ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟΥ · p.met13ile (p.met33ile) c.99g>c atg>atc exon...

ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟΥ

ΜΑΡΙΑ ΓΑΒΡΙΑΤΟΠΟΥΛΟΥ

ΕΠΙΚΟΥΡΗ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑΣ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΕΡΕΥΝΑΣ

ΓΝ ldquoΑΛΕΞΑΝΔΡΑrdquo

ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ

3Η ΔΙΗΜΕΡΙΔΑ ΚΑΡΔΙΟΓΚΟΛΟΓΙΑΣ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ

ΑΘΗΝΑ 11 ΜΑΙΟΥ 2018

ΙΣΤΟΡΙΚΟ ΑΣΘΕΝΟΥΣ

bull Άνδρας 70 ετών

bull Πρώην καπνιστής (διακοπή προ 15-ετίας)

bull Αρτηριακή υπέρταση

bull Δύσπνοια προσπαθείας από έτους (στάδιο κατά NYHA ΙI)

bull Αιμωδίες κάτω άκρων

bull Απώλεια βάρους

bull Αναφερόμενες πλευριτικές συλλογές (υφιόμενες με διουρητικά )

bull Πάχυνση τοιχωμάτων Αριστερής Κοιλίας ( σε εξωτερικό έλεγχο )

ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ

bull Καντεσαρτάνη + υδροχλωροθειαζίδη ( 16 + 125 mg )

bull Φουροσεμίδη 40 mg

ΑΝΤΙΚΕΙΜΕΝΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ

bull Όψη καλή

bull Ακρόαση καρδιάς S1 S2 παρόντες ρυθμικοί

bull Ακρόαση πνευμόνων Αναπνευστικό ψιθύρισμα κφ

bull Κοιλία μαλακή ευπίεστη ανώδυνη εντερικοί ήχοι παρόντες ήπαρ ( - )σπλήνας ( - ) ηπατοσφαγιτιδικό σημείο ( - ) απουσία διαταραχών κενώσεωναπουσία ναυτίας τάσης προς έμετο

bull Οιδήματα σφυρών ( - ) Λεμφαδενική διόγκωση ( - ) Μακρογλωσσία (- )

bull Σημείο μαξιλαριού ( shoulder pad sign ) ( - ) Αρθροπάθεια (- ) Πορφύρα (- )

bull Περιφερική νευροπάθεια ( + )

bull ΑΠ 14090 mmHg HR 72 bpm SaO2 96

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ

bull Hg 131gdl Hct 398 RBC 421 εκατμl (MCV 946 - MCH 312)

WBC 5700μl (NE 765 LY 162 MO 52 ) PLT 164000μl

bull Glu 102 mgdl Urea 69 mgdl Crea 149mg K+ 44 mmoll Na+ 144 mmoll

AST 20 Ul ALT 23 Ul LDH 234 Ul γ-GT 27 Ul ALP 70 Ul Tbil 116 mg

TP 75 gdl Alb 49 gdl Ca 106 mg Ουρικό οξύ 86 mgdl

bull PT 118 s INR 107 aPPT 303 s Fib 32 gdl

bull CRP 0823 ( lt 5mgml )

bull BNP 785 pgmL

bull Nt proBNP 4431pgml

bull hs-TnT 5628 pgml ( gt 53 παθολογικό )

bull Λεύκωμα ούρων 24ώρου 240 mg24ώρο

ΗΚΓ

Υπερηχογράφημα




SPECT

MRI

Διαφορική διάγνωση

Διηθητική νόσος του μυοκαρδίου

Η Αμυλοείδωση είναι μια διαταραχή της laquoαναδίπλωσηςraquo των

πρωτεϊνών

Διαταραχή της αναδίπλωσης των πρωτεϊνών στον χώρο rarr

laquoέκθεσηraquo περιοχών της υπεύθυνης πρωτεΐνης με αποτέλεσμα την τάση γιαδημιουργία laquoπολυμερώνraquo της πρωτεΐνης και τελικά ινιδίων αμυλοειδούς

Πολλές διαφορετικές πρωτεΐνες υπό τιςκατάλληλες συνθήκες μπορούν να σχηματίσουνινίδια αμυλοειδούς

Συχνότητα των διαφόρων μορφώναμυλοείδωσης

AL77

ATTR11

AA6

AApoAI5

Other1

1780 patients with AL amyloidosis

Incidence 10 patientsmillionyear

Courtesy GMerlini

Στοιχεία σε 2338 ασθενείς από το

κέντρο αμυλοείδωσης της Pavia

Κλινική παρουσίαση της πρωτοπαθούς αμυλοείδωσης

Τυπικά Ευρήματα Αμυλοείδωσης Καρδιάς

Χαμηλά δυναμικά στο ΗΚΓ Διαταραχές ST-T αποκεφαλισμός R LBBB κ-κ αποκλεισμός

Υπερτροφία τοιχωμάτων χωρίς ιστορικό υπέρτασης

laquoΛαμπυρίζωνraquo μυοκάρδιο (κυρίως ΜΚΔ)

