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RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO

Protizol, 5 mg/ml + 20 mg/ml, colírio, solução

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada ml de solução contém 6,83 mg de maleato de timolol, correspondente a 5 mg de timolol e 22,26 mg

de cloridrato de dorzolamida, correspondente a 20 mg de dorzolamida.

Excipiente(s) com efeito conhecido: cloreto de benzalcónio 0,075 mg/ml

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Colírio, solução.

Protizol é uma solução ligeiramente opalescente, praticamente incolor e ligeiramente viscosa.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Protizol está indicado no tratamento da pressão intraocular elevada (PIO) em doentes com glaucoma de

ângulo-aberto ou glaucoma pseudoesfoliativo quando a monoterapia com um bloqueador beta-

adrenérgico tópico não é suficiente.

4.2 Posologia e modo de administração

Posologia

A dose recomendada é de uma gota de Protizol no saco conjuntival do(s) olho(s) afetado(s), duas vezes

por dia, preferencialmente de 12 em 12 horas.

População pediátrica

A eficácia em crianças não foi ainda estabelecida.

A segurança em doentes pediátricos com menos de 2 anos de idade não foi ainda estabelecida. (Para

informações sobre segurança em doentes pediátricos com idade igual ou superior a 2 anos e inferior a 6

anos, consultar a secção 5.1).

Modo de administração

No caso de outro medicamento tópico oftálmico estar a ser utilizado concomitantemente com Protizol,

estes deverão ser administrados com, pelo menos, 10 minutos de intervalo entre si.

Os doentes devem ser instruídos para lavar as mãos antes de utilizar Protizol e devem evitar que a ponta

do frasco entre em contacto com o olho e estruturas circundantes.

Os doentes devem também ser instruídos que as soluções oculares, quando manuseadas

inadequadamente, podem ser contaminadas por bactérias comuns causadoras de infeções oculares. O

uso de soluções contaminadas pode resultar em lesões graves no olho e subsequente perda de visão.

No caso dos doentes serem submetidos a cirurgia oftalmológica ou desenvolverem alguma situação

oftalmológica intercorrente (infeção ou trauma) devem imediatamente procurar o oftalmologista pelo

perigo de contaminação do colírio.

Os doentes devem ser informados sobre a correta manipulação dos frascos de Protizol.

Instruções de utilização

1. Antes de abrir o frasco pela primeira vez, certifique-se de que a tampa está intacta.

2. Abrir o frasco rodando a tampa.

3. Incline a sua cabeça para trás e puxe ligeiramente para baixo a pálpebra inferior, de maneira a formar

uma pequena bolsa entre a pálpebra e o olho.

4. Inverta o frasco e pressione-o ligeiramente até que uma gota seja aplicada no olho, tal como

recomendado pelo seu médico. Não toque no olho ou na pálpebra com o conta-gotas. Depois, comprima

o ducto lacrimal cerca de 2 minutos (pressionando um dedo contra o canto do olho próximo do nariz) e

feche os olhos mantendo-os fechados durante este período. Este procedimento assegura que a gota é

absorvida e que a quantidade drenada do canal lacrimal para o nariz será menor, diminuindo desta forma

a absorção sistémica. Isto pode resultar num decréscimo dos efeitos indesejáveis sistémicos e num

aumento da atividade local.

5. Repita os passos 3 e 4 para o outro olho, caso o seu médico o tenha recomendado.

6. Coloque de novo a tampa rodando-a sem apertar demasiado.

4.3 Contraindicações

Protizol está contraindicado nos doentes com:

- hipersensibilidade a qualquer uma das substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes

mencionados na secção 6.1.

- doenças reativas das vias aéreas, incluindo asma brônquica ou história de asma brônquica ou doença

pulmonar obstrutiva crónica grave.

- bradicardia sinusal, síndrome do nódulo sinusal, bloqueio sinoauricular, bloqueio auriculoventricular de

segundo ou terceiro grau não controlado com pacemaker, insuficiência cardíaca manifesta ou choque

cardiogénico.

- insuficiência renal grave (depuração da creatinina <30 ml/min) ou com acidose

hiperclorémica.

