2014 - methods for indirect determination of reference intervals

8/19/2019 2014 - Methods for Indirect Determination of Reference Intervals

1/29

US

20140236491A1

( 1 9 ) United S t a t e s

( 1 2 ) Patent

Application

Publication ( 1 0 )

P u b .

N o . :

US 2 0 1 4 / 0 2 3 6 4 9 1 A 1

K a t a y e v e t a l . ( 4 3 ) P u b .

D a t e :

Aug. 2 1 ,

2014

( 5 4 )

METHODS FOR INDIRECT P u b l i c a t i o n C l a s s i ? c a t i o n

DETERMINATION

OF REFERENCE

INTERVALS ( 5 1 ) I n t - C l

G06F

9 / 0 0

( 2 0 0 6 . 0 1 )

( 7 1 ) A p p l i c a n t : L a b o r a t o r y C o r p o r a t i o n o f A m e r i c a ( 5 2 ) US, l ,

Holdings,

B u r l i n g t o n ,

NC

Us) CPC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. .

G06F

9/34

( 2 0 1 3 . 0 1 )

USPC

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. .

702/19

( 7 2 ) I n v e n t o r s :

A l e x

K a t a y e v ,

G r a h a m , NC U S ) ;

A r r e n

F i s h e r , D u r h a m ,

NC U S ) ; D a j i e

L u o ,

( 5 7 ) ABSTRACT

C a r y , NC U S )

The i n v e n t i o n r e l a t e s t o m e t h o d s f o r i n d i r e c t l y d e t e r m i n i n g

c l i n i c a l l a b o r a t o r y r e f e r e n c e i n t e r v a l s . I n

one a s p e c t ,

a r e f e r

( 7 3 ) A s s i g n e e : Laboratory C o r p o r a t i o n o f America e n c e i n t e r v a l i s d e t e r m i n e d u s i n g a l l m e a s u r e m e n t s

f o r

a

H o l d i n g s ,

B u r l i n g t o n , NC U S ) g i v e n a na ly t e s t ore d i n a

l a r g e

e x i s t i n g d a t a b a se . I n o t h e r

a s p e c t s , a c h a r a c t e r i s t i c of s u b j e c t i s used t o

s e l e c t

a r e f e r

( 2 1 )

A P P 1 - NO?

1 4 / 8 4 , 4 6 1 e n c e p o p u l a t i o n

f o r

i n c l u s i o n i n r e f e r e n c e i n t e r v a l c a l c u l a

t i o n s . I n o t h e r

a s p e c t s ,

t h e i n v e n t i o n p r o v i d e s m e t h o d s

f o r

( 2 2 )

F i l e d :

F e b - 1 9 ,

2 0 1 4 c h a n g i n g

t r e a t m e n t p l a n , d i a g n o s i s , o r

p r o g n o s i s

f o r a n i n d i

v i d u a l s u b j e c t based on d i f f e r e n c e s between t h e neW r e f e r

Related U - s - A p p l i c a t i o n

Data

e n c e i n t e r v a l and a

p r e v i o u s l y

u t i l i z e d r e f e r e n c e i n t e r v a l . I n

( 6 0 )

P r o v i s i o n a l a p p l i c a ti o n

N O '

6 1 / 7 6 6 , 5 3 4 ,

? l e d o n F e b '

o t h e r a s p e c t s , t h e

i n v e n t i o n

p r o v i d e s

s y s t e m s a n d c o m p u t e r

1 9 ,

2 0 1 3 .

r e a d a b l e m e d i a f o r i n d i r e c t l y

d e t e r m i n i n g r e f e r e n c e

i n t e r v a l s .

P o o l a n a l y t e d a t a from s e l e c t e d r e f e r e n c e _ 4

p o p u l a t i o n

P l o t d a t a

frequency

a g a i n s t r a n g e

o f

v a l u e s

-

6

Transform d a t a i f s i g n i f i c a n t l y skewed - 8

Calculate

l i n e a r

regression

—

1 0

Determine

reference

i n t e r v a l from l i n e a r portion

_ 12

of curve


2/29

Aug.

2 1 , 2014

S h e e t

1

0 f 1 5

US 2 0 1 4 / 0 2 3 6 4 9 1 A 1a t e n t A p p l i c a t io n

P u b l i c a t i o n

@ 2 3 0

0

N H

o : t hm s :o t

5 3 5

: 2 8 2

: : t ho m m m w h w w h

w e :2 : 2 8

w5 9 7_ E m c h m i2 0g o t c m ?

3 ?0

e B

c m m m m5 3 :

B Q

E

c o n s a o n

5 6 ? :6 2 m m

e k

. 2 0

2 m g

0 ¢


3/29


4/29

US 014/0236491 A 1

u g .

2 1 , 2 0 1 4 S h e e t

3

0 f 1 5

a t e n t A p p l i c a t io n


mU E

6 : 5 2

E w o g m x

6 : 2 6 0

0 2 .

o m ?

@ 2 3 0

89 5w a m

o 3

$ m e m e

5 3 2 8

o m ?

@ 0 5 2 2

o m ;

@ 2 5 5 2

6 c m ;

: 9 2 9

5 3 m

m uE

0 9 2

m o o ?


5/29

P a t e n t

A p p l i c a t i o n


Aug. 2 1 ,

2 0 1 4 S h e e t

4 0 f

1 5

US

2 0 1 4 / 0 2 3 6 4 9 1

A 1

B

I

I

6

E o s i n o p h i l s

o t he n d e r s3 - 1 8e a r sl d

F I G .

A

1‘‘*1‘

n

5

o s i n o p h i l s

o t he n d e r s3 - 1 8e a r sl d

l I l i I

08

52

02

SI OI S

( 1 % ) AauanbaH

a a u a u n a a o

O w


6/29

P a t e n t



Aug. 2 1 ,

2 0 1 4 S h e e t

5 0 f

1 5

US

2 0 1 4 / 0 2 3 6 4 9 1

A 1

9 a at

g

>

u

C

( U

: 3

U'

G )

u “ .

m G )

. 2

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E

5

U

m

1

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‘

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\ °

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>

u

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3

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2

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G )

<

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2

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i

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1 1 I

I

x N

OT 8 9

1 7 Z

P I O

5 1 9 9 A

S I - E I

Slapuas

mos l l q d o u l s o a


7/29

US 014/0236491 A 1

u g .

2 1 , 2 0 1 4 S h e e t

6

0 f 1 5

a t e n t A p p l i c a t io n


2 0 : 8 33 5 2m m :0 3

%

n o m e s “ :0 : 8 35 5 2E :0> 8- x

z s w c s w :

N. “. “. “HHNe. ““HH

m

a » ?a ? i a ii

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2 » ¢ 0 $

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1 . 1L L

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a Q Q .

: 7 .

I

s

.

s m t

F .

A .0.O

a t .

t

. _. _

bV,. . V

0

m

w d E

( % ) ADUBanJj

aauaunaag


8/29

P a t e n t



Aug. 2 1 ,

2 0 1 4 S h e e t

7 0 f

1 5

US

2 0 1 4 / 0 2 3 6 4 9 1

A 1

( % )

Aauanbau

aauaumao


9/29

P a t e n t A p p l i c a t i o n

P u b l i c a t i o n Aug.

2 1 , 2 0 1 4 S h e e t

8 0 f

1 5 US 2 0 1 4 / 0 2 3 6 4 9 1

A 1

i l 3

I

I

oz

81

91

w

21 OT

P I O s A e c l 0 2 - 8 u q ° | § 0 w a H


10/29



2 1 , 2 0 1 4 S h e e t

9 0 f

1 5 US 2 0 1 4 / 0 2 3 6 4 9 1

A 1

d h u u m a

i

5 0 0

I

4 0 0

W

5*

a

G

i

i »

i

2 0 00 0

P l a t e l e t sl l

g e s

8r s

0 0r s .

i

R

1 0 0

a,

a s

i

2 0 00 00 00 0

0 0 02 0 04 0 0

P l a t e l e t sl l

g e s

8

r s

0 0

r s .

I W G . 9

“ 0

i

I

1

8 ' 0 9 ' 0

1 7 0

2 ' 0 0 ' 0

( % )

ADUBanJj aauaunaao


11/29



2 1 , 2 0 1 4 S h e e t 1 0

0 f

1 5 US 2 0 1 4 / 0 2 3 6 4 9 1

A 1

x

5 0 0

P l a t e l e t so t h

e n d e r s8

r s0 0

r s .

2

1 0 0

i

I i 1 l

I

F I G .

0

v

1

1

§

1,

a

“I

Q

I

2 0 00 00 00 00 0 02 0 04 0 0

P l a t e l e t s

o t he n d e r s8

r s

0 0r s .