Περιοριστικό σύνδρομο

Τυπική εικόνα στην MRI καρδιάς

Πτώση ΚΕ (όψιμα)

Αυξημένα επίπεδα TnT amp NTproBNP

Βασικά ερωτήματα κατά τη διαφορική διάγνωση

1Υπάρχει αμυλοείδωση

2Αν ναι ποια μορφή αμυλοείδωσης

Διάγνωση της ΑμυλοείδωσηςΙστολογική επιβεβαίωση της παρουσίας αμυλοειδούς

bull 1η επιλογή κοιλιακό λίπος

bull ασφαλής φτηνή γρήγορη

bull Ευαισθησία 75-88 Ειδικότητα 97

Βιοψία σιελογόνων αδένων

(διαγνωστική σε ~ 50 των

αρνητικών βιοψιών κοιλιακού λίπους)

Βιοψία οργάνου-στόχου

(αιμορραγικός κίνδυνος σε

ορισμένες περιπτώσεις πχ ήπαρ)

Congo red stain


Πολλές διαφορετικές μορφές αμυλοειδούς προσβάλλουν και

την καρδιά

Ποια αμυλοείδωση

bull AL αμυλοείδωση

bull ATTR

bull ΑΑ

bull ApoAI

AL Αμυλοείδωση

Η συχνότερη μορφή

Πολυσυστηματική προσβολή είναι συχνή

Ανευρίσκεται μονοκλωνική πρωτεΐνη σε ~97-98 των αρρώστων

Συχνά συνοδεύει πολλαπλούν μυέλωμα

Παραπρωτεϊναιμία

bull Ανευρίσκεται σε ~5 των ενηλίκων gt65 ετών

bull 74 των ασθενών με κληρονομούμενες μορφής αμυλοείδωσης (πχ TTR) έχουν μονοκλωνική γαμμαπάθεια

bull 5-31 των ασθενών με laquoγεροντικήraquo (senile) αμυλοείδωση καρδιάς έχουν μονοκλωνική γαμμαπάθεια






Ο πλασματοκυτταρικός κλώνος στην πρωτοπαθή αμυλοείδωση από ελαφρές αλυσίδες

Η ποσότητα της παραπρωτεΐνης είναι συνήθως μικρή

bull Διάμεση τιμή M-peak ορούlt 05 grdl

bull Αρνητική ανοσοκαθήλωση σε 27

bull Διάμεση τιμή κλωνικής ελεύθερης αλυσίδας FLC 160 mgL

bull Διαταραγμένος λόγος (FLC ratio) σε 85

bull Αρνητική ανοσοκαθήλωση ούρων σε ~ 40

laquoNeed to combine all available methods to identify the clonal light chain in 98 of patientsraquo

Data Department of Clinical Therapeutics

Palladini et al Clin Chem 2009 Mar55(3)499-504

Είναι πρωτοπαθής αμυλοείδωση (AL)ή

άλλη μορφή αμυλοείδωσης

Τυποποίηση του αμυλοειδούς

Ανοσοϊστοχημεία

Γενετικός έλεγχος

Πρωτεωμική ανάλυση (LC-MSMS)

Ανοσοηλεκτρονικό μικροσκόπιο

(Immunoelectron microscopy)

Ανοσοϊστοχημεία σε επίπεδο ηλεκτρονικού μικροσκοπίου

100 ειδικότητα

gt99 ορθή διάγνωση αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης

IEM of abdominal fat aspirates from patients with different

amyloiddiseases Postembedding immunostaining with

polyclonal anti-l light chains (A)anti-k light chains (B) and

monoclonal anti-SAA (C) and polyclonal anti-TTR (D)antibodies

Απεικόνιση του αμυλοειδούς στην καρδιά

Η υπερηχοκαρδιογραφία παραμένει η πρώτη και συχνότερα

χρησιμοποιούμενη μέθοδος

Cardiac MR-T1 mapping 18F-florbetapir imaging SAP scan

Banypersad et al Circ Cardiovasc Img 2013

Fontana et al JACC Cardiovasc Img 2014Dorbala et al Eur J Nucl Med Mol Imaging 2014

