1(1)

Jurnal Kimia dan Teknologi 1 ISSN 0216 – 163X

Efek Bahan Pelicin Talk, PEG 4000 dan Kombinasinya Terhadap Sifat FisisTablet CTM yang Dibuat dengan Teknik Campuran Interaktif

The effects of talc lubricant, PEG 4000 and combination against physicalproperties CTM tablet made with mixed interactive techniques

Ilham KuncahyoJurusan Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Setia Budi

Jl. Letjen Sutoyo, Mojosongo, Surakarta 57127

Abstrak

Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui pengaruh magnesium stearat, talk atau campurannya terhadapwaktu hancur dan disolusi tablet campuran interaktif prednison dan tablet campuran interaktif CTM serta mengetahuiperbedaan pengaruh bahan pelicin terhadap macam bahan obat. Untuk mengetahui pengaruh-pengaruh tersebut dilakukanpercobaan-percobaan dengan pendekatan optimasi berdasarkan simplex lattice design dengan variabel bebasnyamagnesium stearat dan talk. Data percobaan diimplementasikan ke dalam persamaan terkait simplex lattice design yaitu Y= a (A) + b (B) + ab (A) (B). Berdasarkan nilai koefisien dalam persamaan untuk waktu hancur tablet dan disolusiprednison dan CTM kemudian dibuat profilnya, dapat dianalisa pengaruh masing-masing bahan pelicin terhadap waktuhancur tablet dan disolusi obatnya. Untuk mengetahui perbedaan pengaruh bahan pelicin terhadap macam bahan aktif datahasil percobaan dianalisa menggunakan anova dua jalan dengan taraf kepercayaan 95%.

Magnesium stearat menyebabkan waktu hancur tablet campuran interaktif prednison dan tablet campuraninteraktif CTM lebih lama daripada talk, sedangkan pengaruh interaksinya relatif kecil. Magnesium stearat dibandingkandengan talk memberikan nilai C5 dan DE-60 yang lebih besar pada kedua tablet, sedangkan interaksinya memberikanpengaruh yang relatif kecil. Ada perbedaan yang bermakna pengaruh magnesium stearat, talk atau campurannya terhadapdisolusi prednison (C5) (zat aktif yang sukar larut) dengan CTM (zat aktif yang mudah larut) pada tablet campuraninteraktifnya, sedangkan terhadap waktu hancur dan DE-60 tidak memberikan perbedaan yang bermakna. Masing-masingbahan pelicin memberikan C5 CTM yang lebih besar dibandingkan C5 prednison pada tablet campuran interaktifnya.

Kata kunci : CTM, prednison, magnesium stearat, talk, waktu hancur, C5, DE-60

Abstract

The aimed of the research done to examine the effect of Mg stearate, talc or their mixtures to the disintegrationtime and dissolution of prednisone interactive mixtures tablet and CTM interactive mixture tablet as well the difference of thelubricant / glidant effect to drug type. For the investigation of this effects, experiments were done using optimizationapproach based on simplex lattice design with Mg stearate and talc as the independent variable. The experiments datawere implemented into the equation related to the simplex lattice design: Y= βa (A) + βb (B) + βab (A) (B). Based on thecoefficient value of the disintegration time and drug dissolution equations, profiles are made, lubricant/glidant effects on thedisintegration time and drug dissolution can be analyzed. To evaluate the difference of lubricant/glidant effects to the drugtype, experiments data are analyzed using two ways anova with 95% confidence

Magnesium stearate caused disintegration time of prednisone interactive mixture tablet and CTM interactivemixtures tablet longer than talc, while the interaction effect was relativity small. Magnesium stearate compared to talc gaveC5 value and DE-60 bigger in both tablets, while the interaction effect relativity more small. There was significant differenceeffect of magnesium stearate, talc, or their mixtures on prednisone dissolution (C5) (unsoluble drug) with CTM (solubledrug) from interactive mixtures tablet, although disintegration time and DE-60 wasn’t give significantly difference. Therelubricant/glidant gave bigger effect to C5 CTM compared to C5 prednisone to their interactive mixtures

Keywords : CTM, prednisone, magnesium stearate, talc, disintegration time, C5, DE-60


