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I secondi messaggeri
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AMPAMP ciclicociclico
La stimolazione ormonale dei recettori accoppiati a proteine Gsporta allattivazione delladenilato ciclasi ed alla sintesi delsecondo messaggero cAMP
Il cAMP non interviene nelle vie di trasmissione del segnaleavviate dagli RTK (altre molecole agiscono come secondimessaggeri nelle vie di trasmissione del segnale stimolate sia daiGPCR che dagli RTK).
Il cAMP e gli altr i secondi messaggeri attivano specifiche proteinechinasi
Gli effetti del cAMP, in particolare, vengono mediatidallattivazione delle proteine chinasi cAMP-dipendenti (cAMP-dependent proteine kinase, cAPKs, o proteina chinasi A)
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AttivazioneAttivazionedelladellaproteinaproteinachinasichinasicAMPcAMP--dipendentedipendente
((cAPKcAPK, o, o chinasichinasiA)A) dadapartepartedelldell AMPAMPciclicociclico
Ogni subunit R ha due siti distinti per il legame del cAMP, chiamati A e B.
Il legame del cAMP al sito B induce una variazione conformazionale che espone il sito A.Il legame delle 2 molecole di cAMP alla subunit R cooperativo
Il legame del cAMP al sito A porta al rilascio delle subunit C.
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ProteineProteinechinasichinasisecondosecondomessaggeromessaggero--dipendentidipendenti
Le chinasi secondo messaggero-dipendente sono regolate con unmeccanismo simile: in assenza del secondo messaggero lattivit della
chinasi bassa; il legame del secondo messaggero aumenta lattivit dellachinasi.
La chinasi inibita dal legame al sito attivo di una sequenza peptidica,
chiamatapseudosubstrato.
La sequenza pseudosubstrato pu essere parte di una subunit regolatoriadistinta (es.: cAPK), o di un dominio regolatorio appartenente alla stessacatena polipeptidica che contiene il sito attivo.
In seguito al legame del secondo messaggero si ha una variazioneconformazionale che allontana la sequenza pseudosubstrato dal sito attivo.
La fosforilazione del labbro di fosforilazionepu contribuire allattivazionedelle chinasi secondo mesaggero-dipendenti (es.: MAP chinasi)
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Il cAMP e le cAPKs regolanoilil metabolismo del glicogeno
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RegolazioneRegolazionedelladellasintesisintesiee delladelladegradazionedegradazionedeldel glicogenoglicogenodadaparteparte
deldel cAMPcAMPnellenellecellule delcellule del fegatofegatoee deideimuscolimuscoli
Negli epatociti e nelle fibre muscolari, laumento del cAMP indottodalladrenalina, stimola la conversione del glicogeno in glucosio 6-fosfatoin due modi:
inibendo la sintesidel glicogeno;
stimolando la degradazionedel glicogeno
cAMPAttivati:
GPK = Glicogeno fosforilasi chinasi
GP = Glicogeno fosforilasi
Inibiti:
GS = Glicogeno sintasi
PP= fosfoproteina fosfatasi , in modo
indiretto.
= indiretto
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La regolazione dellattivit della fosfoproteina fosfatasi (PP) da parte
del cAMP mediata da una proteina inibitrice
Ad elevate concentrazioni di
cAMP, la cAPK fosforila unaproteina inibitrice (inhibitorprotein, IP) che si lega allaproteina fosfatasi (PP)formando un complesso
inattivo.
Quando il livel lo di cAMP
diminuisce, le fosfatasicostitutive defosforilano IP,rilascianno la PP nella suaforma attiva.
