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FARMACI ADRENERGICI

Farmaci adrenergici:

influenzano gli effetti indotti

dalle catecolamine

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Le catecolamine

Dopamina (neurotrasmettitore)

Noradrenalina (neurotrasmettitore e

ormone)

Adrenalina (neurotrasmettitore e

ormone)

Tirosina (un aminoacido)

DOPA (di-idrossi fenil alanina)

Effetti localizzati vs effetti diffusi del Parasimpatico del Simpatico

•  Il sistema parasipatico esercita effetti di breve durata e localizzati

•  Il sistema simpatico esercita effetti duraturi e diffusi

•  L’attivazione del sistema simpatico induce effetti di duraturi perchè la NA:

–  è inattivata più lentamente dell’ACh

–  esercita un effetto più lentamente, essendo mediato da secondi messaggeri (R metabotropici)

–  è rilasciata anche nel sangue dove rimane attiva fino a quando è metabolizzata (nel fegato)

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Ruoli specifici del sistema simpatico

•  l'attività delle ghiandole surrenali, delle ghiandole sudoripare e dei muscoli erettori del pelo

•  la funzione renale e il rilascio di renina

•  il tono della maggior parte dei vasi sanguigni

•  la termoregolazione

•  il metabolismo (# glicemia, mobilizzazione di acidi grassi)

Il Sistema Simpatico regola alcune funzioni NON controllate direttamente dal Sistema Parasimpatico quali:

Termoregolazione

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Termoregolazione •  # t° corporea " attivazione ghiandole

sudoripare, vasodilatazione (dispersione del calore)

•  $ t° corporea " vasocostrizione, mantenimento del calore agli organi interni vitali

Ruoli specifici del sistema simpatico

Sistema simpatico

Vasocostrizione

Vasodilatazione

Il Sistema Simpatico attiva il sistema reticolare attivatore ascendente (ARAS) " aumento dello stato di vigilanza

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Sottotipo recettoriale

Principali Localizzazioni Funzioni

Beta 1

Cuore Rene Tessuto adiposo

Effetto inotropo, cronotropo, dromotropo e batmotropo positivo Rilascio di renina Lipolisi

Beta 2

Polmoni Vasi cardiaci, epatici e muscolari scheletrici; tratto GI, vescica

Effetti prevalentemente inibitori: dilatazione vasi e bronchioli Rilassamento cellule muscolari lisce del sistema gastroenterico e vescicale

Beta 3 Tessuto adiposo Lipolisi

Alfa 1 Vasi cutanei, muscolari, viscerali, del rene e delle ghiandole salivari Occhio

Costrizione dei vasi e degli sfinteri Dilatazione pupilla (midriasi)

Alfa 2

Terminali degli assoni adrenergici Piastrine Pancreas

Inibizione del rilascio di NA; Aggregazione piastrinica Inibizione secrezione insulina

CUORE (principalmente β1-adrenocettori), effetti eccitatori: cronotropo (# frequenza), batmotropo (# eccitabilità), dromotropo (# conduzione) e inotropo (# forza di contrazione) positivi, con # gittata cardiaca e consumo O2 VASI: effetti opposti a seconda del distretto corporeo: vasocostrizione (α1-adrenocettori: coronarie, visceri, pelle, cervello, tessuto erettile, ghiandole salivari) oppure vasodilatazione (β2-adrenocettori: muscolo scheletrico, cuore, fegato) APPARATO IUXTAGLOMERULARE (β1-adrenocettori): rilascio di renina (conversione angiotensinogeno ad angiotensina I, azione dell’ACE e formazione angiotensina II): # pressione arteriosa)

Le principali sedi d'azione delle catecolamine

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Simpatico e Parasimpatico controllano l’attività cardiaca e la P sanguigna: grazie ad informazioni sulla P e sui livelli di CO2 e O2 ematici provenienti dal centro di controllo cardiovascolare del tronco cerebrale