Pendahuluan

Pencampuran padat-padatmerupakan proses yang sangat pentingdalam pembuatan sediaan padat.Campuran yang stabil untuk menjaminkeseragaman kandungan zat aktif daribentuk sediaan terutama dengan dosiskecil sangat diperlukan. Keseragamancampuran tidak dengan sendirinyamenjamin keseragaman hasil akhir daribentuk sediaannya, kalau campuran hasillangkah awal dalam pembuatan bentuksediaan tidak stabil. Masing-masing tahappenanganan setelah pencampuran sangatpotensial mempengaruhi terjadinyasegregasi terutama bila campurannyatidak stabil. Hal ini dapat disebabkan olehperbedaan sifat fisik, ukuran partikel, beratjenis dan morfologi komponenpenyusunnya, dalam arti bentukkeseluruhan dan tekstur permukaankomponen (Swaminathan dan Kildsig,2002).

Campuran interaktif merupakancampuran obat dalam ukuran micronizedyang menempel pada permukaan partikelpembawa yang berukuran relatif lebihbesar. Untuk obat berpotensi tinggi(berdosis rendah) seperti klorfeniraminmaleat dan prednison, metode inimenguntungkan karena dapat menjaminhomogenitas dan stabilitas, dalam artitidak mudah mengalami segregasi. Untukobat yang sukar larut dalam air sepertiprednison (Anonim, 1979), sistempencampuran interaktif akanmempercepat disolusi obatnya. Selain itu,karena partikel pembawanya relatif kasarmaka sifat alir dan kompaktibilitasnyarelatif baik, sehingga dapat dibuat tabletsecara kempa langsung (Soebagyo,1994). Efektivitas campuran interaktif dariberbagai komponen bahan pembentuktablet terutama di antara bahan pembawadan bahan obat, khususnya dosis kecilmemerlukan penanganan yang seriusuntuk mendapatkan homogenitas danketahanan campuran interaktif dariperistiwa segregasi. Homogenitas danketahanan campuran interaktif tersebutdiantaranya dipengaruhi oleh ukuran

partikel pembawa. Selain itu ketahanancampuran interaktif antara partikelmicronized dengan partikel pembawaterhadap segregasi juga tergantung darikekuatan ikatan diantara keduanya (Yipdan Hersey, 1977).

Bahan pelicin merupakan salahsatu bahan tambahan yang penting dalamproses pembuatan tablet yang digunakanuntuk memperbaiki sifat alir sertamempermudah pengeluaran tablet melaluipengurangan gesekan antar dindingdalam lubang ruang cetak dengan dindingpermukaan sisi tablet. Bahan pelicin yangbiasa digunakan adalah PEG 4000, mgstearat atau campuran keduanya (Gunseldan kanig, 1976).

Penambahan bahan pelicinsebagai material kohesif pada campuraninteraktif biner menghasilkan campuraninteraktif terner yang homogen dan hanyasedikit pengaruhnya terhadap stabilitascampuran ini (Soebagyo, 1986). Selamatahap pencampuran, bahan pelicintersebut akan bercampur secara interaktifdan melekat di permukaan granul, hal iniakan berpengaruh pada sifat-sifat tabletseperti : kekerasan, kerapuhan, waktuhancur tablet serta pelepasan obat yangdikandungnya (Bolhuis, 1988). Kenaikankadar magnesium stearat menyebabkankenaikan waktu hancur dan penurunankecepatan pelarutan tablet (Lerk danBolhuis, 1977). Efek negatif magnesiumstearat terhadap sifat-sifat fisis tabletdisebabkan karena terbentuknya lapisanmagnesium stearat selama prosespencampuran (Bolhuis dkk., 1975; Lerkdkk., 1977; Shah dan Mlodezeniec, 1977).Magnesium stearat bersifat hidrofob,sehinga lapisan magnesium stearat yangterjadi akan menghalangi penetrasimedium cairan untuk menghancurkantablet dan untuk pelarutan obatnya.

Metodologi Penelitian

Bahan yang digunakan dalam penelitianini adalah Prednison (micronized, TianjinTianyao Pharmaceuticals Co.,LTD, derajatfarmasi), Chlorpheniramin maleat (Supriya


Chemicals, derajat farmasi), Amprotab(derajat farmasi), Magnesium stearat (Faci Asia Pasific, derajat farmasi),Laktosa (Wyndale USP?BP 200 Mesh,derajad farmasi), PEG 4000 (derajatfarmasi), Etanol p.a. (E.Merck), HCl p.a(E. Merck) dan aquadest.