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Regolazione della sintesi e della degradazione del glicogeno da parte
del cAMP nelle cellule del fegato e dei muscoli
Negli epatociti e nelle fibre muscolari, la riduzione del cAMP conseguente allariduzione della concentrazione delladrenalina circolante, inibisce la conversione del
glicogeno in glucosio 6-fosfato in due modi:
stimolando la sintesidel glicogeno;
inibendo la degradazionedel glicogeno
Questa inversione del metabolismo del glicogeno mediata dalla fosfoproteinafosfatasi.
cAMPAttivati:PP= fosfoproteina fosfatasi
GS = Glicogeno sintasi
Inibiti:
GPK = Glicogeno fosforilasi chinasi
GP = Glicogeno fosforilasi
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Regolazione della sintesi e della degradazione del glicogeno da parte
del cAMP nelle cellule del fegato e dei muscoli
La regolazione coordinata
della via stimolatoria e diquella inibitoria unfenomeno molto comune inbiologia.
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LaLa trasduzionetrasduzioneintracellulareintracellularedidiunun segnalesegnaleextracellulareextracellulareattraversoattraverso
unaunacascatacascatadidireazionireazionididichinasichinasisuccessive producesuccessive produce unaunanotevolenotevole
amplificazioneamplificazionedeldel segnalesegnale..
Una cascata enzimaticapermette ad un interogruppo di reazionicatalizzate da enzimi diessere regolato daununica molecola.
Una cascata enzimaticapermette unenormeamplif icazione di unsegnale inizialmentepiccolo.
Pi numerose sono letappe che costituisconouna cascata, maggiore lamplificazione delsegnale
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Le riposteLe riposte cellularicellularial cAMPal cAMP varianovarianosecondosecondoililtipotipodidi
cellulacellula
Lazione del cAMP sempre mediata da una o pi cAPK.
La risposta dipende dalla specificit della cAPK e dai substrati disponibili nelle diverse cellule
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LeLe proteineproteinedidiancoraggioancoraggiocircoscrivonocircoscrivonogliglieffettieffettideldel
cAMPcAMP
inin
specifichespecifiche
regioniregioni
subcellularisubcellulari
E stata identi ficata una famiglia di proteine di ancoraggio che
posizionano le cAPK in specifiche regioni subcellulari, circoscrivendo intal modo le risposte cAMP-dipendenti a queste regioni
(es.: segnali cAMP-dipendenti che regolano i l movimento delcitoscheletro di membrana, che sono alla base della moti lit).
Le proteine di questa famiglia, detteproteine associate alle cAMP chinasi(cAMP kinase-associated protein, AKAP) hanno una struttura bipartita,con una regione che conferisce loro una specifica posizione allinternodella cellula, ed una regione che lega la subunit regolatoria delle cAPK
Specifiche proteine di ancoraggio possono avere la funzione diposizionare allinterno della cellula altre proteine segnale
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LaLa modificazionemodificazionedidiunun comunecomuneprecursoreprecursoredeideifosfolipidifosfolipidi
generagenera moltimoltisecondisecondimessaggerimessaggeri :: sintesisintesidel DAG e del IPdel DAG e del IP33
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I fosfoinositidi possono essere scissi dallenzimafosfolipasi C(PLC) associato alla membrana.
Lattivazione della isoformadella fosfolipasi C indotta dallegame degli ormoni ai GPCR contenenti la subunit di tipoGoo Gq.Alcuni RTK attivati possono aumentare lattivit della isoformadella PLC
Lattivazione di PLC pu quindi essere mediata sia da GPCRche dagli RTK
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LaLa generazionegenerazionedidisitisitididiattraccoattraccodidiinositoloinositolofosfolipidefosfolipidedada
partepartedelladellaPI 3PI 3--chinasichinasi
La PI 3-chinasi pu essere attivata da RTK e daltri recettori compresi GPCR
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Sintesi di altri fosfoinositidi ed inositolo fosfati
dal fosfatidilinositolo
I PI fungono da siti di attacco alla membrana per le molecole
segnale e talvolta stimolano lattivit catalitica. Le proteine silegano ai PI attraverso ildominio PH (di omologia alla Pleckstrina).Domini PH diversi legano fosfoinositidi differenti.
