FORMULASI DAN TEKNOLOGI SEDIAAN LIQUIDA- SEMISOLIDALucia Hendriati

PUSTAKALachman L, et.al. 1996. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy 3rd ed. Lea & Febiger, Philadephia.Osborne D.W, ed. 1990. Topical Drug Delivery Formulation. Marcell Dekker, Inc, New York and BaselAulton M, ed. The Science of Dosage Form Design.Barry, BW. 1983. Dermatological Formulation. Marcell Dekker, Inc, New York and BaselBanker, ed. 1993. Modern Pharmaceutic. Marcell Dekker, Inc, New York and BaselAbdou, HM. 1992. Dissolution, Bioavailability & Bioequivalence. Mack Publishing Company. Pennsylvania.Kenneth A. 2002, Walters Dermatological and Transdermal Formulations (E-BOOK)

Penghantaran melalui kulitSistem penghantaran topikal : aplikasi pada daerah lokal kulitSistem penghantaran transdermal: aplikasi pada sistemik

FUNGSI KULIT- Wadah cairan dan jaringan tubuhProteksi terhadap stimulasi dari luar (barier mikroba, kimia, radiasi, thermal, elektrikal)Penerima rangsang dari luarPengatur suhu tubuhSintesa dan metabolismeSekresi sisa biokimia

ANATOMI KULIT

HISTOLOGI KULIT

BAGIAN-BAGIAN KULITHYPODERMISDERMISVIABLE EPIDERMISSTRATUM CORNEUM

HYPODERMIS/ LAPISAN LEMAK SUB KUTANRelatif tebal pada sebagian besar tubuh, kecuali kelopak mataJaringan adipose berfungsi sebagai pertahan suhu tubuh, proteksi terhadap rangsang mekanis dan pensuplai energi tinggi

DERMIS Ketebalan 3-5 mmTersusun dari jaringan penghubung, terutama serabut kolagen yang tertanam pada matriks gel mukopolisakaridaFungsi terutama untuk elastisitas kulitLapisan ini merupakan barier untuk molekul lipofilik, barier minimal untuk obat polar

DERMIS (lanjutan)Terdapat pembuluh darah dan limfa, ujung syaraf, folikel rambur, kelenjar sebaseus dan kelenjar keringat (eccrine dan apocrine)Pembuluh darah berfungsi untuk penghantaran oksigen dan nutrisi ke jaringan dan menghilangkan toksin dan produk sisa serta mempertahankan gradien konsentrasi dari formulasi

DERMIS (lanjutan)Folikel rambut terletak di seluruh permukaan kulit kecuali telapak tangan, telapak kaki dan bibirKelenjar sebaseus sekresi sebum yang terdiri dari asam lemak bebas, wax dan trigliserida yang berfungsi untuk lubrikasi kulit dan mempertahankan pH kulit 5Kelenjar keringat eccrine jumlah sekitar 100-200 per cm2 kulitKelenjar keringat apocrine terdapat pada axillae, nipple dan ano-genital, mensekresi lipoidal dan protein yang akan diuraikan oleh mikroorganisme

EPIDERMISStratum basaleStratum spinosumStratum granulosumStratum lucidumStratum corneum

EPIDERMIS

STRATUM BASALESel aktif secara metabolit, mengandung mitokondria dan ribosomAntara stratum basale dan str. Spinosum dihubungkan dengan desmosomeKeratinosit yang mengalami pembelahan sel dan bermigrasi ke epidermisMelanosit sintesa melanin dari tirosin

STRATUM BASALE (2)Sel Langerhans, berasal dari sumsum tulang, berfungsi sebagai antigen-presenting cell dari kulit untuk mengantarkan entigen ke limfosit pada lymph nodeSel merkel, t.u pada daerah yang peka misal bibir dan ujung jari, biasanya dihubungkan dengan akhir dari syaraf

STRATUM SPINOSUMBersama-sama dengan lapisan basal disebut lapisan MalphigiTerdiri dari dua sampai enam lajur sel keratinosit yang berubah dari bentuk kolumnar menjadi poligonal

STRATUM GRANULOSUMDiferensiasi keratinosit, sintesa keratin, mulai berbentuk datarMengandung enzim yang memulai degradasi sel viabel misalnya inti sel dan organelaUntuk penghantaran topikal yang terpenting adalah granula yang terlapisi membran dalam retikulum endoplasma dan aparatus golgi yang mengandung prekursor untuk lamela lipid interseluler

STRATUM LUCIDUMSel terdiferensiasi, peningkatan keratinisasi, pendataran selTampak jernih pada spesimen kulit yang tipis

STRATUM KORNEUMKetebalan 10 mm saat kering, 10-15 lapisan selSel mati tanpa inti selSel keratin yang tertanam dalam membran lipid75-80% protein, 5-15% lemak, 5-10% tak teridentifikasiDiferensiasi str. basale 14 hari, str. corneum bertahan 14 hari

STRATUM KORNEUM (2)Pengatur fluks dari obat terutama lapisan lemak dua lapis (bilayer lipid)Mengatur penguapan air dari tubuh dan mencegah masuknya materi berbahaya dari luarTampak seperti , brick and mortar, keratinosit poligonal, panjang dan datarProtein pada keratinosit adalah a keratin (70%) b keratin (10%) dan sel envelope (5%). Sel envelope sangat sukar larut dan resisten terhadap masuknya bahan kimia

SKEMA STR. KORNEUM

SISTEM ENZIM EPIDERMALEnzim yang memetabolisme obat terlokalisasi pada epidermis, kelenjar sebaseus dan folikel rambutMetabolisme fase 1 (oksidasi, reduksi, hidrolisa) dan fase 2 (metilasi dan glukoronidase) , 10% dari liverEx. Benzoil peroksida terhidrolisa menjadi asam benzoat di kulit

PertanyaanSediaan Voltaren emulgel (mengandung Na Diklofenak 10%) dirancang untuk pengobatan radang sendi.Pada bagian manakah target pengobatan sediaan tersebut ?Bagaimana Na Diklofenak dapat melewati struktur kulit yang demikian kompleks ?