- história anterior de cálculos renais/urolitíase.

As contraindicações acima indicadas estabeleceram-se com base nas dos componentes, não sendo

específicas desta associação.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Tal como outros medicamentos oftálmicos de aplicação tópica, também este pode ser absorvido

sistemicamente. Devido à componente beta-adrenérgica do timolol, pode ocorrer o mesmo tipo de

reações adversas cardiovasculares, pulmonares e outras reações adversas observadas com bloqueadores

beta-adrenérgicos sistémicos. A incidência de reações adversas após administração tópica é inferior à da

administração sistémica. Para reduzir a absorção sistémica, ver 4.2.

Doenças cardíacas:

Os doentes com doenças cardiovasculares (exemplo: doença cardíaca coronária, angina de Prinzmetal e

insuficiência cardíaca) que fazem terapêutica anti-hipertensora com bloqueadores beta-adrenérgicos

devem ser avaliados criticamente e a terapêutica com outras substâncias ativas deve ser considerada.

Nestes doentes, devem ser observados os sinais de deterioração da doença e de reações adversas. Podem

ocorrer agravamento da angina de Prinzmetal e hipotensão.

A insuficiência cardíaca deverá ser adequadamente controlada antes de iniciar o tratamento com Protizol.

Em doentes com história de cardiopatia grave devem ser vigiados sinais de insuficiência cardíaca e

verificada a frequência cardíaca.

Têm sido notificadas, após administração de maleato de timolol, reações cardíacas incluindo, raramente,

morte associada a insuficiência cardíaca.

Devido aos efeitos negativos no tempo de condução, os bloqueadores beta-adrenérgicos devem ser

dados com precaução apenas a doentes com bloqueio cardíaco de primeiro grau.

Vasculopatias:

Doentes com perturbação circulatória periférica grave (formas graves de doença ou síndrome de

Raynaud) devem ser tratados com precaução.

Afeções respiratórias:

Após administração de alguns bloqueadores beta oftálmicos, foram notificados casos de reações

respiratórias, incluindo morte devido a broncospasmo em doentes com asma.

O Protizol dever ser utilizado com precaução em doentes com doença pulmonar obstrutiva crónica

(DPOC) ligeira/moderada e apenas se o benefício potencial for superior ao risco.

Hipoglicemia/diabetes:

Os bloqueadores beta devem ser administrados com precaução em doentes suscetíveis a hipoglicemias

espontâneas ou em doentes com diabetes lábil, uma vez que estes fármacos podem mascarar os sinais e

sintomas de hipoglicemia aguda.

Doenças endócrinas:

Os bloqueadores beta podem igualmente mascarar os sinais de hipertiroidismo.

A interrupção abrupta da terapêutica com bloqueadores beta-adrenérgicos pode precipitar um

agravamento dos sintomas.

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos:

A terapêutica com bloqueadores beta-adrenérgicos pode agravar os sintomas de miastenia gravis.

Afeções da córnea:

Os bloqueadores beta oftálmicos podem induzir secura dos olhos. Os doentes com afeções da córnea

devem ser tratados com precaução.

Durante a utilização de dorzolamida têm-se registado edemas da córnea e descompensações irreversíveis

da córnea em doentes com anomalias crónicas pré-existentes da córnea e/ou história de cirurgia

intraocular.

Existe maior potencial de desenvolver edema da córnea em pacientes com contagens baixas de células

endoteliais.

Devem ser tomadas precauções quando se prescreve Protizol nestes grupos de doentes.

Descolamento da coroide

Foram notificados casos de descolamento da coroide com a administração de terapêutica supressora de

humor aquoso (por exemplo, timolol, acetazolamida), após procedimentos de filtração.

Outros bloqueadores beta:

O efeito sobre a pressão intraocular ou os já conhecidos efeitos de bloqueio beta-adrenérgico sistémico

podem ser potenciados quando o timolol é administrado a doentes que estejam a fazer outro bloqueador

beta-adrenérgico por via oral. A resposta destes doentes deve ser acompanhada de perto. Não se

recomenda o uso concomitante de dois bloqueadores beta-adrenérgicos de aplicação tópica (ver secção

4.5).