Alat yang dipergunakan meliputi : CubeMixer (Erweka AR 400), Hardness tester(vanguard model YD-1), Friabilator tester(Pharmec), Mesin Tablet Single Punch(Rieckermann Korsch Berlin),Disintegration tester ( Erweka

G.m.b.h Type Z.T-2 ), Alat uji disolusi(dissolution tester DT 606, Erweka),Neraca elektrik ( Alsep, EX 200 A ),Neraca Analitik ( Inaba Seissakusho LTD,Tokyo, Japan), Spektrofotometer (UV-VisHitachi 150-20 Double beam), penanasair, labu disolusi USP XIX, pengadukdayung, lemari pengering dan Stopwatch(Heuer), Alat pengisap debu, ayakanmesh 400 dan 40, Mortir dan stamper,serta alat-alat gelas yang biasa digunakan

Tabel 1. Formula Tablet Chlorpeniramin maleat (CTM)

BahanFormula(mg)

F I F II F III

CTM 4 4 4

Granulatum simplex(amilum : laktosa = 1 : 1)

95 95 95

Mg stearat 1 0,5 0

PEG 4000 0 0,5 1

Bobot tablet 100 100 100

Keterangan :Formula I = 100% Mg stearat : 0% PEG 4000Formula II = 50% Mg stearat : 50% PEG 4000Formula III = 0% Mg stearat : 100% PEG 4000

Jalannya PenelitianPembuatan tablet tramadol HCl denganmetode granulasi keringa. Proses pencampuran interaktif

Granul kering sebanyak 47,5 gditambah 2,0 g CTM dicampur dalamcube mixer kubus (20 rpm) sampaididapat campuran yang homogen (CV< 5%).

b. Uji Kualitas Campuran1. Pengujian Sifat Alir

Diatur program pada alat ujisifat alir dalam layar monitor. Setelahsiap, masukkan 20 g campuran bahandituang perlahan-lahan kedalam pinggircorong, kemudian permukaan serbukdiratakan. Tekan tombol OK, tunggusampai serbuk dalam corong mengalir.Catat waktu alir yang tercantum dalammonitor (s/100g). Data yang tercatat


sudah merupakan data konversi untukberat serbuk sebanyak 100 g.

2. Uji KompaktibilitasUji kompaktibilitas dilakukan pada

volume dan tekanan yang sama, untukitu stempel atas dan stempel bawahdiatur sedemikian rupa sehinggasemua granul dari tiap formula yangditeliti mempunyai volume danmenerima tekanan yang sama yaituberturut-turut punch bawah padakedalaman 7,0 mm dengan kedalamanpunch atas 4 mm. Bahan yang akandiuji dimasukkan kedalam ruang cetakdan diratakan, kemudian dikempa.Tablet yang dihasilkan diukurkekerasannya (kg).

c. Pembuatan TabletTablet CTM dibuat dari berbagai

formulasi. Perbedaan formulasiberdasarkan perbedaan bahan pelicinyang digunakan yaitu PEG 4000 dantalk. Campuran interaktif CTM granuldicampur dengan 1% bahan pelicin didalam cube mixer (20 rpm) selama 15menit. Campuran kemudian ditabletdengan berat 100 mg.

d. Keseragaman Kadar1). Penentuan λmax dan kurva bakuCTM dalam larutan HCl 0,12 Ndigunakan untuk penentuan ujikeseragaman kandungan.

Ditimbang secara seksama0,100 g CTM, dilarutkan denganlarutan HCl 0,12 N sampai 100,0 mlsebagai larutan induk. Larutan induktersebut diambil 200 µl kemudiandiencerkan dengan larutan HCl 0,12 Nsampai 10,0 ml, dibaca serapannyapada spektrofotometer UV denganpanjang gelombang 200-400 nm,selanjutnya ditentukan panjanggelombang serapan maksimum (λmax )dengan mencari panjang gelombangyang serapannya maksimal (Anonim,1979). Kemudian berturut-turut darilarutan induk diambil : 100; 150; 200;250; 300; 350; 400 µl masing-masingdiencerkan dengan larutan HCl 0,12 Ndalam labu takar sampai 10,0 ml.

Masing-masing konsentrasi dibacaserapannya pada λ maksimum yangtelah ditentukan sebelumnya. Dibuatkurva hubungan kadar vs serapan dankemudian dicari persamaan garisnyamenggunakan metode regresi linear.