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Il Ca2+ intracellulare: un secondo messaggero
La maggior parte degli ioni Ca2+ intracellulari vengono sequestrati nei mitocondri enelreticolo endoplasmatico(RE) o in altre vescicole.
Le cellule mantengono la concentrazione citosolica degli ioni Ca2+ pi bassa di 0,2 M La Ca2+ ATPasi pompa gli ioni Ca2+ citosolici attraverso la membrana plasmatica
verso l esterno della cellula, o nel lume del RE o di altre vescicole che immagazzinano
gli ioni Ca2+.
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Il rilascio di Ca2+ dal RE mediato dal IP3
Canali per il Ca2+ localizzatinella membrana plasmatica, icos detti canali del calcioattivati dal ri lascio di calcio
intracellulare (store-operatedchannel, SOC) si aprono inrisposta alla deplezione deidepositi intracellulari di Ca2+,garantendo le r ispostecellulari indotte da elevate
concentrazioni citosoliche diCa2+.
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I recettori per la rianodina
Le cellule muscolari e nervose
possiedono canali per il Ca2+
chiamati, per la sensibilitallalcaloide vegetale rianodina,recettori per la rianodina(ryanodine receptor, RYR)
Lapertura dei recettori per larianodina in risposta a variazioni
del potenziale di membrana,provoca i l rilascio di Ca2+ daidepositi intracellulari.
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Laumento del Ca2+ indotto dagli IP3 attiva diverse
risposte in cellule differenti
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IlIl complessocomplessoCaCa2+2+--calmodulina mediacalmodulina media moltimoltideglidegli
effettieffetticellularicellularidel Cadel Ca2+2+
Uno dei 4 siti di legame del CaUno dei 4 siti di legame del Ca2+2+ delladella calmodulinacalmodulina
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Il complesso Ca2+-calmodulina
Lattivazione allosterica dellacalmodulina analoga allattivazioneallosterica della chinasi A da parte del
cAMP
La Ca2+/calmodulina non ha attivitenzimatica di per s ma il legame delCa2+ provoca una variazione
conformazionale della molecola dicalmodulina che permette alcomplesso Ca2+-calmodulina dilegarsi a molti enzimi attivandoli .
Il complesso Ca2+-calmodulina si legaed attiva la cAMP fosfodiesterasi, chedegrada il cAMP ponendo termine aisuoi effetti, ed anche diverse proteinechinasi (proteine chinasi dipendenti
da Ca2+
/calmodulina, chinasi CaM).
Quando la Ca2+/calmodulina si lega alla proteina
bersaglio pu subire un ulteriore e pi drastico
cambiamento di conformazione
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Il DAGIl DAG attivaattivalala proteinaproteinachinasichinasiCC
Dopo essere stato generato dallidrolisi del PIP2o di altri fosfoinositidi
ad opera della fosfolipasi C, il DAG rimane associato alla membrana.
La principale funzione del DAG quella di attivare una famiglia diproteine di membrana chiamateproteine chinasi C.
In assenza di una stimolazione ormonale, la proteina chinasi C unaproteina citosolica solubile, catalit icamente inattiva.
In seguito ad un aumento della concentrazione citosolica di Ca2+, laproteina chinasi C si lega al lato citosolico della membrana cellulare,dove pu essere attivata dal DAG associato alla membrana.
Lattivazione della proteina chinasi C dipende sia dagli ioni Ca2+ che dal
DAG.
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Il DAGIl DAG rimanerimaneassociatoassociatoallaallamembranamembrana
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Il DAGIl DAG legalegaeded attivaattivaPKCPKC
PKC
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Il DAGIl DAG attivaattivalala proteinaproteinachinasichinasiCC
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IlIl cGMPcGMP: un: un secondosecondomessaggeromessaggero
Il cGMP controlla lattivit di specifiche chinasi e si lega direttamente aicanali ionici dei bastoncelli della retina regolandoli.