:

O

I l I I l I l

[0

9 ' 0

5 ' 0 7 ' 0 8 ' 0

2 ' 0 1 ' 0

0 ' 0

( % ) A a u a n b a i ; 1 aauaunaao


12/29

P a t e n t

A p p l i c a t i o n P u b l i c a t i o n Aug. 2 1 ,

2 0 1 4 S h e e t

1 1 0 f

1 5

US

2 0 1 4 / 0 2 3 6 4 9 1

A 1

l I

l

I

I

005 0 0 1 7 0 0 8 002

001

0

'5M our - 1 A 8 [

SJBPUGQ

qlog s l a | a l e | d


13/29

P a t e n t

A p p l i c a t i o n P u b l i c a t i o n Aug. 2 1 ,

2 0 1 4 S h e e t

1 2 0 f

1 5

US

2 0 1 4 / 0 2 3 6 4 9 1

A 1

§

‘ 1

G

‘

i

2

N e u t r o p h i l so t he n d e r s3 - 1 8e a r sl d

F I G .

2

1 2

’ 9

i

6

e u t r o p h i l so t h

e n d e r s

3 - 1 8e a r sl d

I

3

I ‘

5 ' 2 0 ' 2 91

OT

5 ' 0 0 - 0

( % )

Aauanbau a a u a u n o a o


14/29



2 1 , 2 0 1 4 S h e e t

1 3 0 f

1 5 US 2 0 1 4 / 0 2 3 6 4 9 1

A 1

u m u l a t i v er e q u e n c y

% )

m

m

H

2

u.

U

c u

:

u

m

L

L l

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I E

5

E

5

U

l

l

I I I I

l

21

or

8 9

v

z 0

m0

1 9 9 A

S I - E I

SJBPUBD mos

Suudonnam


15/29


16/29



2 1 , 2 0 1 4 S h e e t 1 5

0 f

1 5 US 2 0 1 4 / 0 2 3 6 4 9 1

A 1

o

H

m a g ;

>

U

c :

m

o::

m 2

\ - | u.

- cu

U . 2

:

~35

5

E

5

u

o

“


17/29

US 014/0236491Al

METHODS FOR INDIRECT

DETERMINATION OF

REFERENCE

INTERVALS

RELATED

APPLICATIONS

[ 0 0 0 1 ]

T h i s a p p l i c a t i o n c l a i m s

p r i o r i t y t o

US.

r o v i s i o n a l

A p p l i c a t i o n N o .

6 1 / 7 6 6 , 5 3 4 ,

? l e d F e b . 1 9 , 2 0 1 3 .

The

n t i r e

d i s c l o s u r e o f t h e a p p l i c a t i o n

s i n c o r p o r a t e d h er e i n b y r e f e r

ence.

FIELD OF THE INVENTION

[ 0 0 0 2 ] The r e s e n t i n v e n t i o n r e l t e s t o

methods

o r i n d i r e c t

d e t e r m i n a t i o n o f

r e f e r e n c e i n t e r v a l s

f o r

c l i n i c a l l a b o r a t o r y

t e s t i n g

u s i n g d a t a

f r o m e x i s t i n g l a b o r a t o r y d a t a b a s e s .

BACKGROUND

[ 0 0 0 3 ]

A

e f e r e n c e i n t e r v a l

p r o v i d e s i n f o r m a t i o n

a b o u t a

r a n g e

o f

measurements

o b s e r v e d

i n t h e r e f e r e n c e

p o p u l a t i o n

t o a s s i s t

h e a l t h c a r e p r o v i d e r s

i n i n t e r p r e t a t i o n

o f

i n d i v i d u a l

c l i n i c a l l a b o r a t o r y

t e s t r e s u l t s .

[ 0 0 0 4 ] E x i s t i n g

r e g u l a t i o n s r e q u i r e

l a b o r a t o r i e s t o p r o v i d e

r e f e r e n c e

i n t e r v a l s on test r e s u l t r e p o r t s and r e v i e w / r e v i s e

t h o s e

i n t e r v a l s

o n r e g u l a r b a s i s .

Many

l a b o r a t o r i e s a d o p t


from o t h e r

s o u r c e s , such

a s o t h e r l a b o r a

t o r i e s , m a n u f a c t u r e r s o f e s t i n g r e a g e n t s , o r

p r e v i o u s l y p u b

l i s h e d t u d i e s . I n 2 0 0 8 , t h e

C l i n i c a l

a n d

L a b o r a t o r y

S t a n d a r d s

I n s t i t u t e - a p p r o v e d g u i d e l i n e r e c o g n i z e d t h e r e a l i t y t h a t ,

i n

p r a c t i c e , v e r y f e w l a b o r a t o r i e s p e r f o r m t h e i r

own

e f e r e n c e

i n t e r v a l s t u d i e s , i n s t e a d

r e f e r r i n g

t o

s t u d i e s d o n e

many

d e c a d e s

a g o , when

o t h

t h e methods and h e p o p u l a t i o n were

v e r y d i f f e r e n t .

( D e ? n i n g , E s t a b l i s h i n g ,

a n d V e r i f y i n g R e f e r

e n c e I n t e r v a l s

i n

t h e

C l i n i c a l

L a b o r a t o r y ;

Approved Guide

l i n e . T h i r d E d i t i o n . CLSI document C28-A3. Wayne, P a . :

C l i n i c a l

a n d

L a b o r a t o r y S t a n d a r d s

I n s t i t u t e ;

2 0 0 8 ) .

T h u s ,

t

i s

a p p a r e n t t h a t many r e f e r e n c e i n t e r v a l s which h a v e been

r e p o r t e d f o r d e c a d e s ma y

o t

c u r r e n t l y b e a c c u r a t e f o r a g i v e n

l a b o r a t o r y d u e

t o d i f f e r e n c e s i n modern e s t i n g m e t h o d o l o g y

a n d / r t h e p o p u l a t i o n

s e r v i c e d .

[ 0 0 0 5 ]

There a r e a number

f

a d d i t i o n a l

problems

c o n t r i b

u t i n g to

r e s i s t a n c e

o r r e l u c t a n c e to c h a n g e c u r r e n t

p r a c t i c e .

C o n d u c t i n g i n d e p e n d e n t

d e novo

s t u d i e s

f o r

r e f e r e n c e i n t e r

v a l d e t e r m i n a t i o n s u s i n g

t h e

c o n v e n t i o n a l d i r e c t d o n o r sam

p l i n g m e t h o d i s e x p e n s i v e

a n d

h a s

l i m i t a t i o n s

a n d c o m p l i c a

t i o n s . T h e

s t u d i e s

t y p i c a l l y r e c r u i t h e a l t h y s u b j e c t s , w h e r e b y

c r i t e r i a must b e de?ned f o r

d e t e r m i n i n g

which s u b j e c t s a r e

“ h e a l t h y . ”

[ 0 0 0 6 ] R e c r u i t i n g a n d o b t a i n i n g i n f o r m e d c o n s e n t f r o m

c a n d i d a t e

s u b j e c t s a n d

e x c l u d i n g

s u b j e c t s w i t h s u b c l i n i c a l

d i s e a s e s c a n

b e d i f ? c u l t

a n d e x p e n s i v e . M o r e o v e r , t h e h e a l t h y

r e f e r e n c e p o p u l a t i o n s

l i k e l y

i n c l u d e

s u b j e c t s

w i t h

s u b c l i n i c a l

d i s e a s e . Even s u c c e s s f u l s t u d i e s o f h i s t y p e h a v e r e l t i v e l y

l o w s a m p l e s i z e s

( e . g .

a b o u t 1 0 0 - 1 5 0 i n d i v i d u a l s ) , s u c h t h a t

s t a t i s t i c a l

power

s

l a c k i n g .

I t

i s s t a t i s t i c a l l y more r o b u s t

to

a n a l y z e t h o u s a n d s

of

easurements

t h a t

i n c l u d e

a number

of

u n h e a l t h y s u b j e c t s t h a n

1 2 0

s u b j e c t s a s s u m e d

t o

b e

h e a l t h y .

L a r g e s a m p l e

s i z e

i s e s s e n t i a l f o r a c c u r a c y i n

d e t e r m i n a t i o n

o f r e f e r e n c e

i n t e r v a l s .

[ 0 0 0 7 ] An n d i r e c t method f r e f e r e n c e i n t e r v a l

e s t i m a t i o n

t h a t

u s e d

e s t r e s u l t s

a l r e a d y

s t o r e d i n t h e l a b o r a t o r y d a t a b a s e

was

d e s c r i b e d

by

Hoffmann

n

1 9 6 3 ( H o f f m a n n ,

R . S t a t i s

t i c s i n

t h e

P r a c t i c e o f M e d i c i n e . JAMA, 1 8 5 : 8 6 4 - 8 7 3 ,

S e p .

1 4 , 1 9 6 3 ) . Hoffmann e s c r i b e d a m e t h o d u s i n g m a n u a l p l o t

t i n g

o f

e s t d a t a

on g r a p h p a p e r

and i s u a l

a s s e s s m e n t

o f t h e

A u g . 2 1 , 2 0 1 4

g r a p h f o r r e f e r e n c e

i n t e r v a l e s t i m a t i o n .