2). Penentuan λmax dan kurva bakuCTM dalam air suling digunakanuntuk penentuan uji disolusi.

Ditimbang secara seksama 50mg CTM, dilarutkan dengan air sulingsampai 500,0 ml dalam labu takarsebagai larutan induk. Dari larutaninduk tersebut diambil 16,0 mlkemudian diencerkan dengan air sulingsampai 50 ml, dibaca serapannya padaspektrofotometer UV dengan panjanggelombang 200-400 nm, selanjutnyaditentukan panjang gelombang serapanmaksimum (λmax ) dengan mencaripanjang gelombang yang serapannyamaksimal (Anonim, 1979). Kemudianberturut-turut dari larutan induk diambil: 8,0; 9,0; 10,0; 12,0; 14,0; 16,0; 18,0 ;20,0; 22,0 ml masing-masingdiencerkan dengan air suling dalamlabu takar sampai 50 ml. Masing-masing konsentrasi dibaca serapannyapada λ maksimum yang telahditentukan sebelumnya. Dibuat kurvahubungan kadar vs serapan dankemudian dicari persamaan garisnyamenggunakan metode regresi linear.

e. Uji disolusi tablet

Enam tablet dari masing-masingformulasi satu per satu diuji denganalat dissolution tester model USP XXIIdengan pengaduk dayung. Pengadukberputar 50 rpm, suhu medium airsuling dipertahankan 37 ± 0,5 oC. Limaml sampel diambil dengan pipet volumepada menit 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 45,60,75 dan 90. Masing-masing sampelsebanyak lima ml dimasukkan kedalam tabung reaksi melalui corongyang sudah diberi kertas saring. KadarCTM dalam sampel diperiksa denganspektrofotometer (λ = 262 nm).


Dihitung jumlah total obat yang terlarutwaktu 45 menit.

Hasil dan PembahasanPengujian awal dilakukan terhadap

mutu fisik granul yaitu kecepatan alir dankompaktiilitas

Tabel 2. Sifat fisik campuran interaktifCTM-granul-pelicin

Sifat FisisFormula

A B C

Kecepatan alir(g/dt)

27,173±0,0014

30,023±0,0021

29,351±0,5247

Kompaktibilitas 1,775 ±0,0113

2,292 ±0,0827

2,042 ±0,0587

Keterangan:

A = bahan pelicinnya PEG 4000, B =bahan pelicinnya talk, C = bahanpelicinnya campuran PEG 4000 dan talk(½ bagian : ½ bagian)

Waktu alir. Semakin kecil hargawaktu alir maka sifat alirnya akan semakinbaik. Semua formula memiliki waktu aliryang baik yaitu kurang dari 10 detik.Kecepatan alir semakin besar seiringdengan bertambahnya talk. Hal ini karenakemampuan talk sebagai glidant lebih baikdibandingkan dengan magnesium stearat.Kecepatan alir campuran bahan pelicinmagnesium stearat dan talk beradadiantara kecepatan alir massa yang hanyamenggunakan magnesium stearat danyang hanya menggunakan talk

Berdasarkan profil kompaktibilitastersebut terlihat bahwa talk mempunyaipengaruh yang lebih besar dibandingkandengan magnesium stearat dancampurannya. Kompaktibilitas semakinbaik (kekerasan semakin besar pada

tekanan sama) seiring denganbertambahnya talk. Kompaktibilitas massayang menggunakan campuran bahanpelicin magnesium stearat dan talk beradadiantara kompaktibilitas massa yanghanya menggunakan magnesium stearatdan yang hanya menggunakan talk. Hasil pengujian terhadap sifat-sifatfisik tablet campuran interaktif CTM-granul-pelicin tersaji pada tabel 3 berikutini:

Tabel 3. Sifat-sifat fisik tabletcampuran interaktif CTM-granul-pelicin

SifatFisis

Tablet

Formula

A B C

Kekerasan (kg)

2,880 ±0,0707

3,280 ±0,0000

3,100 ±0,0424

Kerapuhan (%)

0,428 ±0,0559

0,309 ±0,0049

0,364 ±0,0438

WaktuHancur(detik)

56,915±1,5344

27,915±0,5869

45,335±0,4738

Keterangan:


Berdasarkan pembahasansebelumnya bahwa dengan bahan pelicintalk, kompaktibilitas campuran interaktifrelatif lebih besar daripada bila denganmagnesium stearat dan porositasnyarelatif lebih kecil. Hal ini tercermin jugabahwa kekerasan tablet yangmenggunakan talk relatif lebih kerasdaripada yang menggunakan magnesiumstearat. Seharusnya tablet yangmenggunakan talk lebih lama waktuhancurnya daripada yang menggunakanmagesium stearat. Namun datanyaterbalik, karena magnesium stearat lebih


hidrofob daripada talk. Ternyatahidrofobisitas pengaruhnya terhadapwaktu hancur tablet lebih kuat daripadaporositas. Berdasarkan persamaantersebut juga terlihat bahwa waktu hancurtidak hanya dipengaruhi oleh masing-masing komponen bahan pelicin saja,namun juga oleh interaksinya (nilai

koefisien = 11,01) walaupun relatif lebihkecil.

Hasil pemeriksaan uji disolusi

Hasil pengujian terhadap disolusidisajikan pada tabel 4.

Tabel 4. Disolusi CTM dalam tabletcampuran interaktif CTM-granul-pelicin

Waktu(menit)

% CTM yang larut dalam Formula

A B C

2 50,29 ± 7,220 44,64 ± 8,301 51,48 ± 1,428

5 66,64 ± 5,360 68,99 ± 2,878 66,24 ± 0,495

10 74,39 ± 4,660 73,67 ± 4,603 74,14 ± 5,827

15 77,56 ±1,902 77,18 ± 2,694 75,44 ± 6,470

20 79,30 ± 0,537 78,65 ± 2,496 78,38 ± 3,370

25 82,25 ± 0,163 79,60 ± 3,083 80,46 ± 2,206

30 84,00 ± 1,124 80,95 ± 2,326 81,14 ± 1,605

45 85,47 ± 0,552 82,30 ± 1,577 83,46 ± 0,453

60 87,48 ± 1,492 82,70 ± 1,768 83,57 ± 0,488

Keterangan:


Gambar 1. Profil disolusi CTM dalam tabletcampuran interaktif CTM-granul-pelicin

Profil disolusi tablet campuran

interaktif CTM menunjukkan bahwa selain

relatif sedikit dipengaruhi oleh bahan

pelicin, disolusi juga dipengaruhi oleh

bahan aktif yang mudah larut. Bahkan

pada awal pengamatan pengaruh bahan

aktif CTM ini meminimalkan pengaruh

bahan pelicin yang digunakan.

Pengamatan disolusi ketiga formula tablet

campuran interaktif CTM dalam waktu 2

menit sudah menunjukkan % CTM yang

larut sangat tinggi dan naik tajam pada

waktu 5 menit. Hal ini disebabkan karena

kadar magnesium stearat maupun talk

dan campurannya yang ditambahkan ke

campuran interaktif biner CTM-granul

adalah 1% sedangkan kadar CTM nya

adalah 4%. Berarti pada waktu

pencampuran, talk, magnesium stearat

ataupun campurannya yang akan


menempel ke CTM hanya 1% akibatnya

ada CTM yang tidak tertempeli. CTM yang

memang sifatnya mudah larut dan tidak

tertempeli bahan pelicin inilah dalam

waktu 5 menit dapat cepat terlarut.

Setelah melewati 5 menit grafik % CTM

yang larut per satuan waktu cenderung

mendatar. Kecenderungan grafik yang

mendatar pada semua formula ini juga

sesuai dengan rumus kecepatan

pelarutan : dC/dt = (D/h).S(Cs – Ct).

KesimpulanDari hasil penelitian dapat

disimpulkan bahwa tramadol HCl dapatdibuat sediaan tablet lepas lambat, dankombinasi matriks carbopol 940 dan PVPberpengaruh terhadap sifat mutu fisiktablet serta pelepasan obatnya. Proporsiyang menghasilkan tablet lepas lambattramadol HCl dengan formula optimumadalah formula yang mengandung 35%carbopol 940 : 65% PVP.

Daftar Pustaka

Anonim, 1979, Farmakope Indonesia, ed.III, hal. 93, 153-1154, 354, 591-592,927, 949, 963, 948, DepKes RI,Jakarta.

Anonim, 1995a, Farmakope Indonesia,ed. IV, hal 107-108, 210-211, 488-489, 696-697, 771-772, DepKes RI,Jakarta.