La sintesi del cGMP catalizzata da due tipi di guanilato ciclasi:
una forma citosol ica solubile
una forma transmembrana
La forma transmembrana costituisce una parte del dominio citosolico di
alcuni recettori dotati di attivit enzimatica intrinseca. Il legame delligando al dominio extracellulare stimola lattivit del dominio cataliticoguanilato ciclasico intracellulare.
Le guanilato ciclasi solubili sono attivate dal monossido di azoto (NO)
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RecettoriRecettoriconcon attivitattivitdidiguanilatoguanilatociclasiciclasi
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Il cGMP media la trasmissione locale del segnale
avviata dal monossido di azoto (NO)
Guanilato ciclasi solubile.Il monossido di azoto si lega al gruppo eme
e provoca una variazione conformazionale
che stimola lattivit cataliticadelleterodimero
Regolazione della contrazione dei
muscoli lisci delle arterie da parte
dellNO e del cGMP.Laumento del cGMP provoca la
distensione del muscolo e la vasodilatazione
cGMP degradato da fosfodiesterasi
Muscarinic receptor
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I GPCR, direttamente accoppiati a Gs
, portano
allattivazione delladenilato ciclasi ed alla conseguente
produzione dicAMP
I recettori tirosina chinasi (RTK), associati
indirettamente alla proteinaRas, inducono lattivazione
dellaMAP chinasi
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InterazioneInterazioneee regolazioneregolazionedelledellevievie didi
trasmissionetrasmissionedeldel segnalesegnale
Gli effetti dellattivazione dei GPCRs e degli RTKs pi complessa
di una semplice cascata di eventi indipendenti
La stimolazione di ogni classe di recettori porta in genere alla
produzione di molteplici secondi messaggeri, ed entrambe le classi
di recettori possono promuovere od inibire la produzione deglistessi secondi messaggeri
La medesima risposta cellulare pu essere indotta da varie vie di
trasmissione del segnale
Linterazione di differenti vie di trasmissione del segnale permette
la perfetta sintonizzazione delle attivit cellulari
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LoLo stessostessoRTKRTK pupuessereessereassociatoassociatoa diversea diverse
vievie diditrasmissionetrasmissionedeldel segnalesegnale
GliRTKpossono avviare la trasmissione del segnale mediante la proteina
Rase la via della fosforilazione dellaMAP chinasi.
GliRTKpossono stimolare anche la via dei fosfatidil inositoliattraverso il
legame con la IP-3 chinasi e la PLC, enzimi necessari per formare IP3eDAG.
I domini SH2 della PLC si legano a specifici residui di fosfotirosina dialcuni RTK , in modo da posizionare lenzima vicino al suo substrato legato
alla membrana.
Gli RTK fosforilano anche residui di tirosina della PLC ad essi legata,aumentandone lattivit lipasica.
Gli RTK attivano la PLC in due modi: posizionando lenzima a livello dellamembrana e fosforilandolo.
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MoltepliciMoltepliciproteineproteineGG trasduconotrasduconosegnalisegnaliaa
proteineproteineeffettricieffettricidiversediverse Sono state identificate diverse proteine G accoppiate a proteine effettrici
differenti.
Nei mammiferi sono state identificate 16 subunit G, 5 subunit G e 12subunit G distinte.
Gli eucarioti sintetizzanomolteplici proteine G trimerichecheassociano iGPCR ad una variet di proteine effettrici, compresi i canali ionici,
ladenilato ciclasi, la fosfolipasi C e, nei fotorecettori, le fosfodiesterasi
specifiche per il cGMP.
La presenza di svariate subunit G in una singola cellula aumenta lapossibilit che un unico ligando possa dare inizio alla trasmissione del
segnale attraverso pi di una proteina effettrice.
Lattivit di alcune proteine effettrici, comprese alcune isoforme
delladenilato ciclasi, regolata dallaG.
