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Universidad de Alcala, Complutense, S. Pablo-CEUDoctorado QUIMICA MEDICA

ESTRATEGIA

EN SINTESIS DE FARMACOS

QUIMICA CON FLUIDOS SUPERCRITICOS

Julio Alvarez-Builla

2

F. SUPERCRITICOS

¿¿QUE ES UN FLUIDO SUPERCRQUE ES UN FLUIDO SUPERCRÍÍTICO?TICO?

FLUIDOS Tc (ºC) pc (atm) µµµµ (debye)

n-Butano 152 37,5 0,0Dióxido de Carbono 31 72,9 0,0Agua 374 221 1,8

Lo mas importante: la polaridad es variable en función de lapresión y temperatura.

Revisiones iniciales:

J. Brennecke y J. E. Chateauneuf, Chem Rev. 1999, 99, 433-452P. E. Savage, Chem. Rev. 1999, 99, 603-621

3

F. SUPERCRITICOS

¿¿QUE ES UN FLUIDO SUPERCRQUE ES UN FLUIDO SUPERCRÍÍTICO?TICO?

4

F. SUPERCRITICOS

5

F. SUPERCRITICOS

Esto significa que es posible desarrollar mEsto significa que es posible desarrollar m éétodos que mantengan:todos que mantengan:

Presiones y flujos similares a CG, debido a la baja viscosidadPresiones y flujos similares a CG, debido a la baja viscosidadEficiencias similares a HPLC debido a la baja difis iEficiencias similares a HPLC debido a la baja difis ióónn

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F. SUPERCRITICOS

ExtracciExtracci óón con fluidos suprercrn con fluidos suprercr ííticosticos

Es posible hacer extracciEs posible hacer extracci óón contn cont íínuanuaSe elimina el disolvente por despresurizaciSe elimina el disolvente por despresurizaci óónnSe utilizan disolventes no toxicosSe utilizan disolventes no toxicosSe controla la extracciSe controla la extracci óón `por control de la presin `por control de la presi óón, n, y por adiciy por adici óón de modificadoresn de modificadores

EXTRACCION CON FLUIDOS SUPERCRITICOSEXTRACCION CON FLUIDOS SUPERCRITICOS

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F. SUPERCRITICOS

8

F. SUPERCRITICOS

jab2

Diapositiva 8

jab2 julio.alvarez; 15/06/2005

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F. SUPERCRITICOS

REACTOR A PRESION

El fluido sc disuelve productos apolares, pero la polaridad cambiacon la presión

Cuando el sistema se despresurizalos productos precipitan

SINTESIS EN FLUIDOS SUPERCRITICOSSINTESIS EN FLUIDOS SUPERCRITICOS

A+BCat.

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F. SUPERCRITICOS

Asymmetric synthesis using hydrolytic enzymes in su percritical carbon dioxide

T. Matsuda*; T. Harada; K. Nakamura; T. Ikariya

Tetrahedron: Asymmetry, 2005, 16(5), 909-915

REVIEWS RECIENTESREVIEWS RECIENTES

Recent advances in the application of supercritical fluids for carbon-carbon bond formation in organic synthesis

D. Prajapati*, M. Gohain Tetrahedron, 2004, 60(4), 815-833

The use of supercritical fluids in synthetic organi c chemistryR. S. Oakes, A. A. Clifford, C. M. Rayner* J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2001,(9), 917-941

The Potential of Carbon Dioxide in Synthetic Organi c Chemistry

C. Rayner, Org. Proc. Rews. Devel. 2007, 11,121

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F. SUPERCRITICOS

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F. SUPERCRITICOS

N CH3 CH3

OO

SiMe3CH3

NH

CH3CH3

O

O

CH3

LiOPf, scCO2

50º, 9MPa, 10 h

93%

M.Shi et al. Tetrahedron 2004, 60, 6163-6167

ENLACE CENLACE C--C, REACCIC, REACCIÓÓN DE MANNICHN DE MANNICH

Similar I. Komoto, S. Kobayashi* J. Org. Chem., 2004, 69(3), 680-688

13

F. SUPERCRITICOS

O

CH3 H

O

OOCH3

O

O

O

CH3

48%

R. Pacut, M. L. Grimm, G. A. Kraus, J. M. Tanko, Tetrahedron Lett., 42, 1415 (2001)

hν,scCO2, tBuOH

2 días

.