I t was

l i m i t e d by

s u b j e c t i v i t y

o f

v i s u a l i z a t i o n a n d

m a n u a l d a t a m a n i p u l a t i o n s .

M a n u a l a n d

s e m i - m a n u a l d a t a m a n i p u l a t i o n s u s i n g H o f f

mann’ method

were

l s o

used

n

l a t e r

p u b l i c a t i o n s ( S o l d i n t

a l .

P e d i a t r i c

R e f e r e n c e

I n t e r v a l s ,

AACC

r e s s ,

6 t h

e d i t i o n ) .

[ 0 0 0 8 ]

To

b e t t e r s e r v e t h e h e a l t h c a r e i n d u s t r y , t h e c l i n i c a l

l a b o r a t o r y i n d u s t r y i s

i n

n e e d o f r o b u s t a n d

r e l i a b l e

method

o l o g y

f o r

d e t e r m i n a t i o n a n d

v e r i ? c a t i o n o f

e f e r e n c e i n t e r v a l s

f o r c l i n i c a l l a b o r a t o r y

t e s t r e s u l t s .

SUMMARY

[ 0 0 0 9 ] C e r t a i n a s p e c t s o f t h e p r e s e n t

i n v e n t i o n

p r o v i d e a

method

o r i n d i r e c t l y d e t e r m i n i n g

a r e f e r e n c e i n t e r v a l f o r a n

a n a l y t e , c o m p r i s i n g : ( a )

p o o l i n g

d a t a f r o m

a n e x i s t i n g d a t a

b a s e of easurements of

h e

a n a l y t e from

s e l e c t e d

r e f e r e n c e

p o p u l a t i o n ; ( b )

p l o t t i n g

c u m u l a t i v e f r e q u e n c i e s o f d a t a

a g a i n s t

a

r a n g e o f

a n a l y t e measurements

from

h e d a t a

o f

t h e

s e l e c t e d r e f e r e n c e p o p u l a t i o n

t o

d e t e r m i n e a d i s t r i b u t i o n

of

t h e d a t a ;

( c )

a p p l y i n g a t r a n s f o r m a t i o n t o n o r m a l i z e d a t a i f t h e

d i s t r i b u t i o n

i s

s i g n i ? c a n t l y

s k e w e d ;

( d )

c a l c u l a t i n g a

l i n e a r

r e g r e s s i o n o f t he p l o t t e d d a t a ; a n d

e )

d e t e r m i n i n g a r e f e r e n c e

i n t e r v a l

f o r t h e a n a l y t e

i n

t h e r e f e r e n c e p o p u l a t i o n b y s e l e c t

i n g

a

r a n g e t h a t c o r r e s p o n d s to t h e l i n e a r p o r t i o n o f

t h e

c u r v e .

[ 0 0 1 0 ]

O t h e r a s p e c t s o f t h e p r e s e n t i n v e n t i o n p r o v i d e a

method o r p r o v i d i n g a r e f e r e n c e

i n t e r v a l

f o r an n a l y t e t o a i d

i n e v a l u a t i o n

of

an i n d i v i d u a l s u b j e c t ’ s

t e s t r e s u l t

f o r t h e

a n a l y t e ,

c o m p r i s i n g :

( a )

s e l e c t i n g

a r e f e r e n c e p o p u l a t i o n

from an

e x i s t i n g

database based

on

t l e a s t

one

c h a r a c t e r i s t i c

o f t h e s u b j e c t ; ( b )

p o o l i n g

d a t a f r o m t h e d a t a b a s e f o r mea

s u r e m e n t s o f t h e a n a l y t e

f r o m

t h e

r e f e r e n c e

p o p u l a t i o n ;

( c )

p l o t t i n g c u m u l a t i v e f r e q u e n c i e s o f

d a t a

a g a i n s t a r a n g e

o f

a na ly t e

m e a s u r e m e n t s f r o m t h e r e f e r en c e p o p u l a t i o n ; ( d )

a p p l y i n g

a t r a n s f o r m a t i o n

t o n o r m a l i z e d i s t r i b u t i o n i f t h e

i n i t i a l d i s t r i b u t i o n i s s i g n i ? c a n t l y s k e w e d ; ( e ) c a l c u l a t i n g a

l i n e a r

r e g r e s s i o n o f

t h e p l o t t e d

d a t a ;

a n d

( f )

s e l e c t i n g

t h e

l i n e a r p o r t i o n

of h e c u r v e

to

determine a

r e f e r e n c e i n t e r v a l

f o r t h e a n a l y t e i n t h e r e f e r e n c e p o p u l a t i o n . I n

some

embodi

m e n t s ,

such

a r e f e r e n c e

i n t e r v a l

may

be used

i n

a method

f u r t h e r


p r o v i d i n g

a b i o l o g i c a l

s a m p l e

f r o m a

s u b j e c t

h a v i n g

t h e c h a r a c t e r i s t i c ( s ) u s e d t o s e l e c t t h e

r e f e r

e n c e p o p u l a t i o n ;


a measurement

f

h e a n a l y t e

i n

t h e b i o l o g i c a l s a m p l e ;

a n d c o m p a r i n g

t h e m e a s u r e m e n t o f

h e

a n a l y t e

i n t h e b i o l o g i c a l

s a m p l e

t o t h e

r e f e r e n c e

i n t e r v a l .

[ 0 0 1 1 ] I n

o t h e r a s p e c t s , t h e

i n v e n t i o n

p r o v i d e s c o m p u t e r

r e a d a b l e media f o r d e t e r m i n i n g a r e f e r e n c e i n t e r v a l

a c c o r d

i n g

t o t h e method d e s c r i b e d ,

t h e

c o m p u t e r r e a d a b l e m e d i a


( a )

p r o g r a m c o d e f o r s e l e c t i n g a n a l y t e d a t a f o r a

s p e c i ? c

r e f e r e n c e

p o p u l a t i o n f r o m a n e x i s t i n g d a t a b a s e ; ( b )

p r o g r a m

c o d e

f o r p l o t t i n g

c u m u l a t i v e

f r e q u e n c i e s

o f

t h e

d a t a

a g a i n s t t h e m e a s u r e m e n t o f a n a l y t e ;

( c )

p r o g r a m c o d e f o r

c a l c u l a t i n g a

l i n e a r

r e g r e s s i o n e q u a t i o n o f h e

l o t t e d

d a t a ; ( d )

program code f o r

a p p l y i n g a t r a n s f o r m a t i o n

t o n o r m a l i z e

d i s t r i b u t i o n i f t h e

i n i t i a l

d i s t r i b u t i o n i s s i g n i ? c a n t l y s k e w e d ;

a n d ( e ) p r o g r a m c o d e

f o r s e l e c t i n g t h e l i n e a r

p o r t i o n

o f

t h e

c u r v e

to

d e t e r m i n e a r e f e r e n c e i n t e r v a l

f o r

t h e

a n a l y t e

i n

t h e

r e f e r e n c e p o p u l a t i o n .

[ 0 0 1 2 ] I n o t h e r

a s p e c t s , t h e

i n v e n t i o n

p r o v i d e s a s y s t e m f o r

d e t e r m i n i n g a

r e f e r e n c e i n t e r v a l ,

c o m p r i s i n g : ( a ) a compo

n e n t f o r p o o l i n g d a t a from

an

e x i s t i n g d a t a b a s e

of

measure

m e n t s o f h e

a n a l y t e

f r o m a s e l e c t e d

r e f e r e n c e p o p u l a t i o n ; ( b )

a component f o r p l o t t i n g c u m u l a t i v e


o f

d a t a

a g a i n s t

a

r a n g e o f

a n a l y t e measurements f rom h e d a t a

o f

t h e

s e l e c t e d

r e f e r e n c e

p o p u l a t i o n

t o d e t e r m i n e

a

d i s t r i b u t i o n of

t h e d a t a ; ( c ) a component f o r

a p p l y i n g

a

t r a n s f o r m a t i o n

t o


18/29

US 014/0236491Al

n o r m a l i z e

d a t a

i f

t h e

d i s t r i b u t i o n i s


s k e w e d ; ( d )

a component

o r

c a l c u l a t i n g a l i n e a r

r e g r e s s i o n o f

t h e p l o t t e d

d a t a ; a n d

e )

a component o r d e t e r m i n i n g a r e f e r e n c e i n t e r v a l

f o r t h e a n a l y t e i n t h e r e f e r e n c e p o p u l a t i o n b y s e l e c t i n g a

r a n g e

t h a t

c o r r e s p o n d s

t o

t h e

l i n e a r

p o r t i o n

o f

t h e

c u r v e .

[ 0 0 1 3 ] O t h e r a s p e c t s o f t h e i n v e n t i o n a r e

p r o v i d e d

b e l o w .

BRIEF

DESCRIPTION

OF THE

FIGURES

[ 0 0 1 4 ]

FIG.

