2019年上半期集中治療最新論文 - jsepticcoact nejm 初期波形vf/pulseless vt...

2019年上半期

集中治療最新論文

奈良県総合医療センター集中治療部

岩永航

第 36 回 JSEPTIC セミナー2019年9月17日

CENSER AJRCCM敗血症性ショックへの

早期ノルアドレナリン導入

ENCHANTED LANCET血栓溶解療法後の血圧管理目標

130-140 vs 180mmHg以下

COACT NEJM初期波形VF/pulseless VTROSC後NSTEMI患者へのCAG介入のタイミング

SPICE 3 NEJM人工呼吸器患者へのデクスメデトミジン

SCARLET JAMA敗血症関連凝固障害への

rhsTM製剤

2019年上半期集中治療最新論文

背景①

Hour-1 bundle が提唱されたが…

CENSER

バンドル要素推薦のグレードと証拠のレベル

乳酸値の測定。初回乳酸値≧2mmo/Llの際には再測定する。

弱い推奨低いエビデンス

抗菌薬の投与前に血液培養を取ること

Best practice statement

広域抗菌薬の管理強い推奨中等度のエビデンス

30ml/kg晶質液を投与（低血圧 or乳酸値≧4mmol/L）

強い推奨低いエビデンス

MAPが65mmHg以上に維持されるように、輸液蘇生中または輸液蘇生後に昇圧薬を投与

強い推奨中等度のエビデンス

Intensive Care Med. 2018; 44: 925-8.

背景②

Hour-1 bundle へのPro-Con意見

CENSER

Chest. 2019;155:12-14. Chest. 2019;155:14-17.

P ERで18歳以上の

血圧低下(MAP<65mmHg)を呈した敗血症患者

I 早期ノルアドレナリン(NAD)群

敗血症の診断後 NAD 0.05γで開始

C 標準治療群

プラセボ(5％ブドウ糖液) 0.05γで開始

O 診断後6時間までにショックをコントロールできている割合

単施設第二相ランダム化二重盲検プラセボ対照試験

バンコク Siriraj Hospital(大学病院)

期間：2013年10月〜2017年3月

CENSER

Am J Respir Crit Care Med. 2019; 199: 1097-1105.

今回の論文

背景：両群間で差を認めず

早期NAD群N=155

標準治療群N=155

年齢 65 (54-76) 68 (55-77)

男性 (%) 71 (45.8) 77 (49.7)

APACHEⅡscore 21 (15-26) 20 (16-26)

感染巣

尿路感染症 (%) 47 (30.3) 45 (29)

肺炎 (%) 40 (25.8) 37 (23.9)

併存疾患

高血圧 (%) 77 (49.7) 85 (54.8)

糖尿病 (%) 51 (32.9) 53 (34.2)

冠動脈疾患 (%) 25 (16.1) 28 (16.8)

CENSER

Primary outcome

診断後６時間後までのショック離脱は早期NAD群で有意に高い (p＜0.05)

CENSER

＊ショック離脱目標mABP>65mmHg、尿量>0.5ml/kg、乳酸クリアランス＞10%

結果早期NAD群

N=155標準治療群N=155

OR p値

血圧＋組織 118(76.1) 75(48.4) 3.4(2.09-5.53) <0.001

血圧＋尿量＋乳酸値 48(31.0) 27(17.4) 2.13(1.24-3.64) 0.005

血圧＋尿量 55(35.5) 38(24.5) 1.69(1.04-2.77) 0.04

血圧＋乳酸値 15(9.7) 10(6.5) 1.55(0.68-3.57) 0.3

28日死亡率有意差なし

15.5% vs 21.9%

OR 0.79（0.53-1.11）p=0.15

CENSERSecondary outcome

0.0%

5.0%

10.0%

15.0%

20.0%

25.0%

30.0%

早期群通常群

Limitation

•医療途上国の単一施設での試験

•二重盲検だが、実際には血圧上昇から推測可能

•蘇生輸液量に差がなく輸液制限に至らず

CENSER

まとめ

早期の低用量NAD投与と輸液制限は、

早期ショック離脱≒死亡率改善

の可能性が示された。

末梢静脈からの希釈低用量NADが

安全に投与可能と示された。

CENSER

Intensive Care Med. 2018 ; 44: 2070-2078.