Controllo dell’attività cardiaca e della pressione sanguigna

Barocettori aortici

Chemocettori carotidei aortici

nodo SA

cuore

midolare del surrene adrenalina e noradrenalina

circolo

fibre sensoriali

fibre sensoriali fibre parasimpatiche

fibre simpatiche

fibre simpatiche al surrene

Centri regolatori della circolazione Barocettori carotidei

BRONCHI (β2-adrenocettori): dilatazione (adrenalina circolante) MUSCOLO LISCIO GASTROINTESTINALE (α2, β2 e α1-adrenocettori): riduzione della peristalsi OCCHIO (α1-adrenocettori): midriasi TESSUTO ADIPOSO (β3-adrenocettori): lipolisi FEGATO: glicogenolisi (β1-adrenocettori) e gluconeogenesi (β2-adrenocettori) SNC: regolazione stato di veglia, controllo respirazione, controllo centrale pressione, controllo asse ipotalamo-ipofisi, …

Le principali sedi di azione delle catecolamine

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Farmaci adrenergici

Importanti soprattutto nel trattamento di disturbi: •  cardiovascolari (ipertensione, aritmie) •  respiratori (asma, congestione nasale) •  psichici (depressione)

Meccanismi d’azione: influenzano gli effetti dei neuroni adrenergici agendo su:

• R adrenergici (agonisti o antagonisti) •  trasportatori delle catecolamine (rilascio, re-uptake) •  enzimi coinvolti nel catabolismo delle catecolamine

Fattori che influenzano l’effetto dei farmaci: •  affinità e selettività per i vari tipi/sottotipi di R adrenergici •  localizzazione dei R (densità relativa R α e β nei vari tessuti) •  caratteristiche farmacocinetiche dei farmaci

Classificazione dei farmaci adrenergici

A. Simpaticomimetici (agonisti) : mimano gli effetti delle catecolamine, agendo direttamente sui R (agonisti) e/o indirettamente

B. Antagonisti: inibiscono gli effetti delle catecolamine

agendo sui R C. Bloccanti del neurone adrenergico presinaptico

(inibiscono l’accumulo di catecolamine nelle vescicole o il loro rilascio nello spazio sinaptico)

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AGENTI SIMPATICOMIMETICI (AGONISTI)

1. Diretti Agonisti a. selettivi b. non selettivi

2. Indiretti

a.  Aumentano il rilascio di NA b.  Diminuiscono il re-uptake di NA c.  Inibiscono le MAO d.  Inibiscono le COMT

3. Ad azione mista 1. + 2.

AGENTI SIMPATICOMIMETICI (AGONISTI)

1. Adrenalina 2. Noradrenalina 3. Dopamina

Catecolamine endogene

Simpaticomimetici ad azione diretta

Dopamina Noradrenalina Adrenalina

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1. ADRENALINA - secreta principalmente dalla midollare del surrene - non selettiva: affinità per recettori α = recettori β

Prevalgono gli effetti sul cuore, bronchi e vasi periferici

trattamento dello shock anafilattico

Catecolamine endogene Simpaticomimetici ad azione diretta

⬇

Compaiono da pochi secondi a 30-90 minuti dal contatto con l'allergene sistema nervoso sonnolenza, irritabilità, confusione, vertigini. sistema respiratorio difficoltà respiratorie con spasmo ed edema della glottide, possibile ostruzione sistema gastrointestinale vomito irrefrenabile, crampi addominali, diarrea cute arrossamento e gonfiore (angioedema) sistema circolatorio: ipotensione, pallore fino al collasso cardiocircolatorio, tachicardia, talvolta bradicardia riflessa

SHOK ANAFILATTICO: SINTOMI

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•  stimolazione beta1: aumento dell’attività miocardica

•  stimolazione alfa 1: vasocostrizione periferica " # P arteriosa e risoluzione dell'angioedema

•  stimolazione beta2: rilassamento muscolatura liscia (broncodilatazione e riduzione spasmo glottide) " risoluzione della crisi respiratoria

Adrenalina

Effetti cardiaci, vasali e bronchiali utili nel trattamento dello shock anafilattico:

2. Noradrenalina:

- principale neurotrasmettitore del sistema adrenergico - selettività: affinità per recettori α > recettori β1 >> β2

elevata vasocostrizione

trattamento dello shock settico (sepsi con ipotensione ed ipoperfusione degli organi)