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MoltepliciMoltepliciproteineproteineGG trasduconotrasduconosegnalisegnaliaa
proteineproteineeffettricieffettricidiversediverse
Gs
Gi
Gq
Go
Gt
G
LaLa regolazioneregolazionedidialcunialcunienzimienzimieffettorieffettoridadapartepartedidi
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gg pp
GG ee dididiversidiversicomplessicomplessiGG GTPGTP contribuiscecontribuisceallall integrazioneintegrazionedeldel metabolismometabolismocellularecellulare
Isoforme diverse di una proteina effettrice (E) (es. adenilato ciclasi), hanno
differenti affinit per il complesso G-GTP e per G.
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Le vie delLe vie del cAMPcAMPe del Cae del Ca2+2+ interagisconointeragiscono
Le vie di segnalazione intracellulari del cAMP e del Ca2+ interagiscono a
parecchi livelli.
I livelli citosolici di Ca2+ e di cAMP possono influenzarsi a vivenda.
Es.: la cAMP fosfodiesterasi e ladenilato ciclasi sono regolate da
complessi Ca2+-calmodulina;La chinasi A pu fosforilare alcuni canali e pompe del Ca2+ e alterarne
lattivit
Gli enzimi regolati direttamente da Ca2+ e da cAMP possono influenzarsi a
vicenda
Es.: Alcune chinasi CaM sono fosfori late dalla chinasi A
La chinasi A e le chinasi CaM fosforilano spesso siti diversi delle stesse
proteine, che sono quindi regolate sia dal cAMP che dal Ca2+
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LaLa glicogenolisiglicogenolisivienevienestimolatastimolatadadasvariatisvariatisecondisecondi
messaggerimessaggeri ..
Doppia regolazione
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GlicogenoGlicogenofosforilasifosforilasichinasichinasi
La glicogeno fosfori lasi
chinasi un enzima con 4
subunit.
La subunit ha attivitcatalitica;
La subunit la calmodulinaed responsabi le del la
dipendenza dal Ca2+dellenzima;
Le subunit e sonobersagli della regolazione da
cAMP, essendo fosforilate
dalla chinasi A
Lo stesso Ca2+ che d inizio
alla contrazione muscolare
assicura che ci sia
abbastanza glucosio per
sostenere la contrazione.
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LLazioneazionedelldell insulinainsulina
Linsulina un esempio tipico di un ormone che pu stimolare vie di
trasmissione del segnale multiple, producendo risposte cellulari siaimmediate sia a lungo termine.
Effetti isantanei: aumento dellassunzione del glucosiodal sangue nelle
fibre muscolari e negli adipocit i.
Lesposizione prolungata provoca effetti di lunga durata: aumento
dellespressione di enzimi coinvolti nella sintesi del glicogeno(fegato) e
nella sintesi dei trigliceridi(adipocit i).
Linsulina agisce anche come fattore di crescitaper molti tipi di cellule
(es.: f ibroblasti).
LaLa stimolazionestimolazione dada parteparte delldell insulinainsulina attivaattiva lala
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LaLa stimolazionestimolazionedadapartepartedelldell insulinainsulinaattivaattivalala
MAPMAP chinasichinasie lae la proteinaproteinachinasichinasiBB
Il legame dellinsulina al suo recettore pu attivare due distinte vie di
trasmissione del segnale:
una via Ras-dipendente
una via Ras-indipendente
Gli effetti prodotti dallinsulinasia attraverso la via Ras-dipendente che
attraverso la via Ras-indipendente dipendono da un polipeptide di 130kDa, ilsubstrato 1 del recettore per linsulina(IRS1).