Διαθέσιμο σε ΗΒ και Ολλανδία δεν απεικονίζει την καρδιά

Buss et al JACC 2012

Falk et al Review Circ Cardiovasc Imaging 2014

Σπινθηρογράφημα με Tc99m-DPD ή Tc99m-PYP για αμυλοείδωση από τρανσθυρετίνη

Bokhari et al Circ Cardiov Img 20136195-201

Σπινθηρογράφημα με Tc99m -PYP

Σπινθηρογράφημα

με Tc99m -PYP

Τυποποίηση αμυλοειδούς


bull Ανεύρεση μετάλλαξης στο γονίδιο TTR στο εξώνιο 4

bull GTΑgtGCΑ rarr Val94Ala (pVal114Ala)

Ναme (Protein Variant incl 20-aa signal peptide)

Sequence Variant (mRNA)

Codon Change LocationReported Phenotype

Ethnic Group References

Gly6Ser (pGly26Ser) c76GgtA GGTgtAGT Exon 2 non-amyloidogenic Caucas ian Jacobson (1994) Hum Mutat 3 254

Cys10Arg (pCys30Arg) c88TgtC TGTgtCGT Exon 2 AN E H PN American (Hungarian) Uemichi (1992) J Med Genet 29 888

Leu12Pro (pLeu32Pro) c95TgtC CTGgtCCG Exon 2 PN AN H LM L Brit ish Brett (1999) Brain 122 183

pMet13Ile (pMet33Ile) c99GgtC ATGgtATC Exon 2 non-amyloidogenic German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders

Asp18Asn (pAsp38Asn) c112GgtA GATgtAAT Exon 2 H American Connors (2003) Amyloid 10 160

Asp18Gly (pAsp38Gly) c113AgtG GATgtGGT Exon 2 LM Hungarian Vidal (1996) Am J Pathol 148 361

Asp18Glu (pAsp38Glu) c114TgtA or G GATgt GAAG Exon 2 PN Sout h American Connors (2004) Amyloid 11 61

Ala19Asp (p Ala39Asp) c116CgtA GCT gtGAT Exon 2 H Caucas ian Ferreira (2013) PLoS One 8(12)e82484

Val20Ile (pVal40Ile) c118GgtA GTCgtATC Exon 2 CTS H German American Jenne (1996) Proc Natl Acad Sci U S A 93 6302

Ser23Asn (pSer43Asn) c128GgtA AGT gtAAT Exon 2 E H PN Port uguese American Connors (1999) Amyloid 6 114

Pro24Ser (pPro44Ser) c130CgtT CCT gtTCT Exon 2 CTS H PN American Uemichi (1995) J Med Genet 32 279

Ala25Ser (pAla45Ser) c133GgtT GCCgtTCC Exon 2 H PN American Yazatic (2002) Muscle Nerve 25 244

Ala25Thr (pAla45Thr) c133GgtA GCCgtACC Exon 2 CNS PN Japanese Sekijima (2003) Lab Invest 83 409

Val28Met (pVal48Met) c142GgtA GTGgtATG Exon 2 PN Port uguese Carvalho (2000) Muscle Nerve 23 1016

Val30Leu (pVal50Leu) c148GgtC GTGgtCTG Exon 2 AN H K PN Japanese American Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 187 397

Val30Met (pVal50Met) c148GgtA GTGgtATG Exon 2 AN E LM PN American Chinese Japanese European Saraiva (1984) J Clin Invest 74 104

Val30Ala (pVal50Ala) c149TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H American (German) Jones (1992) Clin Genet 41 70

Val30Gly (pVal50Gly) c149TgtG GTGgtGGG Exon 2 CNS E LM American Peterson (1997) Ann Neurol 41 307

Val32Ala (pVal52Ala) c155TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H PN Chinese Pica (2005) Muscle Nerve 32 223

Val32Gly (pVal52Gly) c155TgtG GTGgtGGG Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120

Phe33Ile (pPhe53Ile) c157TgtA TTCgtATC Exon 2 E PN Jew ish Jacobson (1988) Biochem Biophys Res Commun 153(1)198

Phe33Leu (pPhe53Leu) c157TgtC TTCgtCTC Exon 2 PN American Li (1991) Neurology 41 893

Phe33Val (pPhe53Val) c157TgtG TTCgtGTC Exon 2 PN Chinese Brit ish Tachibana (1999) Amyloid 6(4)282

Phe33Cys (pPhe53Cys) c158TgtG TTCgtTGC Exon 2 CTS E K A H American Connors (2003) Amyloid 10 160

Arg34Gly (pArg54Gly) c160AgtG AGAgtGGA Exon 2 E K osovo Levy J Hawkins PN Rowczenio D Godfrey T Stawell R Zamir E

Arg34Thr (pArg54Thr) c161GgtC AGA gt ACA Exon 2 H PN I t alian Patrosso (1998) Am J Med Genet 77 135