1

i s

a

s c h e m a t i c

i l l u s t r a t i o n

of

a method f o r


a

r e f e r e n c e i n t e r v a l f o r a n

a n a l y t e

a c c o r d i n g

to

an embodiment

of

h e

i n v e n t i o n .

[ 0 0 1 5 ]

FIG. 2 i s a s c h e m a t i c


of a

method f o r

determining

a

r e f e r e n c e

i n t e r v a l

based

on

a t

l e a s t one char

a c t e r i s t i c

of an i n d i v i d u a l s u b j e c t ,

a c c o r d i n g t o

an

embodi

ment

of h e

i n v e n t i o n .

[ 0 0 1 6 ] FIG.

3

i s

a

s c h e m a t i c


o f

a system

f o r

d e t e r m i n i n g a r e f e r e n c e

i n t e r v a l

a c c o r d i n g

t o

an embodiment

o f t h e i n v e n t i o n .

[ 0 0 1 7 ] F I G .

4 i s

a g r a p h i c a l i l l u s t r a t i o n o f t h e d a t a f o r

e o s i n o p h i l s

i n s u b j e c t s

1 3 - 1 8

y e a r s

o l d

i n

E x a m p l e

1

a c c o r d

i n g t o a n embodiment f t h e

i n v e n t i o n ,

where

a n e l

A

h o w s

a l l d a t a

a n d

p a n e l

B shows d a t a

w i t h

o u t l i e r s r e m o v e d .

[ 0 0 1 8 ] F I G . 5

i s

a

g r a p h i c a l i l l u s t r a t i o n o f d e t e r m i n a t i o n o f

a r e f e r e n c e i n t e r v a l f o r e o s i n o p h i l s i n

s u b j e c t s 1 3 - 1 8

y e a r s

o l d

i n Example 1 a c c o r d i n g t o

e m b o d i m e n t s

o f

t h e

i n v e n t i o n ,

s h o w i n g l i n e a r r e g r e s s i o n b y C o o k s D i s t a n c e i n p a n e l A

n d

b y

e x h a u s t i v e

s e a r c h

method

n p a n e l B .

[ 0 0 1 9 ]

F I G .

6

i s

a g r a p h i c a l i l l u s t r a t i o n

o f

d a t a

f o r he mo

g l o b i n a t

h i g h l t i t u d e s ( s u b j e c t s

8 - 3 0 d a y s

o l d ) i n E x a m p l e

2

a c c o r d i n g t o a n embodiment f t h e

i n v e n t i o n ,

where

a n e l A

shows l l d a t a

and

a n e l

B

shows d a t a w i t h o u t l i e r s r e m o v e d .

[ 0 0 2 0 ] F I G .

7 i s

a g r a p h i c a l i l l u s t r a t i o n

o f

d a t a f o r

he mo

g l o b i n t

l o w

a l t i t u d e s

( s u b j e c t s

8 - 3 0 d a y s o l d )

i n

E x a m p l e 2

a c c o r d i n g t o

a n

embodiment

f t h e i n v e n t i o n , where

a n e l A

shows l l

d a t a and

a n e l

B

shows d a t a w i t h o u t l i e r s r e m o v e d .

[ 0 0 2 1 ] F I G . 8

i s

a

g r a p h i c a l i l l u s t r a t i o n o f d e t e r m i n a t i o n o f


f o r h e m o g l o b i n

t

h i g h ( p a n e l A )

a n d l o w

( p a n e l B ) a l t i t u d e s

i n

E x a m p l e 2 a c c o r d i n g t o e m b o d i m e n t s

o f t h e

i n v e n t i o n .

[ 0 0 2 2 ]

F I G . 9

i s

a

g r a p h i c a l i l l u s t r a t i o n

o f d a t a f o r

p l a t e l e t s

i n s u b j e c t s

a g e 1 8 - 1 0 0 y e a r s o l d i n Example

a c c o r d i n g to

a n

embodiment

f

t h e

i n v e n t i o n ,

where h e d a t a i s s e l e c t e d

from

t h e

d a t a b a s e t a n e a r l y t i m e p o i n t . P a n e l A hows l l

d a t a

and

p a n e l B w i t h o u t l i e r s

r e m o v e d .

[ 0 0 2 3 ]

F I G .

1 0 i s a g r a p h i c a l i l l u s t r a t i o n

o f

d a t a

f o r p l a t e

l e t s i n s u b j e c t s a g e

1 8 - 1 0 0

y e a r s o l d i n Example

a c c o r d i n g

to an

embodiment

of

h e

i n v e n t i o n ,

where h e d a t a

i s

s e l e c t e d

from

h e d a t a b a s e a t a l a t e r t i m e p o i n t . P a n e l

A

hows

l l

d a t a

a n d p a n e l B w i t h o u t l i e r s r e m o v e d .

[ 0 0 2 4 ] F I G . 1 1

i s

a g r a p h i c a l

i l l u s t r a t i o n o f d e t e r m i n a t i o n

o f

r e f e r e n c e

i n t e r v a l s

f o r

p l a t e l e t s

i n s u b j e c t s

1 8 - 1 0 0

y e a r s

o l d

i n

Example a c c o r d i n g o embodiments o f t h e

i n v e n t i o n .

P a n e l A

h o w s l i n e a r r e g r e s s i o n

f o r t h e

e a r l y

t i m e

p o i n t a n d

p a n e l

B

o r t h e

l a t e r

t i m e

p o i n t .

[ 0 0 2 5 ] F I G .

1 2

i s g r a p h i c a l i l l u s t r a t i o n

o f d a t a f o r

n e u t r o

p h i l s

i n s u b j e c t s 1 3 - 1 8

y e a r s

o l d i n

Example

a c c o r d i n g o a n

embodiment o f t h e i n v e n t i o n .

P a n e l

A shows d a t a b e f o r e


a n d p a n e l B

f t e r

BoxCox r a n s f o r m a t i o n .

[ 0 0 2 6 ]

F I G . 1 3 i s g r a p h i c a l i l l u s t r a t i o n o f d e t e r m i n a t i o n o f

r e f e r e n c e i n t e r v a l s f o r

n e u t r o p h i l s

i n s u b j e c t s 1 3 - 1 8 y e a r s o l d

i n

Example

4 a c c o r d i n g t o e m b o d i m e n t s o f t h e i n v e n t i o n .

P a n e l

A

h o w s l i n e a r r e g r e s s i o n o f d a t a w i t h o u t t r a n s f o r m a

t i o n ,

a n d

p a n e l

B s h o w s l i n e a r r e g r e s s i o n o f d a t a a f t e r Box

Cox

r a n s f o r m a t i o n .

A u g . 2 1 , 2 0 1 4

[ 0 0 2 7 ] F I G . 1 4

i s

g r a p h i c a l i l l u s t r a t i o n o f d a t a f o r t h y r o i d

s t i m u l a t i n g h o r m o n e ( T S H )

i n

a l l

s u b j e c t s i n

E x a m p l e

5

a c c o r d i n g

t o

an embodiment

o f

t h e

i n v e n t i o n .

P a n e l

A hows

a l l d a t a and

a n e l

B

w i t h o u t l i e r s

r e m o v e d .

[ 0 0 2 8 ]

F I G . 1 5

i s

g r a p h i c a l


o f

i n e a r

r e g r e s s i o n

f o r d e t e r m i n a t i o n o f a

r e f e r e n c e

i n t e r v a l f o r

t h y r o i d

s t i m u l a t

i n g h o r m o n e ( T S H )

i n a l l

s u b j e c t s

i n

E x a m p l e

5

a c c o r d i n g o

an embodiment

of

h e i n v e n t i o n .

DETAILED

DESCRIPTION

[ 0 0 2 9 ]

T h e f o l l o w i n g d e s c r i p t i o n

r e c i t e s

v a r i o u s

a s p e c t s

a n d

e m b o d i m e n t s o f t h e p r e s e n t

i n v e n t i o n . No p a r t i c u l a r

embodiment s

i n t e n d e d

t o de?ne

t h e

s c o p e o f

t h e

i n v e n t i o n .

R a t h e r , t h e e m b o d i m e n t s m e r e l y

p r o v i d e n o n - l i m i t i n g

e x a m p l e s o f

v a r i o u s

methods and

s y s t e m s

t h a t a r e a t

l e a s t

i n c l u d e d w i t h i n

t h e s c o p e o f t h e

i n v e n t i o n .

The e s c r i p t i o n i s

to be

e a d

from

h e

p e r s p e c t i v e o f one o f o r d i n a r y s k i l l i n

t h e

a r t ;

t h e r e f o r e ,

i n f o r m a t i o n w e l l known

o t h e s k i l l e d a r t i s a n

s

n o t n e c e s s a r i l y i n c l u d e d .