ENLACE CENLACE C--C REACCIONES RADICALARIASC REACCIONES RADICALARIAS

14

F. SUPERCRITICOS

ICH2 KAcO, scH2O

650 K, 25 mPa10 min

55,6%E/Z 81:19

Y. Ikushima et al. Chem. Comm. 2003, 1548-1549

Y. Ikushima et al. Chem., A Eur. J. 2004, 10, 1501-1506

AGUA EN ESTADO SUBCRITICOAGUA EN ESTADO SUBCRITICO

15

F. SUPERCRITICOS

F. Michalek; D. Madge; J. Ruhe; W. Bannwarth* Eur. J. Org. Chem., 2006, 2006(3), 577-581

CC--C/ORGANOMETALICOS. METC/ORGANOMETALICOS. METÁÁTESIS DE OLEFINASTESIS DE OLEFINAS

16

F. SUPERCRITICOS

Pd enCat

Bu4N+MeO-

ScCO2 MeOHflujo continuo 81%

166bar100ºC

CC--C/ORGANOMETALICOS: REACCION DE SUZUKIC/ORGANOMETALICOS: REACCION DE SUZUKI

G. A. Leeke et al. Org. Proc. Res. Devel. Org. Proc. Res. Devel. 20072007, 11, 144

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F. SUPERCRITICOS

CO

I

OH OH

Pd

O

R

RR

O

O

scCO2,200atm130º, 18 H,

88%

R. Noyori et al. Chem. Comm, 1235 (1999)

Cl2Pd[P(OEt3)]2Et3N, DMF

REACCIREACCIÓÓN CON ORGANOMETN CON ORGANOMETÁÁLICOSLICOS

18

F. SUPERCRITICOS

S. V. Ley*, C. Ramarao, R. S. Gordon, A. B. Holmes, A. J. Morrison,

I. F. McConvey, et al Chem. Commun., 2002,(10), 1134-1135

MC-Pd is Pd(OAc)2 microencapsulated in polyurea. The catalyst can be recovered by filtration and recycled upto 4 times. Heck reactions, Suzuki reactions and Stille couplings can be achieved in both conventional solventsand supercritical CO2.

HECK Y SUZUKI CON PD ENCAPSULADOHECK Y SUZUKI CON PD ENCAPSULADO

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F. SUPERCRITICOS

REDUCTION OF PALLADIUM CONTENT: MICROENCAPSULATION IN POLYUREA

N

N

CO

CO

CH3

CH3

N

NH2

CO

CH3

CH3

NH

NH

O

CH3

CH3

INTERFACIAL POLYMERISATIONO-W

MICROEMULSIONBIPHASE

Reax 100MGoshenol GL03Tergitol XD

Pd(II)

Ph3P

solventsubstrate

solventproduct

Pd(OAc)2SUPRASEC 5025Cl2CH2

20-250 microns particle size, porous and with Pd trapped

Ramarao, C., Ley, S. V., Smith, S. C., Shirley, I. M., DeAlmeida, N. Chem. Comm. 2002, 1132-3