⬇

Catecolamine endogene Simpaticomimetici ad azione diretta

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3. Dopamina: - Selettività verso recettori β1 cardiaci, attiva anche sugli α1 - anche agonista dei R dopaminergici a livello dei vasi renali (aumento del flusso)

attività inotropa positiva

trattamento dello shock cardiogeno

(shock da depressione della funzione cardiaca)

⬇

Catecolamine endogene Simpaticomimetici ad azione diretta

Effetto dell'infusione i.v. delle catecolamine nell'uomo

noradrenalina adrenalina isoproterenolo dopamina

frequenza cardiaca

pressione (sistolica

media diastolica)

resistenza periferica

α1

β2

α1

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Agonisti simpaticomimetici selettivi dei recettori α-adrenergici

α1-adrenocettori: (vasocostrizione)

fenilefrina, metaraminolo* Azione prevalentemente vascolare " attività vasocostrittrice diretta (bradicardizzante per via riflessa: effetto indesiderato) Impiego: Decongestionanti nasali Midriatici Ipotensione acuta * stimola anche il rilascio di NA (azione diretta e indiretta)

fenilefrina metaraminolo

-

Agonisti α2-adrenocettori (autorecettori α2: inibizione rilascio NA)

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X

NE =NA = noradrenalina

Agonisti α2-adrenocettori (autorecettori α2: inibizione rilascio NA)

Agonista α2

Agonisti simpaticomimetici selettivi dei recettori α-adrenergici

clonidina α-metildopa guanfacina guanabenz

α2-adrenocettori: clonidina, α-metildopa, guanfacina e guanabenz Azione ipotensiva (inibizione neurotrasmissione simpatica: attivazione degli α2-adrenocettori pre-sinaptici, inibizione rilascio NA) Impiego: ipotensivi

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Selettivi β2-adrenocettori: salbutamolo, terbutalina T1/2 plasm. 3-4 h (per os o aerosol) LABA (long-acting β-adrenergic agonists, T1/2 plasm. 12 h): salmeterolo, formoterolo Azione: broncodilatazione Impiego: asma, broncopneumopatia cronica ostruttiva

Agonisti simpaticomimetici selettivi dei recettori β-adrenergici

Selettivi β1-adrenocettori: dobutamina Azione: effetto inotropo positivo Impiego: shock cardiogeno Nota: T1/2 plasm. 2 min (i.v.)

NON selettivi: isoprenalina (o isoproterenolo): affinità β1 = β2 Impiego: broncodilatatore (aerosol), trattamento bradicardia, blocco A-V

β2-adrenocettori: salbutamolo, terbutalina

Long-acting β-adrenergic agonists):

salmeterolo, formoterolo

Agonisti simpaticomimetici selettivi dei recettori β-adrenergici

β1-adrenocettori: dobutamina

Non selettivi: isoprenalina (o isoproterenolo)

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Azione indiretta: Aumentano la concentrazione di catecolamine a livello sinaptico mediante: 1)  stimolo liberazione di NA dai suoi siti di deposito 2)  inibizione del re-uptake di NA 3)  inibizione delle MAO (inibizione catabolismo) 4)  inibizione delle COMT (inibizione catabolismo) Azione mista: Azione indiretta + interazione diretta sui R adrenergici

Simpaticomimetici ad azione indiretta e ad azione mista

1 2

3 +!

-!

-!

-! 4 COMT

Simpaticomimetici ad azione indiretta

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Amfetamina (1) – Metamfetamina (2) – Tiramina (3) Effetti vascolari: vasocostrizione, # P arteriosa Effetti cardiaci: # forza contrazione cuore, bradicardia riflessa Effetti sul SNC: psicostimolanti (insonnia, euforia, # attività motoria), anoressizzanti ($ dell’appetito) Impiego: narcolessia; disordini con deficit d’attenzione e eccessiva attività motoria nei bambini (ADHA) Effetti avversi: ipertensione, tachicardia, agitazione, insonnia, psicosi da sovradosaggio, dipendenza. Anche emorragia cerebrale, convulsioni, coma, allucinazioni, tremore

Simpaticomimetici ad azione indiretta 1. Stimolo liberazione di NA dai siti di deposito