DEFINITION AND

ABBREVIATIONS

[ 0 0 3 0 ] T h e f o l l o w i n g t e r m s , u n l e s s o t h e r w i s e

i n d i c a t e d ,

s h a l l b e

u n d e r s t o o d

t o h a v e

t h e f o l l o w i n g m e a n i n g s :

[ 0 0 3 1 ] As u s e d h e r e i n ,

t h e

t e r m s

“ a , ” “ a n , ” and

“ t h e ”

c a n

r e f e r t o one o r m o r e n l e s s s p e c i ? c a l l y noted o t h e r w i s e .

[ 0 0 3 2 ] The

term

“ o r ”

i s n o t t o be c o n s t r u e d

a s

i d e n t i f y i n g

m u t u a l l y

e x c l u s i v e o p t i o n s .

F o r e x a m p l e ,

t h e p h r a s e

“X

c o n

t a i n s

A

r

B”

means t h a t X o n t a i n s

A

nd

o t

B , X o n t a i n s

B and

o t A ,

orX o n t a i n s

bothA

and . T h a t s , t h e

t e r m

“ o r ”

i s used o mean

a n d / r ” u n l e s s e x p l i c i t l y

i n d i c a t e d t o r e f e r t o

a l t e r n a t i v e s o n l y o r t h e a l t e r n a t i v e s a r e

m u t u a l l y

e x c l u s i v e ,

a l t h o u g h

t h e d i s c l o s u r e ma y u p p o r t a d e ? n i t i o n t h a t r e f e r s

t o

o n l y

a l t e r n a t i v e s

and

a n d / o r . ”

A s

used e r e i n “ a n o t h e r ” c a n

mean t l e a s t

a

second

or

mor e .

[ 0 0 3 3 ] As u s e d h e r e i n , t h e

t e r m s

“ s u b j e c t , ” “ i n d i v i d u a l , ”

and “ p a t i e n t ”

a r e

used i n t e r c h a n g e a b l y . The u s e o f t h e s e

t e r m s d o e s

n o t

imply any k i n d of e l a t i o n s h i p

t o a

m e d i c a l

p r o f e s s i o n a l ,

s u c h a s a p h y s i c i a n .

[ 0 0 3 4 ] As u s e d h e r e i n ,

t h e

t e r m “ r e f e r e n c e

p o p u l a t i o n ”

i s

used

to r e f e r

t o

a l l

t h e

s u b j e c t s h a v i n g measurements f o r a n

a n a l y t e

of n t e r e s t

w i t h i n

a d a t a b a s e whose

d a t a

a r e s e l e c t e d

f o r i n c l u s i o n i n

t h e

c a l c u l a t i o n o f

a

r e f e r e n c e

i n t e r v a l .

The

e n t i r e

p o p u l a t i o n

r e p r e s e n t e d i n t h e

d a t a b a s e may

b e

i n c l u d e d ,

o r

s p e c i ? c c h a r a c te r i st i c s o f t h e s u b j e c t s may b e

s e l e c t e d

f o r i n c l u s i o n , t o ? l t e r

t h e

d a t a f o r

d e t e r m i n a t i o n

of

s p e c i ? c r e f e r en c e i n t e r v a l .

[ 0 0 3 5 ] As s e d

h e r e i n ,

t h e t e r m “ r e f e r e n c e i n t e r v a l ” r e f e r s

t o

a

c e n t r a l

range of

measurements f o r an a n a l y t e t h a t i s

o b s e r v e d

i n

a r e f e r e n c e p o p u l a t i o n

a n d

r e p o r t e d

by

a l a b o r a

t o r y along with an i n d i v i d u a l t e s t r e s u l t t o a i d a h e a l t h c a r e

p r o v i d e r

i n i n t e r p r e t a t i o n o f

h a t i n d i v i d u a l r e s u l t . T y p i c a l l y

( b u t

n o t

n e c e s s a r i l y ) , a

r e f e r e n c e

i n t e r v a l h a s r e f e r r e d to t h e

c e n t r a l 9 5%

f

a l u e s

o b t a i n e d f r o m t h e

r e f e r e n c e

p o p u l a t i o n

o f u b j e c t s .

[ 0 0 3 6 ]

As

s e d e r e i n , t h e t e r m

“ b i o l o g i c a l

s a m p l e ”

s

u s e d

t o r e f e r t o any

?uid o r

t i s s u e t h a t can be

i s o l a t e d

from an

i n d i v i d u a l .

F o r

e x a m p l e ,

a b i o l o g i c a l

s a m p l e may e

w h o l e

b l o o d , p l a s m a , s e r u m ,

o t h e r

b l o o d r a c t i o n , u r i n e , c e r e b r o s p i

n a l

? u i d ,

t i s s u e

h o m o g e n a t e ,

s a l i v a , a m n i o t i c

? u i d , b i l e ,

m u c u s ,

p e r i t o n e a l ? u i d , l y m p h a t i c ? u i d ,

p e r s p i r a t i o n ,

t i s s u e s ,

t i s s u e

h o m o g e n a t e , b u c c a l s w a b s , c h o r i o n i c v i l l u s s a m p l e s ,

and h e l i k e .


19/29

US 014/0236491A1

[ 0 0 3 7 ]

As

s e d e r e i n , t h e t e r m

“ l i k e b i o l o g i c a l

s a m p l e ”

i s

used o r e f e r to

c o m p a r i s o n s

between h e same t y p e s

o f

b i o

l o g i c a l s a m p l e s

d e s c r i b e d

a b o v e . F o r e x a m p l e , a

m e a s u r e

ment

f

a n a l y t e

i n a b l o o d s a m p l e

i s

compared o a

r e f e r e n c e

i n t e r v a l

d e t e r m i n e d

from measurements

o f

t h e a n a l y t e

i n

o t h e r

b l o o d s a m p l e s .

[ 0 0 3 8 ]

As

s e d h e r e i n , t h e t e r m “ a n a l y t e ” i s u s e d t o r e f e r t o

a

s u b s t a n c e

o f i n t e r e s t i n a n a n a l y t i c a l

p r o c e d u r e .

I t i s t h e

s u b s t a n c e

b e i n g a n a l y z e d i n t h e b i o l o g i c a l

s a m p l e .

[ 0 0 3 9 ]

A s

used

h e r e i n ,

t h e

t e r m s

“ n o r m a l

d i s t r i b u t i o n ”

o r

“Gaussian

d i s t r i b u t i o n ”

r e f e r s t o

a c o n t i n u o u s p r o b a b i l i t y

d i s t r i b u t i o n ,

a l s o

known

a s t h e b e l l - s h a p e d c u r v e . “Skewed

d i s t r i b u t i o n , ” by c o n t r a s t , a s

u s e d

h e r e i n r e f e r s t o

a

p r o b a b i l

i t y d i s t r i b u t i o n i n which

a n u n e q u a l number

f

o b s e r v a t i o n s

l i e

below o r

above

t h e

mean and

h e

curve s n o t

b e l l - s h a p e d

( s e e

e . g . , FIGS. 1 2

and 1 3 ) . The

e r m s

“skewed i s t r i b u t i o n ”

and s i g n i ? c a n t l y skewed” i s t r i b u t i o n w i l l b e u n d e r s t o o d to

t h o s e s k i l l e d i n t h e a r t . I n some embodiments,


skewed e f e r s

t o a

d a t a s e t where

h e mean s l o c a t e d

i n

t h e ? r s t

o r ? f t h

q u i n t i l e o f t h e d i s t r i b u t i o n .

[ 0 0 4 0 ] As u s e d h e r e i n , t h e t e r m “ c h a r a c t e r i s t i c ” r e f e r s to

a n y f e a t u r e

o r

r a i t

t h a t

c a n

d i s t i n g u i s h

s u b - g r o u p s o f s u b j e c t s

w i t h i n

t h e

e n t i r e

s t a r t i n g

r e f e r e n c e p o p u l a t i o n f o r

i n c l u s i o n

i n

t h e

s p e c i ? c r e f e r e n c e

p o p u l a t i o n . F o r

e x a m p l e ,

a g e , g e n d e r ,

r a c e , and e o g r a p h i c l o c a t i o n a r e c h a r a c t e r i s t i c s t h a t ma y be

d e s i g n a t e d

i n a

r e f e r e n c e

p o p u l a t i o n .

A ore s p e c i ? c

r e f e r

ence

p o p u l a t i o n corresponds

t o a more i n d i v i d u a l i z e d

r e f e r

ence

i n t e r v a l .