20

F. SUPERCRITICOS

C. J. Smith*; T. R. Early; A. B. Holmes*; R. E. Shute Chem. Commun., 2004,(17), 1976-1977

ENLACE CENLACE C--HET, VIA ORGANOPALADIOSHET, VIA ORGANOPALADIOS

21

F. SUPERCRITICOS

CH2

O

O

CH3 CH3

O

O

CH3

OH

CH3

O

O

CH3

ORh

P(p-C6H4C6F13)3, scCO2

41%

Y. Hu, W. Chen, A.M.B. Osuna, A.M. Stuart, E. G. Hope, J. Xiao, Chem. Comm, 2001, 725 (2001)

CO/H2, Rh(acac)(CO)2

REACCIREACCIÓÓN CON ORGANOMETN CON ORGANOMETÁÁLICOSLICOS

22

F. SUPERCRITICOS

T. Mizuno*; T. Wai; Y. Ishino, Tetrahedron Lett., 2004, 45, 7073-7075

N

NH2

N

NH

N

NH

O

O

NH

O

N+

OH

NH

NH

O

O

R

R

base, scCO2, 10 MPa

80ºC, 4 h

Base: DBU, DBN, DABCO, trietilamina

4 ejemplos 54-97%

HETEROCICLACIHETEROCICLACIÓÓNN

23

F. SUPERCRITICOS

NH

CH3

N

CH3

OO

ONH

CH3

O

n-HexN

+

n-Hex

n-Hexn-Hex

SCF3O

NS

OCF3

O

OscCO2 IL, I2

5 min 40º C

98%100 % selectividad

10 ejemplos (57-98%) selectividad 57-100%

Chem. Lett., 2005, 34(1), 60-61 H. Kawanami*; H. Matsumoto; Y. Ikushima

HETEROCICLACIHETEROCICLACIÓÓN, CON LN, CON LÍÍQUIDOS IQUIDOS IÓÓNICOS (SISTEMA BIFNICOS (SISTEMA BIFÁÁSICO)SICO)

24

F. SUPERCRITICOS

OHCH3

NH2 CH3

OCH3

OH

O

NO

O

CH3CH3

Ag

NO

O

CH3CH3

AgOAc, scCO2

120ºC

91% Z:E 90:10

73-90%, Z:E 50:50 a 90:10

H. F. Jiang, J. W. Zhao, Tetrahedron Lett. 2009, 50, 60-62

HETEROCICLACIHETEROCICLACIÓÓNN

25

F. SUPERCRITICOS

T. Mizuno*; T. Wai; Y. Ishino, Tetrahedron Lett., 2004, 45(38), 7073-7075

Bloqueantesα1-adrenergicos(antihipertensivos)

HETEROCICLACIHETEROCICLACIÓÓN, REACCIN, REACCIÓÓN CON CON CON CO22

26

F. SUPERCRITICOS

W. K. Gray, F. R. Smail, M. G. Hitzler, S. K. Ross, M. Poliakoff*

J. Am. Chem. Soc., 1999, 121(46), 10711-10718

Also studied are formation of acyclic ethers (11 examples, 8-94%) and formation of acetals and ketals (2 examples, 61-89%).

ENLACE CENLACE C--HETHET

27

F. SUPERCRITICOS

H

O

CH3

O

CH3CH3

OH

CH2

CH3

Oagua subcrítica260º, 6 h

78%

J. Q. Zeng et al. Chinese J. Org. Chem. 2003, 23, 72-75

CONDENSACICONDENSACIÓÓN, AGUA EN ESTADO SUBCRITICON, AGUA EN ESTADO SUBCRITICO

28

F. SUPERCRITICOS

NH

CH3 Br N N

O

O

N

O

O

CH3

scCO2,80 atm100º, 2 H,

85%

M. Yoshida et al. Chem. Comm, 151 (2000)

Bu4NBrK2CO4

ENLACE CENLACE C--HETHET

29

F. SUPERCRITICOS

A. K. Russell et al. Biotechnol. Bioeng., 40, 158 (1992)

R OH O CH3

O

CH3

LipasaMucor miehei

scCO2O CH3

O

REtOH

Cuant.

Proceso continuo

REACCIREACCIÓÓN CON ENZIMASN CON ENZIMAS

30

F. SUPERCRITICOS

T. Matsuda*; T. Harada; K. Nakamura; T. Ikariya Tetrahedron: Asymmetry, 2005, 16(5), 909-915

Mpa megapascal 106 pascal

RESOLUCIRESOLUCIÓÓN CON ENZIMASN CON ENZIMAS

31

F. SUPERCRITICOS

T. Matsuda*; T. Harada; K. Nakamura; T. Ikariya Tetrahedron: Asymmetry, 2005, 16(5), 909-915

RESOLUCIRESOLUCIÓÓN CON ENZIMAS, REACTOR BATCHN CON ENZIMAS, REACTOR BATCH

32

F. SUPERCRITICOS

T. Matsuda*; T. Harada; K. Nakamura; T. Ikariya Tetrahedron: Asymmetry, 2005, 16(5), 909-915

Effect of pressure and temperature on enantioselective acetylation of 1-(p-chlorophenyl)-2,2,2-trifuoroethanol by lipase Novozym.

(a) Reaction at 55 Cfor 2, 3, or 4 h. (b) Reaction at 31 C(green square), 40 C (magenta circle) and 60 C (blue triangle).