P1000ml輸液後に血圧低下を認める

敗血症疑いの患者＠ER

I輸液制限

早期昇圧剤

C 通常治療（2000ml輸液後昇圧剤）

O ６時間までの輸液量

多施設前向き非盲検無作為試験オーストラリア７施設2016年11月〜2018年5月

早期NAD&輸液制限のパイロット研究

でも同様に安全性が証明された

REFRESH trial

Intensive Care Med. 2018 Dec;44(12):2070-2078.

蘇生輸液制限群で有意に輸液量は少なく、死亡率に差を認めず・ランダム化後6時間まで (12ml/kg vs 23ml/kg; P<0.001)・ER受診後6時間まで (30ml/kg vs 43ml/kg ; P<0.001)・昇圧剤開始まで輸液量も少ない(1400ml vs 2000 ; P<0.001)

REFRESH trial








rhsTM製剤


背景①ENCHANTED

脳梗塞後の血圧

再灌流できていない状態での急激な降圧は

ペナンブラ領域への側副血行不全を招き

脳虚血を悪化させる危険性がある

Stroke 2010; 41: 2697-704.

背景②ENCHANTED

血栓溶解療法後の出血リスクStroke 2008; 39: 3316-22.Stroke 2015; 46: 3362-69.

収縮期血圧の上昇と

症候性脳内出血のリスク増加は相関する

24時間後の収縮期血圧

141-150mmHg vs 170mmHg以上

170mmHg以上で出血リスクが4倍

Stroke 2009; 40: 2442-49.

Stroke. 2018;49:e46–e99

アルテプラーゼ開始基準収縮期血圧 <185 mmHg拡張期血圧 <110 mmHg

降圧目標収縮期血圧 <180 mmHg拡張期血圧 <105 mmHg

P18歳以上の脳梗塞（発症6時間以内）rt-PA投与後

収縮期血圧 150-185 mmHg

発症前のmRS：0または1

I 収縮期血圧 130-140 mmHg

C 収縮期血圧 180 mmHg以下

O 割付け90日後のmRS

多施設前向きランダム化試験15カ国 110施設、2012年3月〜2018年4月

今回の論文ENCHANTED

Lancet. 2019; 393: 877-888.

modified Rankin Scale ( mRS )

背景

130-140 mmHg

N=1081180 mmHg以下

N=1115

年齢 y 66.7 67.1

人種 Asian 73.6% 73.9%

収縮期血圧 165.4 165.2

拡張期血圧 91.2 90.7

NIHSS score 7 (4-12) 8 (4-12)

GCS score 15 (14-15) 15 (14-15)

発症から割付 (hr) 3.4 (2.5-4.1) 3.3 (2.6-4.1)