TARGET PENGOBATAN TOPIKALPermukaan kulitStratum korneumViable epidermis - dermisKelenjar kulitSistemik

PERMUKAAN KULIT1. Pembentukan film pelindungEx: sunscreen, pasta (diaper rash), insect repellent2. Antibiotik, antiseptik Ex. Medicated soap

STRATUM KORNEUMEmolien (pelembaban karena str. korneum terhidrat) dengan pembentukan lapisan film yang kedap airKeratolisis (digesti secara kimia dan penghapusan dari jaringan str. korneum yang menebal atau terkelupas) ex : asam salisilat, sulfur

KELENJAR KULITAntiprespirant, efek pada kelenjar apocrineSabun, mengemulsikan sebum untuk mencegah pembentukan komedoDepilator, menghilangkan rambut (keratin) dengan keratolitik ex. Thioglikolat pada hirsutism

VIABEL EPIDERMIS-DERMISPenetrasi secara difusi disebut absorbsi perkutanEx. Inflamasi, hiperpigmentasi, rasa sakit, alergi

Bawah kulitPersendian : radang sendi, osteoarthritis

SIRKULASI SISTEMIKTransdermal sistem ex. Nitrogliserin, Gluco - Watch

PENETRASI PERKUTANAbsorbsi molekul dalam lapisan permukaan dari stratum korneum, berdifusi hingga viable epidermis, dan terakhir melalui papila dermis kemudian molekul mencapai mikrosirkulasi. Penembusan stratum korneum merupakan faktor pembatas. Stratum korneum bertindak sebagai penghalang pasif dimana tidak ada proses transpor aktif

Rute absorbsi per kutan

Skema absorbsi per kutan

Absorbsi perkutanProses difusi pasifRute penetrasi :1. Trans epidermal Trans seluler/ difusi intraseluler Inter seluler2. Trans appendageal

Rute trans-epidermal terdiri dari rute trans-seluler dan rute intra-seluler. Rute trans-seluler merupakan jalur terpendek dimana bahan obat melewati membran lipid maupun korneosit, tetapi rute ini memiliki resistansi yang besar terhadap penetrasi karena bahan obat harus melewati struktur lipofilik maupun hidrofilik. Rute yang lebih umum adalah melalui rute inter-seluler. Bahan obat melintasi membran lipid antara korneosit. Rute trans-appendageal yaitu melalui kelenjar dan folikel rambut memiliki kontribusi yang kecil terhadap penetrasi per kutan.

INTRASELULER/TRANS SELULERJalur terutama untuk senyawa polarProses berulang : partisi ke keratinosit, difusi ke keratin, partisi bilayer lipid Partisi dan difusi antara hidrofilik dan lipofilik sulit untuk molekul obat

DIFUSI INTERSELULERRute untuk molekul kecil dan tidak bermuatanBerkelak-kelok antar selRute yang lebih panjang dibanding intraseluler

TRANS APPENDAGEAL

Melalui folikel rambut dan kelenjar keringatKontribusi terhadap total fluks obat tidak signifikanRute untuk molekul besar dan molekul terionisasi

FAKTOR YANG MEMPENGARUHI ABSORBSIFisika kimia obat - Koefisien partisi - Ukuran molekul - Kelarutan - Ionisasi

FAKTOR YANG MEMPENGARUHI ABSORBSI (2)Faktor Fisiologi - Usia kulit - Daerah pengobatan - Kondisi kulit - Ras - Hidrasi kulit - Suhu kulit

FAKTOR FISIKA KIMIA OBATKoefisien partisiPartisi masuk ke membran merupakan rate limiting stepMolekul hidrofilik berpartisi dalam keratin, molekul lipofilik berpartisi ke daerah lipidKoefisien partisi --- log P (oktanol/air)

Log P 1 3 (intermediate) rute dominan adalah interselulerLog P > 3 (lipofil) ---- rute interselulerLog P < 3 (hidrofil) ---- rute trans seluler

Fisika kimia obat (2)Ukuran molekulUkuran molekul berbanding terbalik dengan fluksEx. Steroid dengan molekul kecil lebih cepat melintasi membran dibandingkan molekul besar

FISIKA KIMIA OBAT (3)Kelarutan Kelarutan dalam air atau dalam lemak akan mempengaruhi jalur masukIonisasiObat terionisasi --- trans app, jumlah terbatasFaktor lainIkatan obat kulit ---- lag timeObat tersuspensi

FAKTOR FISIOLOGI (1)Usia kulitPerbedaan morfologi dan permeabilitas kulit dewasa dan bayi. Dermis bayi neonatus 60% dari dewasa, pematangan 3 5 minggu setelah lahir Daerah tubuhPermeabilitas genital>kepala dan leher>tubuh>lengan>kaki

FAKTOR FISIOLOGI (2)RasPerbedaan kadar air dalam str. Korneum antar rasHidrasi stratum korneumKulit yang jenuh dengan air akan meningkatkan permeabilitas dengan tajamBasis oklusif, moisturizerOklusifitas basis lipid > w/o > o/w

FAKTOR FISIOLOGI (3)SuhuPeningkatan suhu kulit akan meningkatkan permeabilitas