RESOLUCIRESOLUCIÓÓN CON ENZIMAS, EFECTO DE LAS CONDICIONESN CON ENZIMAS, EFECTO DE LAS CONDICIONES

33

F. SUPERCRITICOS

T. Matsuda*; T. Harada; K. Nakamura; T. Ikariya Tetrahedron: Asymmetry, 2005, 16(5), 909-915

Citronellol racémico

RESOLUCIRESOLUCIÓÓN CON ENZIMAS, TRANSFORMACIONES BATCHN CON ENZIMAS, TRANSFORMACIONES BATCH

Comparaciones con otros disolventes

34

F. SUPERCRITICOS

RESOLUCIRESOLUCIÓÓN CON ENZIMAS, TRANSFORMACIONES BATCHN CON ENZIMAS, TRANSFORMACIONES BATCH

R

T. Matsuda*; T. Harada; K. Nakamura; T. Ikariya Tetrahedron: Asymmetry, 2005, 16(5), 909-915

35

F. SUPERCRITICOS

RESOLUCIRESOLUCIÓÓN CON ENZIMAS, REACTOR DE FLUJON CON ENZIMAS, REACTOR DE FLUJO

T. Matsuda*; T. Harada; K. Nakamura; T. Ikariya Tetrahedron: Asymmetry, 2005, 16(5), 909-915

36

F. SUPERCRITICOS

RESOLUCIRESOLUCIÓÓN CON ENZIMAS, TRANSFORMACIONES EN FLUJO N CON ENZIMAS, TRANSFORMACIONES EN FLUJO (ENZIMA INMOVILIZADO)(ENZIMA INMOVILIZADO)

Acetato 47%99,7 ee

Acetato 50 %Alcohol 98,8 ee

Ligero exceso de acetato

Acetato 47 %99,6 ee

Otros sustratosT. Matsuda*; T. Harada; K. Nakamura; T. Ikariya Tetrahedron: Asymmetry, 2005, 16(5), 909-915

37

F. SUPERCRITICOS

OH OPd/polyetilenglicol(0,1 mol)

O2/CO2 supercritico65-80ºC, 1,5-26h

100%

8 ejemplos (46-100%)

W. Leitner et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1346-1349

OXIDACIOXIDACIÓÓN AERN AERÓÓBICA BICA

38

F. SUPERCRITICOS

N

N

S N

N

S

N

N

S O

O

OH

H

CO

OH

OH

O

O

Ph

PhN

N

S

O

O

OH

H

CO

OH

OH

O

O

Ph

Ph

N

N

S

O

O

OH

H

CO

OH

OH

O

O

Ph

PhN

N

S

S. Kemeni et al. Tetrahedron Assym., 10, 1275 (1999)

TETRAMISOL(RACÉMICO)

LEVAMISOLS-(-)menos tóxico

Antihelmíntico, inmunomodulador

S-(-)

R-(+)

DIASTEREÓMEROS

R-(+)

S-(-) PERFILT

RESOLUCIRESOLUCIÓÓN DE UN RACN DE UN RACÉÉMICOMICO

39

F. SUPERCRITICOS

N

N

S O

O

OH

H

CO

OH

OH

O

O

Ph

Ph N

N

S

O

O

OH

H

CO

OH

OH

O

O

Ph

Ph

N

N

S

O

O

OH

H

CO

OH

OH

O

O

Ph

PhN

N

S

S. Kemeni et al. Tetrahedron Assym., 10, 1275 (1999)

S-(-)

R-(+)

R-(+)

S-(-) PERFILT

Resíduo, neutralizado, S-(-) 42%RESOLUCIRESOLUCIÓÓN DE UN RACN DE UN RACÉÉMICOMICO

Extracto scCO2R-(+) 40%

Sal mas estable

40

F. SUPERCRITICOS

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F. SUPERCRITICOS

SINTESIS EN FLUIDOS SUPERCRITICOSSINTESIS EN FLUIDOS SUPERCRITICOS

•• VENTAJAS:VENTAJAS:

•• PERMITE LA UTILIZACION DE DISOLVENTES NO PERMITE LA UTILIZACION DE DISOLVENTES NO CONTAMINANTESCONTAMINANTES

•• FACILITA EL AISLAMIENTO DE LOS PRODUCTOSFACILITA EL AISLAMIENTO DE LOS PRODUCTOS

•• INCONVENIENTES:INCONVENIENTES:

•• REQUIERE INSTALACIONES ESPECIALIZADASREQUIERE INSTALACIONES ESPECIALIZADAS

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F. SUPERCRITICOS

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F. SUPERCRITICOS

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F. SUPERCRITICOS

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