Imunologia e hipersensibilidade:

À semelhança de outros fármacos aplicados topicamente em oftalmologia, este também pode ser

absorvido sistemicamente. A dorzolamida é uma sulfonamida. Portanto, os mesmos tipos de reações

adversas atribuídos às sulfonamidas poderão ocorrer com a administração tópica.

As reações adversas graves associadas às sulfonamidas decorrentes de uma possível absorção sistémica

incluem síndrome de Stevens-Johnson, necrose epidérmica tóxica, necrose hepática aguda,

agranulocitose, anemia aplástica e outras discrasias sanguíneas. Raramente estas reações resultaram em

morte.

A reação de hipersensibilidade pode ocorrer quando uma sulfonamida é de novo administrada

independentemente da via de administração.

Se ocorrerem sinais de reações graves ou de hipersensibilidade, dever-se-á interromper o uso deste

medicamento.

Com a utilização da associação de timolol com dorzolamida observaram-se efeitos adversos oculares

locais semelhantes aos observados com o colírio de cloridrato de dorzolamida. Caso surjam tais reações,

dever-se-á considerar a interrupção do tratamento com Protizol.

Reações anafiláticas:

Durante o tratamento com bloqueadores beta-adrenérgicos, os doentes com história de atopia ou de

reação anafilática grave a vários alergénios podem estar mais reativos à exposição repetida a tais

alergénios e podem não responder às doses habituais de adrenalina utilizadas no tratamento de reações

anafiláticas.

Anestesia cirúrgica:

As preparações oftálmicas de bloqueio beta podem bloquear os efeitos sistémicos dos agonistas beta

como, por exemplo, da adrenalina. O anestesiologista deve ser informado quando o doente estiver a

receber timolol.

Insuficiência hepática:

Protizol não foi estudado em doentes com insuficiência hepática, devendo, portanto, ser utilizado com

precaução nestes doentes.

Terapêutica concomitante:

Não se recomenda a administração concomitante dos seguintes medicamentos:

- dorzolamida e inibidores da anidrase carbónica orais.

- outros agentes bloqueadores beta-adrenérgicos de utilização tópica.

Interrupção da terapêutica:

Tal como com os bloqueadores beta-adrenérgicos sistémicos, se for necessária a interrupção da

terapêutica com timolol oftálmico em doentes com doença coronária, esta deverá ser feita de forma

gradual.

Efeitos adicionais da inibição da anidrase carbónica:

A terapêutica com inibidores da anidrase carbónica por via oral tem sido associada a

urolitíase, resultante de perturbações do equilíbrio ácido-base, especialmente em doentes com história

anterior de cálculos renais. Apesar de não terem sido observadas perturbações do equilíbrio ácido-base

com a associação de timolol com dorzolamida, têm sido descritos casos raros de urolitíase. Dado que

Protizol contém um inibidor tópico da anidrase carbónica que é absorvido por via sistémica, os doentes

com história anterior de cálculos renais podem estar sujeitos a um risco aumentado de urolitíase,

enquanto aplicam Protizol.

Outros:

O tratamento de doentes com glaucoma de ângulo fechado agudo requer intervenções terapêuticas, para

além de agentes hipotensores oculares.

A associação de timolol com dorzolamida não foi estudada nos doentes com glaucoma de ângulo fechado.

Em alguns doentes, foi relatada diminuição da resposta ao maleato de timolol oftálmico após terapêutica

prolongada, tal como acontece com outros fármacos antiglaucomatosos. Contudo, em estudos clínicos

nos quais se fez um acompanhamento de 164 doentes durante pelo menos três anos, não se observou

diferença significativa na pressão intraocular média após a estabilização inicial.

Utilização de lentes de contacto:

Protizol contém o conservante cloreto de benzalcónio, que poderá causar irritação ocular. O doente deve

evitar o contacto com lentes de contacto moles. O doente deverá remover as lentes de contacto antes da

aplicação e aguardar pelo menos 15 minutos antes de as recolocar. O cloreto de benzalcónio descolora as

lentes de contacto moles.