Lys35Asn (pLys55Asn) c165GgtC or T AAGgtAACT Exon 2 AN H PN French Reilly (1995) Brain 118 849

Ala36Pro (pAla56Pro) c166GgtC GCTgtCCT Exon 2 CTS E PN Greek I t alian Jew ish American Jones (1991) Am J Hum Genet 48 979

Asp38Ala (pAsp58Ala) c173AgtC GATgtGCT Exon 2 AN H PN Japanese Yazaki (2000) Biochem Biophys Res Commun 274(3)702

Asp38Val (pAsp58Val) c173AgtT GATgtGTT Exon 2 H PN Guianese Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786

Asp39Val (pAsn59Val) c176AgtT GACgtGTC Exon 2 H German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58

Trp41Leu (pTrp61Leu) c182GgtT TGGgtTTG Exon 2 E American (Russ ian) Yazaki (2002) Amyloid 9 263

Glu42Gly (pGlu62Gly) c185AgtG GAGgtGGG Exon 2 AN H PN Japanese Russ ian American Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117

Glu42Asp (pGlu62Asp) c186GgtC or T GAGgtGACT Exon 2 H French Dupuy (1998) Amyloid 5 285

Phe44Tyr (pPhe64Tyr) c191TgtA TTTgtTAT Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120

Phe44Ser (pPhe64Ser) c191TgtC TTTgtTCT Exon 2 AN H PN American Klein (1998) Neurology 51 1462

Phe44Leu (pPhe64Leu) c190TgtC TTTgtCTT Exon 2 H Caucas ian Unpublished

Ala45Ser (pAla65Ser) c193GgtT GCCgtTCC Exon 2 H Sw edish Janunger (2000) Amyloid 7 137

Ala45Thr (pAla65Thr) c193GgtA GCC gtACC Exon 2 H I rish I t alian American Saraiva (1992) Am J Hum Genet 50 1027

Ala45Asp (pAla65Asp) c194CgtA GCC gtGAC Exon 2 H PN I rish American Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191

Ala45Gly (pAla65Gly) c194CgtG GCCgtGGC Exon 2 H Dut ch Bijzet J et al XIVth ISA symposium Indianapolis 2014 Abstract PC-7 page 218

Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtC GGGgtCGG Exon 2 AN PN Japanese Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 182 520

Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtA GGGgtAGG Exon 2 H PN I t alian Ferlini (2000) Clin Genet 57 284

Gly47Ala (pGly67Ala) c200GgtC GGGgtGCG Exon 2 AN H PN German I t alian French Ferlini (1994) Hum Mutat 4 61

Gly47Glu (pGly67Glu) c200GgtA GGGgtGAG Exon 2 H K PN German I t alian Pelo (2002) Amyloid 9 35

Gly47Val (pGly67Val) c200GgtT GGGgtGTG Exon 2 AN CTS H PN Sri Lankan Booth (1993) Amyloid 456

Thr49Ala (pThr69Ala) c205AgtG ACCgtGCC Exon 3 CTS H PN I t alian French Almeida (1992) Hum Mutat 1 211

Thr49Pro (pThr69Pro) c205AgtC ACCgtCCC Exon 3 H LM American Nakagawa (2008) J Neurol 272(1-2)186 Connors (2003) Amyloid 10 160

Thr49Ile (pThr69Ile) c206CgtT ACCgtATC Exon 3 H PN Japanese Nakamura (1999) Hum Hered 49 186

Thr49Ser (pThr69Ser) c206CgtG ACCgtAGC Exon 3 PN I ndian Rowczenio (2010) XII International Symposium on Amyloidosis

Ser50Ile (pSer70Ile) c209GgtT AGTgtATT Exon 3 AN H PN Japanese Spanish Saeki (1992) FEBS Lett 308 35

Ser50Arg (pSer70Arg) c210TgtG AGTgtAGG Exon 3 AN H PN I t alian French Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117

Glu51Gly (pGlu71Gly) c212AgtG GAGgtGGG Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160

Ser52Pro (pSer72Pro) c214TgtC TCTgtCCT Exon 3 AN H K PN Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66(2)229

Gly53Glu (pGly73Glu) c218GgtA GGAgtGAA Exon 3 CNS LM N French Ellie (2001) Neurology 57 135

Gly53Ala (pGly73Ala) c218GgtC GGAgtGCA Exon 3 AN E H PN LM Brit ish Douglass (2007) J Neurol Neurosurg Psychiatry 78 193

Glu54Leu (pGlu74Leu) c220_221 GAgtTT GAGgtTTG Exon 3 H Belgian Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis

Glu54Lys (pGlu74Lys) c220GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN Japanese Togashi (1999) Neurology 53 637