心房細動 13.0 % 15.5 %

糖尿病 21.3 % 23.9 %

降圧開始までの時間 20 分 30 分

ENCHANTED

90日後のmRS 有意差なし

Primary outcomeENCHANTED

降圧群で出血が少ない

出血の差が3.9%、NNT：25

Safety outcome

頭蓋内出血の合併

ENCHANTED

LimitationENCHANTED

• GCS15点、NIHSS7-8点と比較的軽症が対象

•収縮期血圧185mmHg以上を除外している

•アジア人７割

•群間の血圧差が小さいためパワー不足の可能性

•降圧のタイミングが不明

まとめENCHANTED

急性期脳梗塞の血栓溶解療法後の降圧目標は、

症状が軽度であれば低め(130-140mmHg) 管理で、

神経予後を悪化させずに出血合併症を減らすことが

可能かもしれない。

＊出血合併が神経予後に影響しているかは不明








rhsTM製剤


背景① ROSC後、STEMIへのCAGCOACT

STEMIあるいは新規左脚ブロックを伴う心停止の患者では

緊急CAG＋PCIを強く推奨されている（Class 1、Level B）

Eur Heart 2018; 39:119-77

背景② 一方、NSTEMIではCOACT

心停止ROSC後にNSTEMIでも冠動脈病変が疑われる場合には、緊急CAGを弱く推奨しているがエビデンスが低い。（Class Ⅱa、Level C）

ST上昇を伴わないCPA蘇生後の患者に対する

早期CAGの有用性に関するRCTは存在しない

Eur Heart 2018; 39:119-77

N Engl J Med.2019; 380:1397-1407

P院外心停止後、初期波形がVFまたはpulseless VTROSC後に意識障害あり(GCS<8)NSTEMI新規左脚ブロックなし、収縮期血圧>90mmHg

I 即時に（２時間以内）CAG

C 待機的に（入院中神経学的回復を待って）CAG＊心原性ショック、致死的不整脈、虚血再発あれば緊急CAGへ

O 90日生存率

多施設前向きRCT：オランダ（19施設）2015年1月〜2018年7月

今回の論文

COACT

• ERでECG上STEMIもしくは新規の左脚ブロック、V1-3のST低下（後壁梗塞）

• 薬物治療を行っても血行動態が不安定（30分以上収縮期血圧90mmHg未満）

• 明らかな心原性以外の心停止の要因

• 高度腎機能障害（GFR< 30 mL/min ）

• 妊娠の疑い

• 頭蓋内出血、脳卒中の疑い

• DNRの方針

• 心停止より以前の時点でCerebral performance category 3-4

• ROSC後4時間以上経過

• 再燃性の心室性不整脈

• 90日間のフォローアップが不可能

除外基準

患者背景

即時CAG群N=273

待機CAG群N=265

年齢 65.7 ±12.7 64.9 ±12.5

男性 (%) 81.7 76.2

心筋梗塞既往 (%) 26.7 28.7

CABG既往 (%) 15.8 9.1

冠動脈疾患既往 (%) 36.3 36.2

心停止目撃あり (%) 79.9 76.6

心停止-ROSC 時間 (分) 15 (9-21) 15 (8-20)

ECG虚血変化 (%) 64.1 69.4

pH 7.2 ± 0.1 7.2 ± 0.1

乳酸値 (mmom/L) 5.3 (3.0-8.8) 4.9 (2.8-8.1)

＊

冠動脈疾患既往が多く心電図では虚血性変化を７割近く認めている神経予後が望める蘇生状況

＊連続する誘導の1mm以上のST低下やT波の陰転化

COACT

Primary Outcome

90日生存率において2群間に有意差はなかった64.5 vs 67.2% OR;0.89(0.62-1.27)

50.0%

52.0%

54.0%

56.0%

58.0%

60.0%

62.0%

64.0%

66.0%

68.0%

70.0%

即時群待機群

COACT

CAG施行

即時群の97.1%、待機群の64.9%（生存者の95%）＊待機群５人中１人が緊急CAG

CAGの結果両群とも冠動脈狭窄は65%程度

不安定病変 13.6%(36/265人) vs 16.9%(29/172人)

心停止-CAGの時間：即時群2.3hr、待機群は約5日後

COACT

PCI施行

即時群33.0%、待機群24.2%（生存者の36%）

PCI/CAG施行率即時群 33％（90/265人）、待機群 37%（64/172人）

COACT

まとめCOACT

初期波形VF/VT、院外心停止ROSC後で

血行動態が安定しているNSTEMI患者への

即時的CAG/PCI介入は死亡率の改善に影響しない。

ただし、介入の不要判断は専門的な知識を要する。

＜進行中のRCT２つ＞

ACCESS TRIALhttps://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03119571

DISCO TRIALhttps://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02309151

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03119571

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02309151








rhsTM製剤


背景①デクスメデトミジンの立ち位置

SPICE 3

Crit Care Med. 2018 ;46:e825-e873.