Não é aconselhável o uso de Protizol em doentes com história de alergia ao cloreto de benzalcónio.

População pediátrica:

Ver secção 5.1.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram realizados estudos específicos de interação com a associação de timolol com dorzolamida.

Nos estudos clínicos, usou-se a associação de timolol com dorzolamida concomitantemente com os

seguintes medicamentos de ação sistémica não se registando interações adversas:

- inibidores ECA

- bloqueadores dos canais do cálcio

- diuréticos

- anti-inflamatórios não esteroides, incluindo a aspirina

- hormonas (por exemplo, estrogénio, insulina, tiroxina).

No entanto, há possibilidade de efeitos aditivos e ocorrência de hipotensão e/ou bradicardia acentuada

quando colírios contendo bloqueadores beta são administrados concomitantemente com agentes

bloqueadores dos canais do cálcio, depletores de catecolaminas ou bloqueadores beta-adrenérgicos,

antiarrítmicos (incluindo amiodarona), glicosídeos digitálicos, parasimpaticomiméticos ou guanetidina,

narcóticos e inibidores da monoamino oxidase (MAO), administrados por via oral.

Tem sido notificado um bloqueio beta-adrenérgico sistémico potenciado (ex. frequência cardíaca

diminuída, depressão) durante o tratamento combinado de timolol com inibidores do CYP2D6 (por

exemplo a quinidina, fluoxetina, paroxetina).

Apesar da utilização isolada da associação de timolol com dorzolamida ter pouco ou nenhum efeito no

tamanho da pupila, tem sido notificado ocasionalmente midríase como resultado do uso concomitante de

bloqueadores beta oftálmicos com adrenalina (epinefrina).

Os bloqueadores beta podem aumentar o efeito hipoglicemiante dos agentes antidiabéticos.

Os agentes bloqueadores beta-adrenérgicos orais podem exacerbar a hipertensão de rebound, a qual

pode surgir após a interrupção da administração de clonidina.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Protizol não deve ser usado durante a gravidez.

Dorzolamida

Não existem estudos disponíveis em mulheres grávidas. Nos coelhos, a dorzolamida administrada com

doses maternotóxicas provocou efeitos teratogénicos (ver secção 5.3).

Timolol

Não existem dados suficientes sobre a utilização de timolol em mulheres grávidas. O timolol não deve ser

utilizado durante a gravidez, a menos que tal seja absolutamente necessário. Para reduzir a absorção

sistémica, ver 4.2.

Os estudos epidemiológicos não têm revelado efeitos de malformações mas demonstram risco de atraso

do crescimento intrauterino, quando os bloqueadores beta são administrados por via oral.

Adicionalmente, foram observados sinais e sintomas de bloqueio beta-adrenérgico (por exemplo,

bradicardia, hipotensão, dificuldade respiratória e hipoglicemia) em recém-nascidos, quando os

bloqueadores beta foram administrados até ao momento do parto. Caso o timolol seja administrado até

ao parto, o recém-nascido deve ser monitorizado durante os primeiros dias de vida.

Amamentação

Não se sabe se a dorzolamida é excretada no leite materno. Em ratos fêmeas lactantes, a tomar

dorzolamida, observaram-se diminuições no aumento do peso corporal das crias.

Os bloqueadores beta são excretados no leite materno. Contudo, em doses terapêuticas de timolol, em

colírio, não é provável que passe para o leite materno uma quantidade suficientemente capaz de produzir

no lactente sintomas clínicos de bloqueio beta. Para reduzir a absorção sistémica, ver secção 4.2.

Caso o tratamento com Protizol seja necessário, a amamentação não é recomendada.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não existem estudos sobre os efeitos da capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Possíveis efeitos colaterais como visão turva podem afetar a capacidade de alguns doentes para conduzir

e/ou utilizar máquinas.

4.8 Efeitos indesejáveis

Tal como outros medicamentos oftálmicos de aplicação tópica, o timolol é absorvido para a circulação

sistémica. Isto pode causar efeitos indesejáveis semelhantes aos observados com os fármacos

bloqueadores beta sistémicos. A incidência de reações adversas sistémicas após aplicação tópica é inferior

à verificada após administração sistémica.