Iniezione di anticorpi per lIRS1 in cellule in coltura blocca la normale
risposta proliferativa indotta dallinsulina
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ViaVia diditrasduzionetrasduzionedeldel segnalesegnaledelldell insulinainsulina
RasRas
--dipendentedipendente
LIRS1 si lega al recettore per l insulinaattivatomediante il suo dominio
PTBe viene fosforilatodallattivit chinasica del recettore;
LIRS1 fosforilato, e non il recettore per linsulina attivato, si lega al
dominio SH2 diGRB2;
GRB2 lega la proteinaSOS;
La proteinaSOSstimola la formazione del complesso Ras-GTP;
Viene attivata la cascata di chinasi che porta allattivazione della MAP
chinasi
ViVi didi d it d i d ld l ll d lld ll i lii li
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ViaVia diditrasduzionetrasduzionedeldel segnalesegnaledelldell insulinainsulina
RasRas
--indipendenteindipendente
LIRS1fosforilato silegaanche allaPI-3 chinasistimolandone lattiv it chinasica;
La proteina chinasi B (protein kinase B, PkB) viene richiamata verso la membrana
grazie alla regione N-terminale che contiene un dominio PH (di omologia alla
Pleckstrina) che silegaaifosfoinositididella membrana plasmatica;
La PKB, posizionata a livello della membrana, vienefosforilatae quindi attivata, da 2chinasi associate alla membrana;
La PKB attivata viene rilasciata nel citosol e media molti degli effetti dellinsulina,
compresa la stimolazione dellassunzione del glucosio e della sintesi del glicogeno.
La PKB, detta ancheAkt, una componente della via per la trasmissione del segnale
che previene la morte cellulare.
L iL i RR i di d ti di d t ttitti ll P t iP t i hi ihi i BB
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La viaLa via RasRasindipendenteindipendenteattivaattivalala ProteinaProteinachinasichinasiBB
GSK3 = glicogeno sintetasi chinasi 3
LL i lii li dd ilil ll ll bll b tt
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LL insulinainsulinaeded ililglucagoneglucagonecollaboranocollaboranoperper manteneremantenereunun
livellolivello
ematicoematico
stabilestabile
didi
glucosioglucosio
In condizioni normali, il livello ematico di glucosio sotto il controllo
dellinsulinae del glucagone, prodotti rispettivamente dalle cellule edalle cellule delleisole di Langheransnel pancreas.
Linsulina riduceil livello diglucosionel sangue
Il glucagone aumentail livello diglucosionel sangue.
Ladrenalina ha un ruolo fondamentale nellindurre un aumento di
glucosionel sangue durante i periodi di stress.
LL i liinsulina ded ilil lglucagone ll bcollaborano per tmantenere un
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LLinsulinainsulinaeded ililglucagoneglucagonecollaboranocollaboranoperper manteneremantenereunun
livellolivelloematicoematicostabilestabile didiglucosioglucosio
Il legame dellinsulina ai suoi recettori provoca un rapido aumento
dellassunzionedel glucosioe stimola la sintesi di glicogenoattraverso la via
Ras-indipendente.
LL insulinainsulina eded ilil glucagoneglucagone collaboranocollaborano perper manteneremantenere unun
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LL insulinainsulinaeded ililglucagoneglucagonecollaboranocollaboranoperper manteneremantenereunun
livellolivelloematicoematicostabilestabile didiglucosioglucosio
Il recettore per il glucagone accoppiato alla proteinaGs, come il recettore
per ladrenalina.
La stimolazione delle cellule del fegato con il glucagone attiva ladenilatociclasi. cAMP stimola glicogenolisi ed inibisce la sintesi del glicogeno.
RegolazioneRegolazione deldel livellolivello ematicoematico didi glucosioglucosio attraversoattraverso gligli
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RegolazioneRegolazionedeldel livellolivelloematicoematicodidiglucosioglucosioattraversoattraversogligli
effettieffettioppostioppostidelldell insulinainsulinae dele del glucagoneglucagone
>80-90 mg/100
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LaLa fosforilazionefosforilazionedeideirecettorirecettorididisuperficiesuperficiemodulamodulalala
loroloroattivitattivit
Spesso il legame di un agonista induce la fosforilazione del dominio citosolico di
un recettore di superficie, modulando il tal modo la sua attivit
LaLa fosforilazionefosforilazione deidei recettorirecettori didi superficiesuperficie modulamodula lala
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La fosforilazionedeirecettoridisuperficiep modulala
loroloroattivitattivit
Tutti i recettori accoppiati aproteine Gsvengono fosforilati dalla proteina chinasi
cAMP-dipendente (cAPK).Altri residui vengono fosforilati da chinasi specifiche.