推奨する推奨しない

人工呼吸器管理薬剤的介入

プロポフォール>ベンゾジアゼピン

デクスメデトミジン>ベンゾジアゼピン

せん妄の治療人工呼吸器管理中に、興奮によりWeaningや抜管遅延がある場合デクスメデトミジンの使用

ルーチンのハロペリドール、非定型抗精神病薬、スタチンの使用

PADIS 2018 Gudelines

人工呼吸器管理された重症患者の鎮静に、ベンゾジアゼピンよりもプロポフォールもしくはデクスメデトミジンのいずれかを使用することを推奨する

推奨

暫定的

Evidenceの質

Low

P 24時間以上の人工呼吸器管理を要する成人敗血症患者

I デクスメデトミジンによる鎮静

C ミダゾラム、プロポフォールによる鎮静

O 28日間での死亡率と人工呼吸器管理期間

JAMA. 2017;317:1321-1328.

多施設オープンラベルRCT DESIRE trial

背景②SPICE 3

デクスメデトミジン使用群で死亡率改善せず

＊サンプルサイズが小さいため大規模研究への期待が残った

背景③SPICE 3

JAMA. 2017;317:1321-1328.

N Engl J Med 2019; 380:2506-2517

P 挿管・鎮静管理下のICU患者

I デクスメデトミジンを単剤、あるいは主として鎮静

C デクスメデトミジンを使用しない鎮静

O 90日死亡率

多施設オープンラベルRCT：8カ国（74ICU施設）期間：2014年2月〜2017年7月

オーストラリア国立健康医学研究評議会、ニュージーランド健康研究評議会マレーシアのInstitute Jantung Negara財団が研究資金提供

今回の論文

SPICE 3

デクスメデトミジン群の鎮静algorithm

目標鎮静度はRASS -2~+1

※日本の添付文書上用量は0.2-0.7mcg/kg/h

SPICE 3

深鎮静DEX漸減

浅鎮静1)DEX増量 MAX1.5mcg/kg/hr2)Propofol投与

十分な鎮痛

通常群MDZ/propofol/他の鎮静剤で鎮静投与はbolusか持続投与目標鎮静度は同様

DEX導入1mcg/kg/hr

背景

DEX群N=1954

通常群N=1964

年齢 61.2±15.5 61.4±15.3

APACHE Ⅱ score 22.1±7.7 21.9±7.7

体重 kg 81.8 ± 23.2 83.5 ± 24.9

術後 (%) 27.4 28.0

非術後 (%) 72.6 72.0

入室時診断

Sepsis (%) 16.0 16.5

呼吸不全 (%) 39.9 40.5

心血管 (%) 15.4 14.2

外傷 (%) 4.2 4.3

SPICE 3

Primary outcomeSPICE 3

0.0%

5.0%

10.0%

15.0%

20.0%

25.0%

30.0%

35.0%

40.0%

45.0%

50.0%

DEX群通常群

90日死亡率は有意差なし

29.1% vs 29.1%

OR 1.00（0.87-1.15）

有害事象SPICE 3

デクスメデトミジン群で有害事象が多かった

徐脈 5.1% vs 0.5%血圧低下 2.7% vs 0.5%Asystole 0.7% vs 0.1%

＊デクスメデトミジン群で７件心臓マッサージを要した

Limitation

• 深鎮静が必要な患者が除外されていない• DEX群は86％もプロポフォールが追加投与されている• DEX群でも23.3%がミダゾラムを併用

• 通常群でも11.5%の患者でデクスメデトミジンを使用

SPICE 3

まとめ

ICU人工呼吸器患者への

デクスメデトミジンによる鎮静コントロールは

死亡率改善しない。

また合併症が増える可能性が高い。

SPICE 3








rhsTM製剤


欧米の多国間第Ⅱb相試験

Crit Care Med. 2013;41:2069-2079.