Glu54Gly (pGlu74Gly) c221AgtG GAGgtGGG Exon 3 AN E PN Brit ish Reilly (1995) Brain 118 849

Glu54Asp (pGlu74Asp) c222GgtT GAGgtGAC Exon 3 Not lis t ed German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58

Glu54Gln (pGlu74Gln) c220GgtC GAGgtCAG Exon 3 H PN Romanian Coriu D XIII International Symposium on Amyloisosis

Leu55Gln (pLeu75Gln) c224TgtA CTGgtCAG Exon 3 AN E PN American (Spanish) Yazaki (2002) Amyloid 9 268

Leu55Arg (pLeu75Arg) c224TgtG CTGgtCGG Exon 3 LM PN German Connors (2003) Amyloid 10 160

Leu55Pro (pLeu75Pro) c224TgtC CTGgtCCG Exon 3 AN E H PN Taiw anese American (Dut ch German) Jacobson (1992) Hum Genet 89 353

His56Arg (pHis76Arg) c227AgtG CATgtCGT Exon 3 H American Jacobson (1999) TTR Locus-specific database Unpublished

Leu58Arg (pLeu78Arg) c233TgtG CTCgtCGC Exon 3 AN CTS E H Japanese Saeki (1991) Biochem Biophys Res Commun 180 380

Leu58His (pLeu78His) c233TgtA CTCgtCAC Exon 3 CTS H German American (M D) Nichols (1989) Genomics 5 535

Thr59Lys (pThr79Lys) c236CgtA ACAgtAAA Exon 3 AN H PN I t alian American (As ian) Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191

Thr60Ala (pThr80Ala) c238AgtG ACTgtGCT Exon 3 CTS H PN Aust ralian German I rish Brit ish American Wallace (1986) J Clin Invest 78 6

Glu61Lys (pGlu81Lys) c241GgtA GAGgtAAG Exon 3 PN Japanese Shiomi (1993) Biochem Biophys Res Commun 194 1090

Glu61Gly (pGlu81Gly) c242AgtG GAGgtGGG Exon 3 CTS H PN American (EnglishDut ch) Rosenzweig (2007) Amyloid 14 65

Glu62Lys (pGlu82Lys) c243GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Caucas ian Briani (2012) J Neurol 259(10)2226-8

Phe64Leu (pPhe84Leu) c250TgtC TTTgtCTT Exon 3 CTS H PN I t alian American Li (1991) Neurology 41 893

Phe64Ser (pPhe84Ser) c251TgtC TTTgtTCT Exon 3 E LM PN CNS Canadian ( I t alian) Brit ish Uemichi (1999) Arch Neurol 56 1152

Gly67Glu (pGly87Glu) c260GgtA GGGgtGAG Exon 3 H PN Chinese Mak (2007) Amyloid 14 293

Ile68Leu (pIle88Leu) c262AgtTC ATA gtCTTA Exon 3 H German American Almeida (1991) Basic Res Cardiol 86 567

Tyr69His (pTyr89His) c265TgtC TACgtCAC Exon 3 E Scot t ish American Zeldenrust (1994) Amyloid 1 17

Tyr69Ile (pTyr89Ile) c265-266 TAgtAT TAC gtATC Exon 3 CTS H Japanese Takei (2003) Amyloid 10 25

Lys70Asn (pLys90Asn) c270AgtCT AAAgtAACT Exon 3 CTS E PN German American Izumoto (1992) Neurology 42 2094

Val71Ala (pVal91Ala) c272TgtC GTGgtGCG Exon 3 CTS E PN French Spanish Almeida (1993) Hum Mutat 2 420

Glu72Gly (pGlu92Gly) c275AgtG GAA gtGGA Exon 3 H Caucas ian Unpublished Personal Communication

Ile73Val (pIle93Val) c277AgtG ATAgtGTA Exon 3 AN PN Bangladeshi Booth (1997) Hum Mutat 12 135

Asp74His (pAsp94His) c280GgtC GACgtCAC Exon 3 non-amyloidogenic German Uemichi (1994) Amyloid 1 149

Ser77Phe (pSer97Phe) c290CgtT TCTgtTTT Exon 3 AN PN French Plante-Bordeneuve (1998) Neurology 51 708

Ser77Tyr (pSer97Tyr) c290CgtA TCTgtTAT Exon 3 H K PN French German American ( I LTX) Wallace (1988) J Clin Invest 81 189

Tyr78Phe (pTyr98Phe) c293AgtT TACgtTTC Exon 3 CTS S PN French ( I t alian) Magy (2003) Amyloid 10 29

Ala81Thr (pAla101Thr) c301GgtA GCAgtACA Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160