Anonim, 1995b, The United StatePharmacopeia, NF, 23th ed., 392-394,1389-1390, The United StatePharmacopeial Convention, Inc,Twinbook Parkway, Rockville.

Abdou, H.M.,1990, Dissolution inRemington’s PharmaceuticalSciences, p. 589, Mack Publishing

Company, Easton, Pennsylvania,18042.

Banker, G.S. and Anderson, N.R., 1986,Tablet in Lachman L. Lieberman H.A.,Kanig J.L (Eds), The Theory andPractice of Industrial Pharmacy, Thirdedition, 293-345, Lea and Febiger,Philadelphia.

Bolhuis, G.K., 1988, Formulation andDisintegration Aspects of TabletsPrepared by Direct Compression andWet Granulation, p.3-52, Laboratoryfor Pharmaceutical Technology andDispensing, University of Groningen,Groningen the Netherlands.

Bolhuis, G.K., Lerk, C.F. Zijilstra, H.T. andDe Boer, A.H., 1975, Film Formationby Magnesium Stearate DuringMixing and its Effect on Tabletting.Pharm. Weekblad 110,317-325.

Bolhuis, G.K., Shammlenbroek, A.J. andLerk, C.F., (1981), Interaction ofTablet Disintegrants and MagnesiumStearat During Mixing I : Effect ontablet Disintegration. J. Pharm. Sci.,70, 1328-1330.

Bolton, S., 1997, Pharmaceutical Statistic: Practical and Clinical Aplication, 3rd

ed., Marcel Decker Inc., New York,326-353.

Ford, J.L., 1994, Dissolution andDissoluton Testing in Swarbrick, J.,and Boylan, J.C., Encyclopadia ofPharmaceutical Technology, Vol. 6, p.121-162, Marcel Dekker. Inc. 270Madison Avenue, New York.

Fudholi, A., 1983, Metodologi FormulasiDalam Kompresi Direk, Medika, 9(7),586-593.

Gunsel, W.C. and Kanig, J.L., 1976, TheTheory and Practice of IndustrialPharmacy, Ed. II, 321-358, Lea &Febriger, Philadelphia.


Lai, F. and Hersey, J.A., 1979, ACautionary Note on The Use ofOrdered Powder Mixtures inPharmaceutical Dosage Forms, J.Pharm. Pharmacol., 31, 800.

Lerk, C.F. and Bolhuis, G.K., 1977,Interaction of Lubricants and ColloidalSilica During Mixing with Excipient. II.Its Effect on Wettability andDissolution Velocity, Pharm. ActaHelv., 52, Nr. 3, 39-44.

Lerk, C.F., Bolhuis, G.K. and Smedema,S.S., 1977, Interaction of Lubricantsand Colloidal Silica During Mixing withExcipient. I. Its Effect on Tabletting,Pharm. Acta Helv., 52, Nr. 3, 33-39.

Khan, K.A., 1975, The Concept ofDissolution Efficiency, J. Pharm.Pharmacol., 27, 48-49

Martin, A., Bustamante, P. and Chun,A.H.C., 1993, Physical Pharmacy, 4th

ed., p.325-355, Lea and Febiger,Philadelphia, London.

McGinity, J.W., Ku, C., Bodmeter, R. andHarris, H.R., 1985, Dissolution andUniformity Properties of OrderedMixes of Micronized GriseofulfinDirectly Compressible Excipient, DrugDev. & Ind. Pharm., 11(4), 891-900.

Nystrom, C. and Westerberg, M., 1986,The use of Ordered Mixtures forImproving the Dissolution rate of LowSolubility Compound, J. Pharm.Pharmacol., 38. 161-165.

Parrott, E.L., 1971, PharmaceuticalTechnology FundamentalPharmaceutics,3rd Ed, 158-171, 389-390, Burgess Publishing Company,Mineapolis.

Rohrs, B.R., 2001, Dissolution MethodDevelopment for Poorly SolubleCompounds, DissolutionTechnologies, vol.8,file://J:\:dissolution6.htm, Juli 2008.

Setianto, A.B., 2005, Optimasi FormulasiTablet Deksametason denganSimpleks Sekuensal, Tesis, ProgramPascasarjana, Universitas GadjahMada

Shah, A.C. and Mlodozeniec, A.R., 1977,Mechanism of Surface Lubricant –Excipients Mixing on ProcessingCharacteristics of Powder andproperties of Compressed Tablets, J.Pharm. Sci., 66, 1377-1382.