Nos estudos clínicos, não se observaram quaisquer experiências adversas específicas com o colírio,

solução de timolol com dorzolamida; as experiências adversas limitam-se às registadas anteriormente

com o cloridrato de dorzolamida e/ou o maleato de timolol.

Durante os estudos clínicos, foram tratados com o colírio, solução de timolol com dorzolamida 1035

doentes. Aproximadamente 2,4% de todos os doentes interromperam a terapêutica com o colírio, solução

de timolol e dorzolamida devido a reações adversas oculares locais, aproximadamente 1,2% de todos os

doentes interromperam a terapêutica devido a reações adversas locais sugestivas de alergia ou de

hipersensibilidade (tais como inflamação das pálpebras e conjuntivite).

As reações adversas listadas incluem reações observadas na classe dos bloqueadores beta oftálmicos ou

observadas com a associação de timolol com dorzolamida colírio, solução ou com um dos seus

componentes, durante os estudos clínicos ou durante a experiência pós-comercialização, e podem

potencialmente ocorrer com Protizol:

[Muito frequentes: (≥1/10), Frequentes: (≥1/100, <1/10), Pouco frequentes:

(≥1/1000, <1/100), e Raros: (≥1/10 000, <1/1000)]

Afeções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos:

Maleato de timolol colírio, solução:

Raros: Lúpus eritematoso sistémico

Desconhecido: Mialgia

Doenças do sistema imunitário

Associação dorzolamida + timolol

Raros: sinais e sintomas de reações alérgicas sistémicas, incluindo angioedema, urticária, erupção

localizada e generalizada, prurido, reação anafilática.

Doenças do sistema nervoso:

Cloridrato de dorzolamida colírio, solução:

Frequentes: dor de cabeça*

Raros: tonturas*, parestesia*


Frequentes: dor de cabeça*

Pouco frequentes: tonturas*, depressão*, síncope*

Raros: insónia*, pesadelos*, perda de memória, parestesias*, aumento dos sinais e sintomas de miastenia

gravis, diminuição da libido*, acidente vascular cerebral (AVC)*, isquemia cerebral

Perturbações do foro psiquiátrico:

Solução oftálmica de maleato de timolol

Pouco frequentes: depressão*.

Raros: insónia*, pesadelos*, perda de memória

Afeções oculares:

Associação de timolol com dorzolamida colírio, solução:

Muito frequentes: ardor e picada

Frequentes: hiperemia conjuntival, visão turva, erosão da córnea, prurido ocular, aumento do lacrimejo


Frequentes: inflamação das pálpebras*, irritação das pálpebras*

Pouco frequentes: iridociclite*

Raros: irritação incluindo vermelhidão*, dor, blefarite descamativa*, miopia transitória (que se resolveu

com a interrupção da terapêutica), edema da córnea*, hipotonia ocular*, descolamento da coroide (após

cirurgia de filtração)*, (ver 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização).


Frequentes: sinais e sintomas de irritação ocular incluindo blefarite*, queratite*, diminuição da

sensibilidade da córnea e olhos secos*

Pouco frequentes: perturbações visuais incluindo alterações da refração (devido à interrupção da

terapêutica miótica em alguns casos)*

Raros: ptose, diplopia, descolamento da coroide (após cirurgia de filtração)*, edema macular cistoide.

Afeções do ouvido e do labirinto:


Raros: acufenos*

Doenças cardíacas:


Pouco frequentes: bradicardia*,

Raros: dor no peito*, palpitações*, edema*, arritmia*, insuficiência cardíaca congestiva*, bloqueio

auriculoventricular*, paragem cardíaca*, insuficiência cardíaca

Vasculopatias:

Solução oftálmica de maleato de timolol

Raros: Hipotensão*, fenómeno de Raynaud*, mãos e pés frios*, claudicação

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino:


Frequentes: sinusite

Raros: dispneia, insuficiência respiratória, rinite


Raros: epistaxis*


Pouco frequentes: dispneia*

Raros: broncospasmo (predominantemente em doentes com doença brônquica pré-existente)*, tosse*

Doenças gastrointestinais:


Muito frequentes: alteração do paladar


Frequentes: náuseas*

Raros: garganta irritada, xerostomia*


Pouco frequentes: náuseas*, dispepsia*

Raros: diarreia, xerostomia*

Desconhecido: dor abdominal, vómitos.