Ala81Val (pAla101Val) c302CgtT GCAgtGTA Exon 3 H Russ ian Polish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis

Gly83Arg (pGly103Arg) c307GgtC GGCgtCGC Exon 3 E Chinese Xie Y (2012) Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi 29(1)13-5

Ile84Asn (pIle104Asn) c311TgtA ATCgtAAC Exon 3 CTS E H American Skinner (1992) Ophthalmology 99 503

Ile84Ser (pIle104Ser) c311TgtG ATCgtAGC Exon 3 CTS E H LM Hungarian Sw iss American Dwulet (1986) J Clin Invest 78 880

Ile84Thr (pIle104Thr) c311TgtC ATCgtACC Exon 3 H PN German Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66 229

Glu89Gln (pGlu109Gln) c325GgtC GAGgtCAG Exon 3 CTS H PN I t aly Almeida (1992) Hum Mutat 1 211

Glu89Lys (pGlu109Lys) c325GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN American Nakamura (2000) Amyloid 7 46

His90Asn (pHis110Asn) c328CgtA CATgtAAT Exon 3 non-amyloidogenic German Port uguese Skare (1994) Clin Genet 45 281

His90Asp (pHis110Asp) c328CgtG CATgtGAT Exon 3 H Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis

Ala91Ser (pAla111Ser) c331GgtT GCAgtTCA Exon 3 AN CTS H PN French Misrahi (1998) Hum Mutat 12 71

Gln92Lys (pGln112Lys) c334GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Japanese Saito (2001) Hum Pathol 32 237

Val93Met (pVal113Met) c367GgtA GTGgtATG Exon 4 PN M alian Lozern (2008) The VIIth International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders

Val94Ala (pVal114Ala) c341TgtC GTAgtGCA Exon 4 AN H PN German Greek (Cyprus) Kristen (2007) Amyloid 14(4) 283Ala97Ser (pAla117Ser) c349GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN H Chinese Taiw anese Tachibana (1999) Amyloid 6 282

Ala97Gly (pAla117Gly) c350CgtG GCCgtGGC Exon 4 H PN Japanese Yasuda (1994) J Neurol Sci 121 97

Gly101Ser (pGly121Ser) c361GgtA GGCgtAGC Exon 4 non-amyloid Japanese Kishikawa M et al (1988) Hum Mutat 12 363

Pro102Arg (pPro122Arg) c365CgtG CCCgtCGC Exon 4 non-amyloid German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders

Arg103Ser (p Arg123Ser) c367CgtA CGCgtAGC Exon 4 H American Connors (2003) Amyloid 10 160

Arg104Cys (pArg124Cys) c370CgtT CGCgtTGC Exon 4 non-amyloid American Torres (1996) Neuromuscular DisordVol 6 S21

Arg104His (pArg124His) c371GgtA CGCgtCAC Exon 4 non-amyloid Japanese American Terazaki (1999) Biochem Biophys Res Commun 264 365

Ile107Val (pIle127Val) c379AgtG ATTgtGTT Exon 4 CTS H PN German American Jacobson (1994) Hum Mutat 3 399

Ile107Phe (pIle127Phe) c379AgtT ATTgtTTT Exon 4 AN PN Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis

Ile107Met (pIle127Met) c381TgtG ATTgtATG Exon 4 H PN German Connors (2003) Amyloid 10 160

Ala108Ala (pAla128Ala) c384CgtT GCCgtGCT Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Palha (1997) Amyloid 452

Ala109Ser (pAla129Ser) c385GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN Japanese Date (1997) J Neurol Sci 150 143

Ala109Thr (pAla129Thr) c385GgtA GCCgtACC Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Moses (1990) J Clin Invest 86 2025

Ala109Val (pAla129Val) c386CgtT GCCgtGTC Exon 4 non-amyloidogenic American Izumoto (1993) J Rheumatol 20 188

Leu111Met (pLeu131Met) c391CgtA CTGgtATG Exon 4 CTS H Danish Nordlie (1988) Scand J Immunol 27 119

Ser112Ile (pSer132Ile) c395GgtT AGCgtATC Exon 4 H PN I t alian De Lucia (1993) Clin Neuropathol 12 S44

Tyr114His (pTyr134His) c400TgtC TACgtCAC Exon 4 CTS Japanese Murakami (1994) Neurology 44 315

Tyr114Cys (pTyr134Cys) c401AgtG TACgtTGC Exon 4 AN E H LM PN Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 143

Tyr116Ser (pTyr136Ser) c407AgtC TATgtTCT Exon 4 AN PN CTS French Misrahi (1997) Hum Mutat 12 71

Thr119Met (pThr139Met) c416CgtT ACGgtATG Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese American Harrison (1991) Am J Med Genet 39 442