M e t h o d s f o r

D e t e r m i n i n g R e f e r e n c e I n t e r v a l s

[ 0 0 4 1 ] C e r t a i n a s p e c t s

o f

t h e p r e s e n t

i n v e n t i o n p r o v i d e

a

method

o r i n d i r e c t l y d e t e r m i n i n g

a r e f e r e n c e i n t e r v a l

f o r an

a n a l y t e , c o m p r i s i n g : ( a )

p o o l i n g

d a t a f r o m a n

e x i s t i n g

d a t a

b a s e of easurements of

h e

a n a l y t e from

s e l e c t e d

r e f e r e n c e

p o p u l a t i o n ;

( b )

p l o t t i n g

c u m u l a t i v e


o f

d a t a

a g a i n s t a

r a n g e o f

a n a l y t e measurements

from

h e d a t a

o f

t h e

s e l e c t e d r e f e r e n c e p o p u l a t i o n

t o

d e t e r m i n e a d i s t r i b u t i o n

of

t h e d a t a ;

( c )

a p p l y i n g a


t o n o r m a l i z e d a t a i f t h e

d i s t r i b u t i o n

i s s i g n i ? c a n t l y s k e w e d ;

( d ) c a l c u l a t i n g a l i n e a r

r e g r e s s i o n

o f

h e p l o t t e d d a t a ; a n d e ) d e t e r m i n i n g a r e f e r e n c e

i n t e r v a l

f o r t h e a n a l y t e

i n

t h e r e f e r e n c e p o p u l a t i o n b y

s e l e c t

i n g

a

r a n g e t h a t c o r r e s p o n d s to

t h e

l i n e a r p o r t i o n

o f

t h e

c u r v e .

[ 0 0 4 2 ] I n some

embodiments, maximum

l l o w a b l e e r r o r

i s

r e s t r i c t e d t o

a c c o u n t f o r a known n d i v i d u a l b i o l o g i c a l v a r i a

t i o n f o r

t h e

a n a l y t e i n s e l e c t i n g

t h e

r a n g e t h a t c o r r e s p o n d s t o

t h e l i n e a r

p o r t i o n

of

t h e

c u r v e .

I n

some embodiments, t h e

s e l e c t e d

r e f e r e n c e p o p u l a t i o n i n c l u d e s a t l e a s t 1 0 0 , 1 2 0 , 1 4 0 ,

1 6 0 , 1 8 0 , 2 0 0 , 2 2 0 , 2 4 0 , 2 6 0 , 2 8 0 , 3 0 0 , 3 2 0 , 3 4 0 , 3 6 0 , 3 8 0 ,

4 0 0 ,

5 0 0 , 6 0 0 ,

7 0 0 ,

8 0 0 , 9 0 0 , 1 , 0 0 0 ,

1 , 5 0 0 ,

2 , 0 0 0 , 4 , 0 0 0 ,

6 , 0 0 0 , 8 , 0 0 0 , 1 0 , 0 0 0 , 1 5 , 0 0 0 ,

2 0 , 0 0 0 , 4 0 , 0 0 0 , 6 0 , 0 0 0 ,

8 0 , 0 0 0 , o r

1 0 0 , 0 0 0

d i f f e r e n t i n d i v i d u a l s .

[ 0 0 4 3 ] O t h e r a s p e c t s o f t h e

p r e s e n t i n v e n t i o n

p r o v i d e a

method o r

p r o v i d i n g a

r e f e r e n c e i n t e r v a l f o r an n a l y t e t o

a i d

i n e v a l u a t i o n of an

i n d i v i d u a l

s u b j e c t ’ s t e s t r e s u l t f o r t h e

a n a l y t e ,


( a ) s e l e c t i n g a r e f e r e n c e p o p u l a t i o n

from an e x i s t i n g database based on t

l e a s t one

c h a r a c t e r i s t i c

o f t h e s u b j e c t ; ( b ) p o o l i n g d a t a f r o m t h e d a t a b a s e

f o r

mea

s u r e m e n t s o f t h e

a n a l y t e f r o m

t h e

r e f e r e n c e p o p u l a t i o n ; ( c )

p l o t t i n g c u m u l a t i v e f r e q u e n c i e s o f

d a t a a g a i n s t a

r a n g e o f

a n a l y t e m e a s u r e m e n t s

f r o m t h e

r e f e r en c e p o p u l a t i o n ; ( d )

a p p l y i n g a t r a n s f o r m a t i o n t o n o r m a l i z e d i s t r i b u t i o n

i f

t h e

i n i t i a l d i s t r i b u t i o n i s s i g n i ? c a n t l y s k e w e d ; ( e ) c a l c u l a t i n g a

l i n e a r

r e g r e s s i o n

o f

t h e p l o t t e d

d a t a ;

a n d ( f ) s e l e c t i n g t h e

l i n e a r p o r t i o n of h e c u r v e t o

determine

a r e f e r e n c e

i n t e r v a l

A u g . 2 1 , 2 0 1 4

f o r t h e a n a l y t e i n t h e r e f e r e n c e p o p u l a t i o n . I n

some

embodi

m e n t s ,

such

a r e f e r e n c e

i n t e r v a l

may

be used

i n

a method


p r o v i d i n g

a b i o l o g i c a l s a m p l e f r o m a s u b j e c t

h a v i n g t h e c h a r a c t e r i s t i c ( s )

u s e d

o

s e l e c t t h e r e f e r e n c e popu

l a t i o n ;


a

measurement

o f

t h e a n a l y t e

i n

t h e b i o

l o g i c a l

s a m p l e ;

a n d c o m p a r i n g

t h e m e a s u r e m e n t o f t h e

a n a

l y t e

i n t h e

b i o l o g i c a l

s a m p l e

t o

t h e r e f e r e n c e

i n t e r v a l .

[ 0 0 4 4 ]

I n some m b o d i m e n t s ,

t h e

s e l e c t e d

r e f e r e n c e popu

l a t i o n i n c l u d e s t l e a s t 1 0 0 , 1 2 0 , 1 4 0 , 1 6 0 , 1 8 0 , 2 0 0 , 2 2 0 , 2 4 0 ,

2 6 0 , 2 8 0 , 3 0 0 , 3 2 0 , 3 4 0 , 3 6 0 , 3 8 0 , 4 0 0 , 5 0 0 , 6 0 0 , 7 0 0 , 8 0 0 ,

9 0 0 , 1 , 0 0 0 , 1 , 5 0 0 ,

2 , 0 0 0 ,

4 , 0 0 0 ,

6 , 0 0 0 , 8 , 0 0 0 ,

1 0 , 0 0 0 , 1 5 , 0 0 0 ,

2 0 , 0 0 0 , 4 0 , 0 0 0 , 6 0 , 0 0 0 , 8 0 , 0 0 0 ,

o r 1 0 0 , 0 0 0

d i f f e r e n t i n d i

v i d u a l s .

I n s o me

embodiments,

a

d i f f e r e n t

course

of t r e a t

m e n t ,

d i a g n o s i s , o r

p r o g n o s i s i s

d e t e r m i n e d

o r

s e l e c t e d f o r t h e

s u b j e c t

based

on t h e r e f e r e n c e

i n t e r v a l a s

compared t o t h e

c o u r s e o f t r e a t m e n t , d i a g n o s i s , o r p r o g n o s i s u s i n g a d i f f e r e n t

r e f e r e n c e i n t e r v a l p r e v i o u s l y u t i l i z e d f o r t h e same n a l y t e . I n

some e m b o d i m e n t s ,

t h e

r e f e r e n c e

p o p u l a t i o n

i s

s e l e c t e d

a c c o r d i n g

t o

a t l e a s t two c h a r a c t e r i s t i c s

o f

t h e i n d i v i d u a l

s u b j e c t .

[ 0 0 4 5 ] F I G . 1 i l l u s t r a t e s a method o r d e t e r m i n i n g a r e f e r

ence

i n t e r v a l f o r

an a n a l y t e a c c o r d i n g t o an

embodiment

of

t h e

i n v e n t i o n .

I n t h i s

m e t h o d

( 2 ) , a n a l y t e

d a t a

i s p o o l e d

f r o m

a sel e c ted

r e f e r e n c e

p o p u l a t i o n 4 ) . T h e d a t a s p l o t t e d a g a i n s t

t h e

r a n g e

o f measurement

a l u e s r e p r e s e n t e d ( 6 ) ,

and t

l e a s t

o n e

t r a n s f o r m a t i o n i s a p p l i e d i f t h e d a t a

i s

i n i t i a l l y s i g n i ?

c a n t l y s k e w e d

( 8 ) . A i n e a r r e g r e s s i o n

o f h e d a t a

i s

c a l c u l a t e d

( 1 0 ) , and h e r e f e r e n c e i n t e r v a l i s d e t e r m i n e d from h e l i n e a r

p o r t i o n o f h e

r e s u l t i n g c u r v e ( 1 2 ) .

[ 0 0 4 6 ] F I G . 2 i l l u s t r a t e s a method o r d e t e r m i n i n g a r e f e r

ence

i n t e r v a l based

on

a t l e a s t one c h a r a c t e r i s t i c of an

i n d i

v i d u a l s u b j e c t ,

a c c o r d i n g

t o a n embodiment f

t h e

i n v e n t i o n .

I n t h i s

method

2 2 ) , a n a l y t e d a t a i s p o o l e d f r o m a

r e f e r e n c e

population t h a t i s

based

on

a t

l e a s t one c h a r a c t e r i s t i c of

an

i n d i v i d u a l

t e s t

s u b j e c t a s r e p r e s e n t e d

by

a s t e r i s k

* ( 2 4 ) .