Shargel, L. and Yu, A.B.C., 1993, AppliedBiopharmaceutics andPharmacokinetics, 3rd ed., p. 135-150,Appleton and Lange, Norwalk,Connecticut, USA.

Shek, E., Ghani, M. and Jones, R.E.,1980, Simplex Search in Optimizationof capsule Formulation, J. Pharm.Sci., Vol 69, No 10, October 1980,American PharmaceuticalAssociation, 1135 – 1142.

Sheth, B.B., Bandelin, F.J. and Shangraw,R.F., 1980, Compressed Tablets inPharmaceutical Dossage Form :Tablets, Vol I, p. 109-164, MarcellDekker, Inc., New York.

Soebagyo, S.S., 1986, Investigation ofDrug Homogeneity and Segregationin Ternary Interactive Drug Systems,p. 105-122, Disertation, University ofQueensland, Australia.

Soebagyo, S.S., 1994, PengaruhMagnesium Stearat, Polietilengglikol4000 atau Campurannya TerhadapSifat Fisis dan Profil DisolusiDeksametason Pada Tabletcampuran Interaktif Deksametason,Majalah Farmasi Indonesia, 5(1), 1-9

Soebagyo, S.S. dan Stewart, P.J.,1999,Majalah Farmasi Indonesia, 10 (1),15-21.

Staniforth, J.N., Rees, J.E., Lai, F.K. andHersey, J.A., 1981, Determination ofInterparticulate Forces in Ordered


Powder Mixes, J. Pharm. Pharmacol.,28(1), 41-48.

Stewart, P.J., 1981, Influence ofMagnesium Stearat on TheHomogeneity of a Prednisone-Granule Ordered Mix, Ind. Pharm., 7,485-495.

Swaminathan, V. and Kildsig, D.O., 2002,Polydisperse Powder Mixtures: Effectof Particle Size and Shape on MixtureStability, Drug Dev. & Ind. Pharm.,28(1), 41-48.

Swarbrick, J. and Boylan, J.C., 1994,Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology, 14, p. 141-144, 223-327,Marcel Dekker, Inc., New York andBasel.

Thiel, W.J. and Nguyen, L.T., 1984,Fluidized Bed Film Coating ofOrdered Powder Mixtures to ProduceMicrocapsulated Ordered Units,Powder Tech., 25, 115-119.

Wade, A. and Weller, P.J., 1994,Handbook of PharmaceuticalExcipients, 2nd ed., 223-227, 252-260,392-399, 483, 448-449, 519-521, ThePharmaceutical Press London.

Yip, C.W. and Hersey, J.A., 1977,Segregation in Ordered PowderMixtures, Powder Tech, 16, 149-150.

Anonim, 2004, Tramadol HCl Tablet,(online),

(http://www.medicastore.com, diaskestanggal 18 september 2007).

Bayomi, S.A Al-Suwayeh, A.M.EI-Helw,2001. Excipient-Excipient Interactionin the Design of Sustained-ReleaseTheophylline Tablets: In Vitro and InVivo Evaluation, Drug Dev. Ind.Pharm.,27(6), 499 - 506.

Grabovac J.W., Ku, C., Bodmeter, R, andHarris, H.R. 2005. Dissolution andUniformity Properties of OrderedMixes of Micronized GriseofulfinDirectly Compressible Excipient, DrugDev. & Ind. Pharm., 11(4), 891-900.

Qiu Y., Zhang, G., 2000. Hand Book ofPharmaceutical Controlled ReleaseTechnology : Research andDevelopment Aspecth of OralControlled-Release Dosage Forms.Marcel Dakker Inc.,p.468.

Kurniawati, fitriana. 2012. FormulasiTablet Tramadol HCl dengankombinasi natrium alginat danpolivinilpirolidon sebagai matrikmukoadhesive (Skripsi). Surakarta:universitas setia budi.

Sulaiman,T.N.S., Kurniawan, 2009,Teknologi dan Formulasi SediaanTablet, Laboratorium TeknologiFarmasi Fakultas Farmasi UniversitasGadjah Mada, Yogyakarta, 42-46.

Welling P.G., 1997.Pharmacokinetics:Processes,Mathematics, and Applications. 2nd

edition,Washington DC. p. 83.

1(1)

Documents