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos:


Raros: dermatite de contacto


Raros: exantema*


Raros: alopécia*, exantema psoriasiforme ou exacerbação da psioríase*

Desconhecido: erupção cutânea.

Doenças renais e urinárias:


Pouco frequentes: urolitíase

Doenças dos órgãos genitais e da mama:


Raros: Doença de Peyronie*, diminuição da libido*

Desconhecido: disfunção sexual.

Perturbações gerais e alterações no local de administração:


Raros:, sindrome de Stevens-Johnson e necrose tóxica epidérmica.


Frequentes: astenia/fadiga*


Pouco frequentes: astenia/fadiga*

Doenças do metabolismo e da nutrição


Desconhecido: Hipoglicemia

* Estas reações adversas foram também observadas com o colírio, solução de timolol com dorzolamida

durante a experiência pós-comercialização.

Resultados Laboratoriais

Em estudos clínicos o colírio, solução de timolol com dorzolamida não foi associado a qualquer alteração

eletrolítica com significado clínico.

Notificação de suspeita de reações adversas

A notificação de suspeita de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez

que permite uma monitorização contínua da relação risco-benefício do medicamento. Pede-se aos

profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através de:

INFARMED, I.P.

Direção de Gestão do Risco de Medicamentos

Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53

1749-004 Lisboa

Tel: +351 21 798 71 40

Fax: +351 21 798 73 97

Sítio da internet: http://extranet.infarmed.pt/page.seram.frontoffice.seramhomepage

E-mail: [email protected]

4.9 Sobredosagem

Não existem dados disponíveis de sobredosagem por ingestão, acidental ou intencional da associação de

timolol com dorzolamida em seres humanos.

Sintomas

Registaram-se casos de sobredosagem inadvertida com o colírio, solução de maleato de timolol

resultando em efeitos sistémicos idênticos aos observados com agentes bloqueadores beta-adrenérgicos

por via sistémica tais como tonturas, cefaleias, dispneia, bradicárdia, broncospasmo e paragem cardíaca.

Os sinais e sintomas mais comuns previsíveis da sobredosagem com a dorzolamida são desequilíbrio

eletrolítico, desenvolvimento de um estado de acidose, e possíveis efeitos no sistema nervoso central.

É limitada a informação disponível relativamente à sobredosagem humana por ingestão acidental ou

deliberada de cloridrato de dorzolamida. Foi relatada sonolência com a ingestão por via oral. Foram

relatados os seguintes efeitos com a aplicação tópica: náuseas, tonturas, cefaleia, fadiga, sonhos

anómalos e disfagia.

Tratamento

O tratamento deve ser sintomático e de suporte. Os níveis dos eletrólitos séricos (particularmente de

potássio) e os níveis de pH sanguíneo deverão ser monitorizados. Estudos demonstraram que o timolol

não é rapidamente dializável.

http://extranet.infarmed.pt/page.seram.frontoffice.seramhomepage

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos usados em afeções oculares – Medicamentos usados no

tratamento do glaucoma – Outros - Timolol, Associações

Código ATC: S01ED51

Mecanismo de Ação

Protizol contém dois componentes ativos: o cloridrato de dorzolamida e o maleato de timolol. Cada um

destes componentes diminui a pressão intraocular elevada através da redução da secreção de humor

aquoso, mas atuando por mecanismos de ação diferentes.

O cloridrato de dorzolamida é um potente inibidor da anidrase carbónica II humana. A inibição da

anidrase carbónica nos processos ciliares do olho diminui a secreção de humor aquoso possivelmente

atrasando a formação de iões de bicarbonato com a subsequente redução do sódio e transporte de fluido.