1

2

3

Meccanismo d’azione dell’amfetamina

1. Trasporto e scambio con la NA: L’amfetamina è trasportata nella terminazione nervosa grazie al NET e nelle vescicole sinaptiche grazie al VMAT, scambiandola con la NA 2. # [NA] nel citosol e rilascio NA: nel citosol, NA in parte degradata dalle MAO, in parte liberata (inversione trasporto mediato dal NET)

NET = trasportatore della NA

VMAT = trasportatore vescicolare delle monoamine

Amfetamina

RECETTORI POST-SINAPTICI

Amfetamina Amfetamina

Uptake (NET)

Mataboliti

VMAT

Vescicola sinaptica

NA

NA

NA

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Cocaina - imipramina - amitriptilina Interferiscono con il processo di re-uptake presinaptico (NET) di NA e altre monoamine, potenziando i loro effetti Impiego: Antidepressivi (non cocaina!)

Simpaticomimetici ad azione indiretta 2. Inibizione del re-uptake di NA

Cocaina Imipramina Amitriptilina

NA NA

Inibitori irreversibili (complesso stabile farmaco-enzima) o reversibili delle MAO Fenelzina (irreversibile) Tranilcipromina (irreversibile) Moclobemide (reversibile) Aumentano la concentrazione di NA nello spazio sinaptico Impiego: antidepressivi

Simpaticomimetici ad azione indiretta 3. Inibizione delle MAO

Fenelzina Tranilcipromina Moclobemide

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Efedrina – idrossiamfetamina – metaraminolo (stimolo recettori α,β e aumentato rilascio di NA)

Effetti vascolari: vasocostrizione, # P arteriosa Effetti cardiaci: # contrazione e frequenza cardiaca Altri effetti: broncodilatazione Impieghi clinici: Asma, congestione nasale, narcolessia, midriatici Effetti avversi: Minor tossicità verso il SNC rispetto all’amfetamina

Simpaticomimetici ad azione mista (agonisti diretti ed indiretti)

Efedrina

Idrossiamfetamina

Metaraminolo

Riassunto farmaci adrenergici simpaticomimetici

Diretti Misti Indiretti

Selettivi α1: fenilefrina, metaraminolo α2: clonidina, α-metildopa, guanfacina, guanabenz β1: dobutamolo β2: salbutamolo, terbutalina, salmeterolo, formoterolo

Non selettivi α1, α2, β1, β2: adrenalina :α1, α2, β1: noradrenalina β1, β2: isoproterenolo

α1, α2, β1, β2: efedrina, idrossiamfetamina, metaraminolo (aumentano anche il rilascio di NA)

Amplificatori rilascio: Amfetamina, metamfetamina, tiramina

Inibitori re-uptake: Cocaina, imipramina, amitriptilina

Inibitori MAO: Fenelzina, tranilcipromina, moclobemide

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α-adrenocettori 1.  non selettivi 2.  α1- e α2-selettivi con blocco: - irreversibile - reversibile (competitivi)

β-adrenocettori (“β-bloccanti”) 1. non selettivi 2. β1 selettivi

Antagonisti degli adrenocettori

Blocco dei recettori α1 e α2 1. Antagonisti irreversibili: fenossibenzamina (legame covalente al R " effetto duraturo) 2. Antagonisti reversibili: fentolamina (legame reversibile " effetto di breve durata) Effetti: -  vasodilatazione, $ P arteriosa (blocco R α1 muscoli lisci vasi) -  tachicardia riflessa (stimolazione R β1 cardiaci) -  blocco autocettori α2 (abolisce l’autoinibizione del rilascio di

NA): riduzione dell’effetto anti-ipertensivo

Impiego: Controllo episodi ipertensivi da feocromocitoma (tumore a cellule che producono catecolamine)

Antagonisti non selettivi degli α-adrenocettori

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Effetti collaterali: Ipotensione posturale (effetto prima dose)

Antagonisti selettivi degli α1-adrenocettori

Prazosina – doxazosina – terazosina - indoramina Bloccano i R adrenergici α1 che inducono contrazione del muscolo liscio vasale Effetti: - Ipotensione - Tachicardia riflessa Prazosina

Doxazosina

Terazosina

Indoramina

Impiego: trattamento ipertensione

Classificazione: 1. non-selettivi per i R β (1a generazione) 2. β1 selettivi (2a generazione) 3. non-selettivi con azioni aggiuntive (3a generazione) 4. β1 selettivi con azioni aggiuntive (3a generazione) Impiego clinico: •  trattamento dell’ipertensione •  angina pectoris •  aritmie cardiache •  panico dell'oratore