Ala120Ser (pAla140Ser) c418GgtT GCTgtTCT Exon 4 AN H PN Caribbean Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786

Val122del (p Val142del) c424_426 del GTC Exon 4 CNS CTS H PN American (Ecuador Spain) Uemichi (1997) Neurology 48

Val122Ile (pVal142Ile) c424GgtA GTCgtATC Exon 4 H African Port uguese American Jacobson (1990) Am J Hum Genet 47 127

Val122Ala (pVal142Ala) c425TgtC GTCgtGCC Exon 4 E H PN Brit ish American Theberge (1999) Amyloid 6 54

Pro125Ser (pPro145Ser) c433CgtT CCCgtTCC Exon 4 non-amyloidogenic I t alian Ferlini (1996) Neuromuscular Disord Vol 6 S23

httpwwwamyloidosismutationscommut-attrphp

Το είδος της αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης καθορίζει την πρόγνωση

Αμυλοείδωση εκ τρανσθυρετίνης-ATTR

-Τρανσθυρετίνη Μεταφορέας της θυροξίνης και της ρετινόλης

-Παράγεται κατά κύριο λόγο (gt95) στο ήπαρ και δευτερευόντως σταχοριοειδή πλέγματα του εγκεφάλου και στο επιθήλιο της χρωστικής τουαμφιβληστροειδούς

-Σχετίζεται με το σχηματισμό ινιδίων αμυλοειδούς που εναποτίθενται σεποικίλα όργανα και ιστούς με ιδιαίτερο τροπισμό το νευρικό σύστημα καιτην καρδιά

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ

Χωρίς μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανσθυρετίνης Γεροντικήαμυλοείδωση

-7η και 8η δεκαετία της ζωής

-25 σε νεκροτομικά ευρήματα gt85 ετών-συνήθως ασυμπτωματική


Με μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανθυρετίνης

-περισσότερες από 100 μεταλλάξεις που οδηγούν στις οικογενείς μορφές

-οι συχνότερες Thr60Ala (24) Val30Met (15) Val122Ile (10)(συχνότερη σεΑφροαμερικάνους) Ser77Tyr (5)

-όταν προεξάρχει η προσβολή του νευρικού συστήματος οικογενής αμυλοειδωτικήπολυνευροπάθεια (FAP) (συχνότερη η Val30Met Πορτογαλία)

-όταν προεξάρχει η προσβολή της καρδιάς οικογενής αμυλοειδωτική μυοκαρδιοπάθεια(FAC)

Θεραπεία της ATTR αμυλοείδωσης

1Υποστηρικτική αγωγή

2Ειδική θεραπεία

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ

Gold standard η μεταμόσχευση ήπατος (ή και άλλων προσβεβλημένων οργάνων) - the early the better

Κανένα εγκεκριμένο φαρμακευτικό σκεύασμα από τον FDA

Πολλαπλές κλινικές μελέτες σε εξέλιξη

Τα κύρια φαρμακευτικά σκευάσματα που μελετώνται είναι

tafamidis

diflunisal

patisiran

revusiran

tolcapone

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΣΥΜΜΕΤΟΧΗΣ

Χρήση διουρητικών με προσοχή λόγω του υποκείμενου περιοριστικού συνδρόμου (χαμηλές τελοδιαστολικές πιέσεις)

Οι ασθενείς έχουν ανάγκη από υψηλότερες πιέσεις πλήρωσης ενώ τα διουρητικά μειώνουν το προφόρτιο και τη συστολική αρτηριακή πίεση

Οι β αναστολείς οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και η διγοξίνη καλύτερα να αποφεύγονται

Μιτοντρίνη για την ορθόσταση σε αυτόνομη νευροπάθεια

Με βάση την υψηλή συχνότητα αιφνίδιων θανάτων η πιθανότητα εμφύτευσης απινιδιστή πρέπει να αξιολογείται κατά περίσταση

Follow up

Doxycycline 100 mg x 2

12 μήνες μετά την διάγνωση ΝΥΗΑ 2

BNP 759 pgml

US καρδιάς χωρίς ουσιαστική μεταβολή

Λοιπή αγωγή Spironolactone 125 mg x 1

Furosemide 40-20 mg

Pregabalin 75 mg x 2

Duloxetine 30 mg x 1

ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ

ΙΣΤΟΡΙΚΟ ΑΣΘΕΝΟΥΣ

bull Άνδρας 70 ετών

bull Πρώην καπνιστής (διακοπή προ 15-ετίας)

bull Αρτηριακή υπέρταση

bull Δύσπνοια προσπαθείας από έτους (στάδιο κατά NYHA ΙI)

