; mientras que los beta1 disminuyen y los beta2 se desacoplan de sus segundos mensajeros.*It has been proposed that increased apoptosis with loss of myocytes contributes to progressive LV dysfunction in chronic HF [24]. The importance of this type of cell death in human cardiac remodeling is not yet firmly established. However, in myocardial samples from patients who underwent heart transplantation, apoptosis was increased more than 200-fold in the failing heart [26]. Apoptosis may be an important regulatory mechanism involved in the adaptive response to pressure overload (increased afterload) [25].