Antagonisti dei β-adrenocettori ("β-bloccanti”)

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Attivazione R β1 e rilascio di renina

•  L’attivazione dei R beta 1 adrenergici sulle cellule iuxtaglomerulari determina rilascio di renina da parte di queste cellule

•  Renina: enzima proteolitico che idrolizza l’angiotensinogeno in angiotensina I

•  L’angiotensina I è in seguito idrolizzata dall’ACE ad angiotensina II che esercita una serie di effetti

Arteriola efferente Macula

densa Cellule iuxtaglomerulari

Arteriola afferente

Apparato iuxtaglomerulare

Angiotensinogeno Angiotensina I Angiotensina II

ACE

Neuroipofisi Secrezione ADH

Costrizione

arteriolare

Secrezione aldosterone

Ridotta perfusione

renale

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1. β-bloccanti NON SELETTIVI di 1a generazione: Propranololo – nadololo - timololo - pindololo Vari effetti in diverse sedi: 1. Effetti cardiovascolari ed impiego: - effetti inotropo, cronotropo, batmotropo e dromotropo negativo:

trattamento aritmie, panico dell'oratore

-  riduzione del consumo di ossigeno: trattamento angina pectoris

-  riduzione rilascio di renina dalle cellule iuxtaglomerulari: trattamento ipertensione

Antagonisti dei β-adrenocettori (“β-bloccanti”)

Propranololo Nadololo Timololo Pindololo Anche glaucoma (gocce oftalmiche)

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1. β-bloccanti NON SELETTIVI di 1a generazione: Propranololo – nadololo - timololo - pindololo 2. Effetti polmonari: broncospasmo 3. Effetti metabolici: ridotta glicogenolisi e gluconeogenesi 4. Effetti centrali: sedazione

Antagonisti dei β-adrenocettori (“β-bloccanti”)

2. Antagonisti β1-SELETTIVI di 2a generazione: Metoprololo - atenololo - esmololo Molto meno attivi nei confronti dei recettori β2

Antagonisti dei β-adrenocettori (“β-bloccanti”)

Metoprololo Atenololo Esmololo Trattamento

ipertensione, angina, aritmie

Trattamento ipertensione, angina, aritmie

Trattamento tachicardia perioperatoria,

postoperatoria o di altro genere (azione rapida e

di breve durata)

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3. β-bloccanti NON SELETTIVI con azioni aggiuntive (3a generazione): Carvedilolo Azioni aggiuntive:

- Antagonismo verso i R alfa1 - Blocco ingresso ioni calcio

- Attività anti-ossidante Trattamento dell’insufficienza cardiaca

Labetalolo Azioni aggiuntive:

- Antagonismo verso i R alfa1 Trattamento dell’ipertensione durante la gravidanza

Antagonisti dei β-adrenocettori (“β-bloccanti”)

Carvedilolo Labetalolo 4 (stereoisomeri)

4. Antagonisti β1-SELETTIVI con azioni aggiuntive (3a generazione): Celiprololo 1. Produzione di NO 2. Agonismo verso recettori β2 Betaxololo 1. Blocco dell'ingresso di ioni calcio Nebivololo 1. Produzione di NO

Antagonisti dei β-adrenocettori (“β-bloccanti”)

Celiprololo Betaxololo Nebivololo

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1.  Deplezione deoposito NA nelle vescicole sinaptiche (inibizione trasportatore vescicolare di monoamine, VMAT) " degradazione catecolamine citoplasmatiche (MAO) e reserpina

2.  Blocco del rilascio di NA e guanetidina (accumulata nelle vescicole al posto della NA, deplezione deposito NA, inibizione della risposta del neurone adrenergico)

3.  Attivazione degli α2-adrenocettori presinaptici (stimolo feedback negativo): riduce l’attività del simpatico e clonidina

Impiego: trattamento dell’pertensione Effetti collaterali: possibile ipotensione posturale

Bloccanti del neurone adrenergico pre-sinaptico

Reserpina Guanetidina Clonidina