BARK fosforila i recettori -adrenergici
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DallaDallamembranamembranaplasmaticaplasmaticaalal nucleonucleo
Gli ormoni steroidei, che si legano a recettori
intracellulari, regolano direttamente lespressionegenica
Quello degli ormoni steroidei, rappresenta lesempiopi semplice di regolazione dellespressione genica da
parte di ormoni extracelllari.
ModelloModello delldell attivazioneattivazione genicagenica dipendentedipendente daglidagli ormoniormoni
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Modellodell attivazionegenicag dipendentep daglig ormoni
mediatamediatadaldalrecettorerecettoreper iper i glucocorticoidiglucocorticoidi(GR)(GR)
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DallaDallamembranamembranaplasmaticaplasmaticaalal nucleonucleo
Molte risposte cellulari indotte da ormoni idrosolubili, fattori di
crescita e neurotrasmettitori sono la conseguenza dei loro effettisullespressione genica
Nella maggior parte dei casi, il legame di un agonista al suorecettore stimola proteine chinasi che, direttamente o
indirettamente, fosforilano residui di serina, treonina o tirosina di
specifici fattori di trascrizione.
GliGli ormoniormoni polipepdidicipolipepdidici segnalanosegnalano lala fosforilazionefosforilazione didi
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GliGliormoniormonipolipepdidicipolipepdidicisegnalanosegnalanolala fosforilazionefosforilazionedidi
alcunialcunifattorifattoritrascrizionalitrascrizionali
Tyr
Modello di at tivazione
genica mediata da IFNtramite la fosforilazione e
la dimerizzazione di
proteine Stat.
GliGli ormoniormoni polipepdidicipolipepdidici segnalanosegnalano lala fosforilazionefosforilazione didi
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Gliormonipolipepdidicip p p segnalanog la fosforilazionedi
alcunialcunifattorifattoritrascrizionalitrascrizionali(b)(b)
Modello di attivazione genicamediata da IFN t ramite lafosforilazione e la dimerizzazione
di Stat1.
Tyr
Mutagenizzando la tirosina
fosforilabile di Stat1 confenilalanina, la proteina non pi
in grado di attivare i geni bersaglioe di trasferirsi nel nucleo.
CREBCREB collegacollegaii segnalisegnalicAMPcAMPallaallatrascrizionetrascrizione
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CRE = elemento di risposta al cAMPCREB = CRE-bining protein
Ser 133 Co-attivatore
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SequenzaSequenzaSRE,SRE, SerumSerum--response elementresponse element
Laggiunta di un fattore di crescita (es.: EGF, PDGF) ad una coltura di cellule di
mammifero nella fase Goprovoca un rapido aumento dellespressione di circa 100
geni diversi, i cos dettigeni a risposta precoce.
Un importante gene a risposta precoce codifica per il fattore trascrizionalec-Fos.
Linduzionedic-fose di altri geni a risposta precoce da parte dei fattori di crescita mediata da diverse vie di trasmissione del segnale: quelle attivate dal cAMP
(chinasi A), da Ca2+/DAG (chinasi C), e dalla proteina Ras (MAP chinasi).
La sequenza regolatoria del gene c-fos contiene un elemento di risposta al siero
(SRE) che viene att ivato da molti fattor i di crescita.
Le diverse vie di trasmissione del segnale agiscono attraverso sequenze diverse
del SRE
La MAPLa MAP chinasichinasiregolaregolall attivitattivitdidimoltimoltifattorifattorididi
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trascrizionetrascrizione
TCF = Fattore del complesso ternario
SRF = Fattore di risposta al siero