bull Αιμωδίες κάτω άκρων

bull Απώλεια βάρους

bull Αναφερόμενες πλευριτικές συλλογές (υφιόμενες με διουρητικά )

bull Πάχυνση τοιχωμάτων Αριστερής Κοιλίας ( σε εξωτερικό έλεγχο )





















bull BNP 785 pgmL




ΗΚΓ





SPECT

MRI




πρωτεϊνών





AL77

ATTR11

AA6

AApoAI5

Other1



Courtesy GMerlini

























Congo red stain



την καρδιά



bull ATTR

bull ΑΑ

bull ApoAI





















































με Tc99m -PYP





























































































































































tafamidis

diflunisal

patisiran

revusiran

tolcapone







Follow up



BNP 759 pgml



Furosemide 40-20 mg



ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ





















bull BNP 785 pgmL




ΗΚΓ





SPECT

MRI




πρωτεϊνών





AL77

ATTR11

AA6

AApoAI5

Other1



Courtesy GMerlini

























Congo red stain



την καρδιά



bull ATTR

bull ΑΑ

bull ApoAI





















































με Tc99m -PYP





























































































































































tafamidis

diflunisal

patisiran

revusiran

tolcapone







Follow up



BNP 759 pgml



Furosemide 40-20 mg



ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ

ΗΚΓ





SPECT

MRI




πρωτεϊνών





AL77

ATTR11

AA6

AApoAI5

Other1



Courtesy GMerlini

























Congo red stain



την καρδιά



bull ATTR

bull ΑΑ

bull ApoAI





















































με Tc99m -PYP





























































































































































tafamidis

diflunisal

patisiran

revusiran

tolcapone







Follow up



BNP 759 pgml



Furosemide 40-20 mg



ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ





SPECT

MRI




πρωτεϊνών





AL77

ATTR11

AA6

AApoAI5

Other1



Courtesy GMerlini

























Congo red stain



την καρδιά



bull ATTR

bull ΑΑ

bull ApoAI





















































με Tc99m -PYP





























































































































































tafamidis

diflunisal

patisiran

revusiran

tolcapone







Follow up



BNP 759 pgml



Furosemide 40-20 mg



ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ

MRI




πρωτεϊνών





AL77

ATTR11

AA6

AApoAI5

Other1



Courtesy GMerlini

























Congo red stain



την καρδιά



bull ATTR

bull ΑΑ

bull ApoAI





















































με Tc99m -PYP





























































































































































tafamidis

diflunisal

patisiran

revusiran

tolcapone







Follow up



BNP 759 pgml



Furosemide 40-20 mg



ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ




πρωτεϊνών





AL77

ATTR11

AA6

AApoAI5

Other1



Courtesy GMerlini

























Congo red stain



την καρδιά



bull ATTR

bull ΑΑ

bull ApoAI





















































με Tc99m -PYP





























































































































































tafamidis

diflunisal

patisiran

revusiran

tolcapone







Follow up



BNP 759 pgml



Furosemide 40-20 mg



ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ



AL77

ATTR11

AA6

AApoAI5

Other1



Courtesy GMerlini

























Congo red stain



την καρδιά



bull ATTR

bull ΑΑ

bull ApoAI





















































με Tc99m -PYP





























































































































































tafamidis

diflunisal

patisiran

revusiran

tolcapone







Follow up



BNP 759 pgml



Furosemide 40-20 mg



ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ























Congo red stain



την καρδιά



bull ATTR

bull ΑΑ

bull ApoAI





















































με Tc99m -PYP





























































































































































tafamidis

diflunisal

patisiran

revusiran

tolcapone







Follow up



BNP 759 pgml



Furosemide 40-20 mg



ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ



την καρδιά



bull ATTR

bull ΑΑ

bull ApoAI





















































με Tc99m -PYP





























































































































































tafamidis

diflunisal

patisiran

revusiran

tolcapone







Follow up



BNP 759 pgml



Furosemide 40-20 mg



ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ



bull ATTR

bull ΑΑ

bull ApoAI





















































με Tc99m -PYP





























































































































































tafamidis

diflunisal

patisiran

revusiran

tolcapone







Follow up



BNP 759 pgml



Furosemide 40-20 mg



ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ





















































με Tc99m -PYP





























































































































































tafamidis

diflunisal

patisiran

revusiran

tolcapone







Follow up



BNP 759 pgml



Furosemide 40-20 mg



ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ





























































































































































tafamidis

diflunisal

patisiran

revusiran

tolcapone







Follow up



BNP 759 pgml



Furosemide 40-20 mg



ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ







Follow up



BNP 759 pgml



Furosemide 40-20 mg



ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ

ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ

ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟΥ · p.met13ile (p.met33ile) c.99g>c atg>atc exon...

Documents