The

d a t a i s p l o t t e d a g a i n s t t h e r a n g e o f measurement a l u e s r e p

r e s e n t e d

( 2 6 ) ,

and

t l e a s t o n e

t r a n s f o r m a t i o n i s a p p l i e d i f

t h e

d a t a

i s

i n i t i a l l y s i g n i ? c a n t l y s k e w e d ( 2 8 ) . A

i n e a r

r e g r e s s i o n

o f

t h e

d a t a i s c a l c u l a t e d

( 3 0 ) ,

a n d t h e

r e f e r e n c e

i n t e r v a l i s

d e t e r m i n e d

f r o m t h e

i n e a r

p o r t i o n

o f h e e s u l t i n g c u r v e ( 3

2 ) .

T h i s i n d i v i d u a l i z e d r e f e r e n c e

i n t e r v a l

ma y t h e n be

used

t o

e v a l u a t e t h e a n a l y t e i n a n i n d i v i d u a l s u b j e c t . I n t h i s method

( 3 4 ) , a b i o l o g i c a l s a m p l e

f r o m

t h e i n d i v i d u a l s u b j e c t i s p r o

v i d e d ( 3 6 ) a n d

t he a na ly t e i s

m e a s u r e d i n

t he

s a m p l e

( 3 8 ) .

A n a l y t e s

[ 0 0 4 7 ] I n


t h e i n v e n t i o n

p r o v i d e s

a

method

o r i n d i r e c t l y d e t e r m i n i n g a

r e f e r e n c e

i n t e r v a l

f o r

a n

a n a l y t e

u s i n g

d a t a

f r o m a n

e x i s t i n g

d a t a b a s e

h a v i n g

a

l a r g e

number o f measurements o f

t h a t

a n a l y t e . I n

some

embodi

m e n t s , t h e i n v e n t i o n p r o v i d e s a method f o r


a n

a n a l y t e r e f e r e n c e i n t e r v a l

f o r

e v a l u a t i n g

a

l a b o r a t o r y

t e s t

r e s u l t .

I n some

embodiments,

t h e

i n v e n t i o n

p r o v i d e s a

method o r


a n a n a l y t e r e f e r e n c e

i n t e r v a l

t o a i d

i n

e v a l u a t i n g

a

l a b o r a t o r y

t e s t

r e s u l t .

I n

some

e m b o d i m e n t s ,

t h e

i n v e n t i o n

p r o v i d e s

a method

o r

d e t e r m i n i n g a n a n a l y t e r e f

erence i n t e r v a l t o a i d i n making a

medical

d e c i s i o n . I n s om e


t h e

i n v e n t i o n p r o v i d e s

a

method

f o r

v e r i ? c a

t i o n o f x i s t i n g

l a b o r a t o r y r e f e r e n c e

i n t e r v a l s .

[ 0 0 4 8 ] The a n a l y t e

ma y

be a n y s u b s t a n c e ( s u c h a s a b i o

m o l e c u l e o r compound), p a r a m e t e r ,

r a t i o ,

o r o t h e r r e l a t i o n

s h i p

t h a t

i s

m e a s u r a b l e

w i t h i n t h e body

o r i n

b i o l o g i c a l


20/29

US 014/0236491A1

s a m p l e s removed

f r o m t h e

b o d y , s u c h

a s

t h o s e d e s c r i b e d

a b o v e . The

n v e n t i o n

s

n o t l i m i t e d t o any a r t i c u l a r

a n a l y t e o r

s e t o f

a n a l y t e s .

[ 0 0 4 9 ] I n some e m b o d i m e n t s , a n a l y t e s i n c l u d e h o r m o n e s ,

l i p i d s ,

p r o t e i n s , n u c l e i c

a c i d s ,

o r

c o m b i n a t i o n s

o r

f r a g m e n t s

t h e r e o f . I n some

embodiments,

t h e a n a l y t e s

a r e

s m a l l mol

e c u l e s such a s c r e a t i n i n e , ATP, o r g l u c o s e . I n some embodi

m e n t s , t h e a n a l y t e s a r e

l a r g e r

e n t i t i e s s u c h a s p l a t e l e t s o r r e d

b l o o d

c e l l s ( s u c h as h e m a t o c r i t ) .

[ 0 0 5 0 ] I n some


a n a l y t e s i n c l u d e p o l y p e p

t i d e s

o r o l i g o p e p t i d e s , i n c l u d i n g a n t i b o d i e s o r

a n t i b o d y

f r a g

m e n t s . I n some s u c h embodiments, t h e

p e p t i d e s

o r o l i g o p e p

t i d e s a r e i n d i c a t i v e o f a l i k e l i h o o d o f showing e s p o n s i v e n e s s

or

r e s i s t a n c e t o a course of r e a t m e n t , such a s a

drug-based

course of treatment.

[ 0 0 5 1 ]

I n

some



i n c l u d e

v i r u s e s

o r

biomarkers

i n d i c a t i v e

of

n f e c t i o n . I n

some

embodiments,

t h e a n a l y t e s i n c l u d e a n t i b o d i e s ( o r

f r a g m e n t s h e r e o f ) ,

s u c h s

a n t i b o d i e s

o r

a n t i b o d y f r a g m e n t s

t h a t a r e i n d i c a t i v e

o f human

a l l e r g i c

r e s p o n s e s , e . g . ,

human IgE

a n t i b o d i e s , o r

a r e

i n d i c a

t i v e o f

i m m u n o - r e j e c t i o n d u r i n g o r g a n

t r a n s p l a n t , o r a r e

i n d i c a t i v e of

t h e

e f ? c a c y of

a

v a c c i n a t i o n p r o t o c o l , o r a r e

a n t i b o d i e s r e l a t ed t o c e l l u l a r s i g n a l i n g .

[ 0 0 5 2 ] I n

some m b o d i m e n t s , t h e a n a l y t e s

i n c l u d e

b i o m a r

k e r s ,

such

s

biomarkers

i n d i c a t i v e

of

d i s e a s e o r c o n d i t i o n ,

e . g . , an autoimmune d i s e a s e . I n

some

embodiments, t h e

b i o m a r k e r s ma y i n c l u d e

b i o l o g i c a l

measurements u n r e l a t e d

t o c h e m i s t r y , e . g . h e i g h t ,

w e i g h t , s k u l l

d i m e n s i o n s , e t c . I n

some

m b o d i m e n t s , t h e a n a l y t e s i n c l u d e b a c t e r i a o r

p a r a s i t e s .

I n some e m b o d i m e n t s ,


i n c l u d e p o l y n u c l e o t i d e s

t h a t a r e

i n d i c a t i v e

o f a d v e r s e

d r u g

r e a c t i o n s . The n a l y t e s can

a l s o i n c l u d e b i o m a r k e r s f o r v a r i o u s

d i s e a s e s ,

c y t o k i n e s ,

c h e m o k i n e s ,

a n d g r o w t h f a c t o r s . They

a n

a l s o i n c l u d e s m a l l

m o l e c u l e s , s u c h a s s t e r o i d hormones n d i n o r g a n i c m o l e c u l e s

s u c h

a s s a l t s and t h e r e l e c t r o l y t e s .

I n d i r e c t S a m p l i n g

o f

S p e c i ? c P o p u l a t i o n s

[ 0 0 5 3 ]

I n some e m b o d i m e n t s ,

t h e


a

method

o r i n d i r e c t l y d e t e r m i n i n g a

r e f e r e n c e

i n t e r v a l f o r an

a n a l y t e f r o m

a n

e x i s t i n g d a t a b a s e c o n t a i n in g a

l a r g e

number

o f

m e a s u r e m e n t s

o f t h a t

a n a l y t e .

L a r g e r s a m p l e s i z e s c o r r e

s p o n d

t o

h i g h e r

s t a t i s t i c a l

p o w e r . I n


t h e

m a j o r i t y

o f

t h e d a t a b a s e

c o m p r i s e s d a t a

f r o m

a n

o u t p a t i e n t

p o p u l a t i o n

r a t h e r

t h a n a

p o p u l a t i o n

a s s o c i a t e d

w i t h

a

h o s p i t a l

by

i n c l u d i n g o n l y

t h e d a t a

f o r

t e s t s

o r d e r e d

f r o m

n o n - a c u t e

s e t t i n g s . I n

some

e m b o d i m e n t s , t h e i n v e n t i o n

p r o v i d e s

a

method

f o r

v e r i ? c a t i o n o f

a n e x i s t i n g l a b o r a t o r y

r e f e r e n c e

i n t e r v a l .

[ 0 0 5 4 ] I n some


t h e


a

method

o r d e t e r m i n i n g an

n d i v i d u a l i z e d r e f e r e n c e

i n t e r v a l .

I n

some

embodiments, t h e i n v e n t i o n

p r o v i d e s a

method f o r


a n

u p d a t e d i n d i v i d u a l i z e d

r e f e r e n c e

i n t e r v a l .