O maleato de timolol é um bloqueador beta-adrenérgico não seletivo. O mecanismo exato da ação do

maleato de timolol na redução da pressão intraocular não está ainda claramente estabelecido, embora

um estudo com fluoresceína e estudos de tonografia tenham indicado que a sua ação predominante pode

estar relacionada com uma reduzida formação de humor aquoso. No entanto, nalguns estudos foi

também observado um ligeiro aumento da drenagem. Os efeitos associados destes dois agentes resultam

na redução adicional da pressão intraocular comparativamente com qualquer componente administrado

em monoterapia.

Após a instilação ocular, Protizol reduz a pressão intraocular elevada, quer esteja ou não associada a

glaucoma. A pressão intraocular elevada é um fator de risco major na patogénese da lesão do nervo

óptico e da perda do campo de visão, associadas ao glaucoma. Protizol reduz a pressão intraocular sem os

efeitos colaterais comuns dos mióticos tais como cegueira noturna, espasmo da acomodação e constrição

da pupila.

Efeitos Farmacodinâmicos

Efeitos Clínicos:

Foram conduzidos estudos clínicos até 15 meses para comparar os efeitos do colírio, solução de timolol

com dorzolamida na redução da PIO aplicado duas vezes por dia (de manhã e à noite) e do timolol a 0,5%

e da dorzolamida a 2% administrados em monoterapia ou em associação medicamentosa em doentes

com glaucoma ou hipertensão ocular para os quais a terapêutica concomitante foi considerada

apropriada nos estudos. Incluíram-se doentes não tratados e doentes não controlados de forma

adequada com timolol em monoterapia. A maioria dos doentes foi tratada com bloqueadores beta

tópicos em monoterapia antes do estudo. Numa análise dos estudos combinados, o efeito do colírio,

solução de timolol com dorzolamida na redução da PIO aplicado duas vezes por dia foi maior do que o

efeito em monoterapia quer com 2% de dorzolamida três vezes por dia quer com 0,5% de timolol duas

vezes por dia. O efeito do colírio, solução de timolol com dorzolamida na redução da PIO aplicado duas

vezes por dia foi equivalente ao efeito da terapêutica concomitante de dorzolamida duas vezes por dia e

de timolol duas vezes por dia. O efeito do colírio, solução de timolol com dorzolamida na redução da PIO

aplicado duas vezes por dia foi demonstrado pelas determinações feitas em diversas ocasiões ao longo do

dia, sendo mantido durante a administração a longo prazo.

População pediátrica

Foi realizado um estudo controlado com duração de 3 meses, cujo principal objetivo foi o de provar a

segurança da solução oftálmica de cloridrato de dorzolamida a 2% em crianças com menos de 6 anos.

Neste estudo, 30 doentes com idade igual ou superior a 2 anos e inferior a 6 anos, cuja PIO não estava

adequadamente controlada com dorzolamida ou com timolol em monoterapia, receberam o colírio,

solução timolol com dorzolamida numa fase aberta do estudo. Não foi estabelecida a eficácia nesses

doentes. Neste pequeno grupo de doentes, a administração do colírio, solução timolol com dorzolamida

duas vezes por dia foi geralmente bem tolerada, com 19 doentes a completarem o período de tratamento

e 11 doentes a interromperem devido a cirurgia, a uma alteração da medicação, ou por outras razões.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Cloridrato de dorzolamida:

Ao contrário dos inibidores da anidrase carbónica de administração oral, a utilização tópica de cloridrato

de dorzolamida permite que a substância ativa exerça o seu efeito diretamente no globo ocular, em doses

substancialmente mais baixas e, por isso, com menor exposição sistémica. Nos estudos clínicos, isto

resultou numa redução da PIO sem as perturbações ácido-base ou alterações nos eletrólitos

características dos inibidores da anidrase carbónica de administração oral.

Quando aplicada topicamente, a dorzolamida atinge a circulação sistémica. Determinaram-se as

concentrações de substância ativa e do seu metabolito nos eritrócitos e no plasma e a inibição da

anidrase carbónica nos eritrócitos, a fim de avaliar o potencial da inibição sistémica da anidrase carbónica

após administração tópica. A dorzolamida acumula-se nos eritrócitos durante a administração crónica,

como resultado de uma ligação seletiva à AC-II, mantendo-se concentrações extremamente baixas de

fármaco livre no plasma.