28日全死亡率

17.8%

20.6%

Log rank検定：p=0.17CMH検定：p=0.273(two sided)

P 敗血症、DIC疑いの患者(PLT, INRから算出した

modified DIC score≧2(3))

I rhsTM投与群

C Placebo群

O 28日全死亡率

背景②SCARLET

28日死亡率有意差なし、しかし低い傾向あり

rhTM 日本の第Ⅲ相試験

J Thromb Haemost 2007; 5:31-41

P DICの患者234人

I rhsTM（0.06mg/kg/day）を6日間投与

C 未分画ヘパリン（8U/kg/h）投与群

OPrimary：DIC離脱率Secondary：出血、28日死亡率

DIC：厚生省の診断基準を使用• 7点以上 or 4点以上＋重症の血小板減少あり ⇒診断• 6点 or 3点＋重症の血小板減少あり ⇒追加検査で診断

Limitation対照患者が敗血症に限らない比較対象がヘパリン治療PrimaryOutcomeが死亡率ではない

背景①SCARLET

この研究を以て日本では保険収載

Primary OutcomeDIC離脱率：rhsTM群で有意に高い

Secondary Outcome出血：rhsTM群で有意に少ない死亡率：有意差なし

Subgroup解析-

上記3点のSubgroup解析で、

rhsTM投与群が28日死亡率低下する傾向にあった

Crit Care Med. 2013;41:2069-2079.

背景③SCARLET

◼循環不全 and/or 呼吸不全がある◼PT-INR>1.4

◼3万< 血小板 <15万/µL

JAMA. 2019;321: 1993-2002

P 敗血症関連凝固障害あり、18歳以上１つ以上の臓器障害を伴う（呼吸or循環）

I rhsTMの投与（0.06mg/kg/day 6日間）

C Placebo投与群

O①介入開始から28日後の全死亡率②3か月後の全死亡率、ショック/人工呼吸器/透析フリーの

生存日数で評価した28日までの臓器機能不全の治癒

多施設RCT：27カ国（319施設）期間：2012年10月〜2018年3月*日本不参加

今回の論文

SCARLET

敗血症関連凝固障害✓ PT-INR>1.4

✓ 3万＜血小板<15万/µLor PLT30%減(24Hr以内)

Inclusion Criteria

初回投与

≦4 hrsWindow 2CCC※による

Inclusion criteriaの確認

承認・IC・ランダム化

Window 1臓器障害・凝固障害があるかの確認期間

※中枢機関 CCC：Clinical Coordinating Centers

……

以下の２項目を満たせばWindow 1⇒2へ移行

•循環障害 or 呼吸障害あり• INR>1.4 or 3万＜PLT<15万/µL or PLT30%減/24hrs

敗血症起因と思われる循環障害or呼吸障害を伴う

or

INR or PLT 初回測定

組入れされてから

Baseline 採血まで最大36時間

初回薬剤投与まで最大40時間

経過している可能性がある

SCARLET

Baseline採血組み入れ

背景rhsTM群

N=395Placebo群

N=405年齢 63 (50-73) 62 (51-73)

登録人数/ICU1施設 2.0 (1.0-4.0) 2.0 (1.0-4.0)

ICU数 125 127

PT-INR ≧1.601.4-1.59

54.9 (%)31.9 (%)

53.3 (%)33.3 (%)

血小板 ×109 150>150-101

100-81≦80

23.3 (%)36.5 (%)12.2 (%)28.1 (%)

23.7 (%)33.6 (%)16.3 (%)26.4 (%)

乳酸値 mmol/L 4.2(3.6) 3.8 (2.8)

APACHE Ⅱ score mean 22.3(8.1) 22.1(8.0)

腹腔内感染症 31.1 (%) 29.4 (%)

SCARLET

Primary Outcome

28日死亡率有意差なし

SCARLET

26.8%

29.4%

Baseline凝固障害(1) INR≦1.4(2) PLT≦3万/µL

28日死亡率

凝固障害、重症度(APACHEⅡ)で比較しても有意差なし

INR値

TAT値

Protein C値

APACHEⅡ

Subgroup 解析SCARLET

まとめSCARLET

敗血症性凝固障害の患者に、

rhsTM 製剤を使用しない

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