I n

some embodiments, t h e

i n v e n t i o n

p r o v i d e s a

method f o r

d e t e r m i n i n g a

s u b - p o p u l a t i o n r e f e r e n ce

i n t e r v a l . I n some

e m b o d i m e n t s , t h e i n v e n t i o n

p r o v i d e s

a

method

o r

d e t e r m i n

i n g a n u p d a t e d r e f e r e n c e i n t e r v a l

esse n t i a l l y

c o n c u r r e n t w i t h

g e n e r a t i o n

o f t h e

i n d i v i d u a l

l a b t e s t

r e p o r t . I n some

embodi

m e n t s , t h e i n v e n t i o n p r o v i d e s a method f o r

d e t e r m i n i n g an

u p d a t e d

g l o b a l r e f e r e n c e

i n t e r v a l .

[ 0 0 5 5 ] I n some

m b o d i m e n t s ,

t h e r e f e r e n c e i n t e r v a l i s

i n d i

v i d u a l i z e d based

on t l e a s t one

h a r a c t e r i s t i c of h e s u b j e c t of

i n t e r e s t . A c c o r d i n g

t o a

p r e f e r r e d embodiment o f

t h e

i n v e n

t i o n , t h e r e i s no need

t o

de?ne “ h e a l t h y ” o r p a r s e h e a l t h y

s u b j e c t s f r o m

u n h e a l t h y s u b j e c t s . I n

some e m b o d i m e n t s , t h e

A u g . 2 1 , 2 0 1 4

i n v e n t i o n

p r o v i d e s

a method o r

s e l e c t i n g

a

s p e c i ? c

r e f e r e n c e

p o p u l a t i o n

from t h e d a t a b a s e .

I n some

e m b o d i m e n t s , t h e

r e f e r e n c e p o p u l a t i o n i s r e s t r i c t e d b a s e d on

u l t i p l e c h a r a c

t e r i s t i c s ; t h i s can g e n e r a t e

a m o r e i n d i v i d u a l i z e d

r e f e r e n c e

i n t e r v a l .

I n

some


t h e d a t a

i s

? l t e r e d a c c o r d i n g

t o

s p e c i ? c c h a r a c t e r i s t i c s of i n t e r e s t

t o

a c h i e v e a d e s i r e d

r e f e r en c e p o p u l a t i o n .

F o r e x a m p l e,

o n l y d a t a

f r o m f e m a l e

s u b j e c t s a r e

i n c l u d e d , o r o n l y

s u b j e c t s i n

a s p e c i ? c a g e r a n g e ,

o r b o t h .

Any umber of

h a r a c t e r i s t i c s m a y be used

o

narrow

t h e

r e f e r e n c e p o p u l a t i o n .

[ 0 0 5 6 ] I n

some

m b o d i m e n t s ,

t h e d a t a

i s u s e d o n l y

f r o m

t h e

s u b j e c t s on

whom h e test

of

n t e r e s t was o r d e r e d i n combi

n a t i o n

w i t h a n o t h e r s p e c i ? c

t e s t . I n c e r t a i n

embodiments

t h e

d a t a

i s u s e d w hen

e s u l t s f o r t h e o t h e r t e s t meet

prede?ned

c r i t e r i a

( e . g .

t h e

r e s u l t

i s w i t h i n t h e

p r e d e ? n e d

l i m i t s ) . I n

some embodiments, i t ma y be d e s i r a b l e f o r t h e r e f e r e n c e

p o p u l a t i o n

t o

b e g e o g r a p h i c a l l y

r e s t r i c t e d .

F o r e x a m p l e , as

d e s c r i b e d i n more

d e t a i l h e r e i n , measurements

o f

hemoglo

b i n f r o m

s u b j e c t s

i n a r eas w i t h h i g h e l e v a t i o n

( e . g .

C o l o r a d o )

a r e


d i f f e r e n t

t h a n

from s u b j e c t s a t

s e a l e v e l . I n

t h i s

m a n n e r ,

mining h e d a t a b a s e f o r a more p e c i ? c r e f e r e n c e

p o p u l a t i o n can

r o v i d e

a more

n d i v i d u a l i z e d r e f e r e n c e i n t e r

v a l . I n such embodiments,

r e s o u r c e s a r e

not wasted on

e t e r

m i n i n g who s h e a l t h y

o r

u n h e a l t h y .

D a t a

i s e x t r a c t e d f o r a l l

s u b j e c t s

who

e e t t h e d e s i g n a t e d

r e f e r e n c e

p o p u l a t i o n c r i t e

na.

S t a t i s t i c a l

Methods

[ 0 0 5 7 ] I n

some


t h e

i n v e n t i o n

p r o v i d e s s t a

t i s t i c a l m e t h o d s f o r a n a l y s i s o f

a n a l y t e d a t a

f r o m

a

s p e c i ? c

r e f e r e n c e p o p u l a t i o n . I n some e m b o d i m e n t s ,

t h e

i n v e n t i o n

p r o v i d e s

m e t h o d s f o r

p l o t t i n g

d a t a a n d r e m o v i n g o u t l i e r s

from h e

r e f e r e n c e p o p u l a t i o n d a t a s e t .

I n

some m b o d i m e n t s ,

t h e

i n v e n t i o n

p r o v i d e s m e t h o d s f o r c a l c u l a t i n g l i n e a r r e g r e s

s i o n

o f

t h e p l o t t e d

d a t a .

I n o t h e r


t h e i n v e n t i o n

p r o v i d e s a

method

i n which a t r a n s f o r m a t i o n

i s a p p l i e d t o

n o r m a l i z e d i s t r i b u t i o n

i f t h e

i n i t i a l d i s t r i b u t i o n

i s non-Gaus

s i a n .

[ 0 0 5 8 ] I n some

embodiments,

t h e i n v e n t i o n a l l o w s t h e u s e r

t o

a c c o u n t f o r

b i o l o g i c v a r i a t i o n

o f

a n a l y t e s b y

s e t t i n g

a

m a xi m u m a l l o w a b l e e r r o r

a t t h e l i n e a r

r e g r e s s i o n s t e p ,

s u c h

t h a t t h e r e f e r e n c e i n t e r v a l h a s i n c r e a s e d c l i n i c a l r e l e v a n c e and

r e ? e c t s

t h e

r e f e r e n c e

p o p u l a t i o n

w i t h

r e s p e c t t o n o r m a l

p h y s i o l o g i c a l

v a r i a t i o n o f

t h e a n a l y t e o f

n t e r e s t a n d d o e s

n o t

e x c l u d e a

s i g n i ? c a n t number o f

s u b j e c t s i n t h e

r e f e r e n c e

p o p u l a t i o n . A s

d e s c r i b e d

i n

more

d e t a i l b e l o w , i n some

embodiments t h e r e f e r e n c e i n t e r v a l

d o e s

n o t

e x c l u d e

g r e a t e r

t h a n 2.5% from

o t h

upper and

o w e r l i m i t s

w hen e n t r a l 9 5 %

i s

u s e d .

I n some

m b o d i m e n t s , t h e l i n e a r

p o r t i o n o f

t h e l i n e a r

r e g r e s s i o n

c u r v e i s s e l e c t e d t o d e r i v e a

r e f e r e n c e i n t e r v a l f o r

t h e a n a l y t e

i n

t h e

r e f e r en c e p o p u l a t i o n .

[ 0 0 5 9 ] I n some


t h e

r e f e r e n c e i n t e r v a l i s p r o

v i d e d t o a h e a l t h c a r e p r o v i d e r f o r a s s i s t a n c e i n e v a l u a t i n g t h e

a n a l y t e

measurement

f o r a p a r t i c u l a r

s u b j e c t .

I n

some

e m b o d i m e n t s , f o l l o w i n g s e l e c t i o n

o f

t h e r e f e r e n c e

p o p u l a

t i o n , n u m e r i c a l l a b o r a t o r y t e s t r e s u l t s f o r

t he

g i v e n a n a l y t e

t h a t a r e s t o r e d i n t h e l a b o r a t o r y

d a t a b a s e

a r e l o a d e d i n t h e

program d a t a

s o u r c e .

Where

m u l t i p l e

l a b o r a t o r i e s

o r d a t a

b a s e s

a r e

n e t w o r k e d , d a t a ma y be l o a d e d from o n l y one

location or f r o m

two

or

more o c a t i o n s .

[ 0 0 6 0 ] I n

some embodiments, d a t a a r e rounded o a s p e c i

?ed number

f d e c i m a l p l a c e s .

I n


o u t l y

i n g

o b s e r v a t i o n s

ma y be e m o v e d . I n some

embodiments

h e

o u t l i e r s a r e

removed

s i n g Chauvenet r i t e r i a . O t h e r o u t l i e r


21/29


22/29


23/29


24/29


25/29


26/29


27/29


28/29


29/29

2014 - methods for indirect determination of reference intervals

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