O fármaco original forma um único metabolito N-desetil, que inibe a AC-II com menor potência do que o

fármaco original, mas também inibe uma isoenzima menos ativa (AC-I). O metabolito também se acumula

nos eritrócitos, onde se liga primariamente à AC-I. A dorzolamida liga-se moderadamente às proteínas

plasmáticas (aproximadamente 33%). A dorzolamida é principalmente excretada, na forma inalterada, na

urina. O seu metabolito também é excretado na urina.

Quando se termina o tratamento, a dorzolamida é eliminada dos eritrócitos de forma não-linear,

resultando, inicialmente, numa rápida diminuição da concentração da substância ativa, seguida de uma

fase de eliminação mais lenta com uma semivida de cerca de 4 meses.

Quando se administrou dorzolamida por via oral, para estimular a exposição sistémica máxima, após

administração tópica ocular prolongada, o estado estacionário foi alcançado em 13 semanas. No estado

estacionário, não havia praticamente substância ativa livre ou metabolito no plasma. A inibição da AC, nos

eritrócitos, foi menor do que a prevista como necessária para um efeito farmacológico na função renal ou

na respiração. Observaram-se resultados farmacocinéticos semelhantes, após administração tópica

crónica do cloridrato de dorzolamida.

No entanto, alguns doentes idosos com insuficiência renal (depuração da creatinina estimada de 30-60

ml/min) apresentaram concentrações mais elevadas de metabolito nos eritrócitos, mas não foram

atribuídas diretamente a este achado quaisquer diferenças significativas na inibição da anidrase carbónica

ou efeitos adversos sistémicos clinicamente significativos.

Maleato de timolol:

Num estudo de concentração plasmática do medicamento em seis pessoas, a exposição sistémica ao

timolol foi determinada após a administração tópica de duas vezes ao dia do colírio de maleato de timolol

0,5%. O pico da concentração média plasmática após a dose da manhã foi de 0,46 ng/mililitro e após a

dose da tarde foi de 0,35 ng/mililitro.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

O perfil de segurança ocular e sistémico dos componentes está bem estabelecido.

Dorzolamida

Foram administradas doses maternotóxicas de dorzolamida a coelhos, associadas com acidose

metabólica, e foram observadas malformações dos corpos vertebrais.

Timolol

Estudos em animais não demonstraram efeitos teratogénicos.

Também não foram observados efeitos oculares adversos em animais tratados topicamente com o colírio

de maleato de timolol com cloridrato de dorzolamida e ou com terapêutica concomitante de maleato de

timolol e cloridrato de dorzolamida. Os estudos in vitro e in vivo com cada um dos componentes não

revelaram potencial mutagénico. Portanto, não se esperam quaisquer riscos significativos de segurança

nos seres humanos com doses terapêuticas de Protizol.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Cloreto de benzalcónio

Hidroxietilcelulose

Manitol

Citrato de sódio

Água para preparações injetáveis

Hidróxido de sódio para ajuste de pH

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

3 anos.

Depois da primeira abertura do frasco, Protizol deverá ser utilizado nos 28 dias seguintes.

6.4 Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 25ºC.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Protizol é apresentado em frascos brancos de LDPE.

Protizol está disponível nas seguintes embalagens:

1 x 5 ml (um recipiente de 5 ml)

3 x 5 ml (três recipientes de 5 ml)

6 x 5 ml (seis recipientes de 5 ml)

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Laboratório Edol – Produtos Farmacêuticos, S.A.

Av. 25 de Abril, 6-6A

2795-225 Linda-a-Velha

Portugal

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

5433941 - Embalagem com 1 frasco Protizol 5 ml

5433958 - Embalagem com 3 frascos Protizol 5 ml

5433966 - Embalagem com 6 frascos Protizol 5 ml

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 17 de janeiro de 2012

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

19/01/2015

1. nome do medicamento 2. composiÇÃo ......tal como outros medicamentos oftálmicos de aplicação...

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