Грипп: неизвестное об...
TRANSCRIPT
Грипп: неизвестное об известном
Проф. Чеботарёва Т.А.
ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ
Кафедра детских инфекционных болезней
ВСЕРОССИЙСКИЙ ЕЖЕГОДНЫЙ КОНГРЕСС «ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ У ДЕТЕЙ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ И
ПРОФИЛАКТИКА» Санкт-Петербург, 11-12 октября 2018 г
Current View to:
Influenza surveillance report
Number of specimens positive for influenza by subtype
Number of severe acute respiratory infections (SARI) cases and proportion of SARI cases by 100 hospitalized patients
Data source: FluNet (www.who.int/flunet),
Data source: fluID
Data source: fluID
Graphs for: 06-Sep-2018 10:30 generated on: Period:
A (H1)
A (H1N1)pdm09
A (H3)
A (H5)
A (Not subtyped)
B (Lineage not determined)
B (Victoria lineage)
More...
Subtype
Specimens
Click here to open the report by Age
Number of SARI cases
Proportion of SARI cases
by 100 hospitalized patients
Menu
© Copyright World Health Organization (WHO) [2018]. All Rights Reserved. Data source: Global Influenza Surveillance and Response System (GISRS) and national
H1pdm09>H3>B
2,8
41,9
31
24,3
грипп А А(H1N1)pdm09
A(H3N2) B
Грипп и иммунитет: варианты иммунного реагирования и исход заболевания
Гиперэргическая реакция:
- Молниеносный характер течения (шок, ДВС, ОРДС)
- Высокая летальность
- Повышение уровня ИЛ-10 в сыворотке крови (60-100 пг/мл)1
- Снижение интерфероногенеза1
Нормоэргическая реакция:
-легкая и среднетяжелая форма тяжести
-выздоровление
- Снижение стартового уровня сывороточных интерферонов2
- Лимфоцитоз в динамике болезни
Гипоэргическая реакция:
- Формирование бактериальных осложнений
- Значительное снижение интерфероногенеза (более выраженное по индуцированной продукции гамма-ИФН)1,2
- Снижение показателей фагоцитоза2
1 Афанасьва О.И. Клиника, иммунопатогенез и противовирусная терапия современного гриппа у детей. Автореферат докт. дисс СПб. 2011. 2 Чеботарева Т.А, Малиновская В.В., Тимина В.П., Мазанкова Л.Н. Иммунопатогенез острых респираторных инфекций, тактика рационального выбора этиотропной и иммуномодулирующей терапии у детей. Детские инфекции. 2013. №4. с. 14-19.
Малиновская В.В., Тимина В.П., Мазанкова Л.Н., Чеботарева Т.А. Иммунопатогенез острых респираторных инфекций, тактика рационального выбора этиотропной и иммуномодулирующей терапии у детей. Детские инфекции. 2013. №4. с. 14-19.
Врожденный иммунитет против вирусов
ИФН связывается со специфическими рецепторами (как ключ к замку), запуская в клетке выработку веществ с прямым противовирусным действием: • Протеинкиназа • Олигоаденилатсинтетаза • Белки МХ • Белок IFITM3
Риск развития гриппа и ген белка IFITM3
Интерферон-индуцибельный белок - IFITM3 обладает способностью ингибировать эндоцитоз различных вирусов и действует на самых ранних стадиях проникновения вируса в клетку
Носительство генотипа СТ этого гена увеличивает риск развития гриппа в целом (RR от 3,09 до 3,37) и в значительнои мере определяет неблагоприятное течение других ОРЗ: возрастает риск развития пневмонии при среднетяжелом течении заболевания (RR=2,77), увели- чивается относительныи риск тяжелого течения (RR=8,17), в том числе с летальным исходом (RR=7,14)1.
1Н.О. Бокова, Н.Д. Ющук, К.Р. Дудина, О.О. Знойко, Д.Ю. Трофимов, Д.Д. Абрамов, И.П. Балмасова, Е.И. Келли ВЛИЯНИЕ ПОЛИМОРФНЫХ ГЕНОВ НА РАЗВИТИЕ НЕБЛАГОПРИЯТНОГО ТЕЧЕНИЯ ГРИППА. ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ: новости, мнения, обучение No2 2013 2О.И. Киселев, А.Б. Комиссаров, О.С. Коншина и др. Мутации в генах человека, повышающие риск тяжелого течения гриппозной инфекции. MIR-journal. 2015.Vol.2 N.1.P.1-9.
2
Молниеносное течение гриппа и ген CD14
СD14 является рецептором для липополисахаридов грамотрицательных бактерий у фагоцити- рующих клеток. Полиморфизм C-159Т гена CD14 имеет значение в прогнозе тяжелого течения и осложнений ряда бактериальных инфекций. А при гриппе?
Носительство генотипа СС гена CD14 (C-159Т) в значительнои мере сказывается на течении гриппа A (H1N1) pdm09, способствуя росту относительного риска развития пневмонии при среднетяжелом течении заболевания (RR=2,14), его тяжелых форм (RR=2,51) и летальных исходов (RR=2,82)1.
Н.О. Бокова, Н.Д. Ющук, К.Р. Дудина, О.О. Знойко, Д.Ю. Трофимов, Д.Д. Абрамов, И.П. Балмасова, Е.И. Келли ВЛИЯНИЕ ПОЛИМОРФНЫХ ГЕНОВ НА РАЗВИТИЕ НЕБЛАГОПРИЯТНОГО ТЕЧЕНИЯ ГРИППА. ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ: новости, мнения, обучение No2 2013
Полиморфизм гена Mx1-белка и неблагоприятное течение гриппа
• Вирус гриппа высокочувствителен к действию интерферонов, опосредованному ИФН- индуцированными белками, к числу которых принадлежит белок Мх1
• Гены, кодирующие Мх1, располагаются в дистальнои части 21-й хромосомы, а их экспрессия сочетается с ростом чувствительности клеток к интерферонам I типа.
• Однонуклеотидные полиморфизмы этих генов локализуются в промоуторе в области элементов, отвечающих на стимуляцию ИФН
• Генотипы GG и GT в позиции 88 промоутера гена белка Mx1 ассоциированы с развитием SARS с гипоксемией1
• У носителеи генотипа GT в позиции 88 гена Mх1 при гриппе, вызванном вирусом A (H1N1) pdm09, резко возрастает риск развития пневмонии при среднетяжелом течении заболевания (RR=2,65), увели- чивается риск тяжелого течения гриппа и его летального исхода (RR=2,52)1
1Н.О. Бокова, Н.Д. Ющук, К.Р. Дудина, О.О. Знойко, Д.Ю. Трофимов, Д.Д. Абрамов, И.П. Балмасова, Е.И. Келли ВЛИЯНИЕ ПОЛИМОРФНЫХ ГЕНОВ НА РАЗВИТИЕ НЕБЛАГОПРИЯТНОГО ТЕЧЕНИЯ ГРИППА. ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ: новости, мнения, обучение No2 2013 2Noguchi S., Hijikata M., Hamanoet E. et al. MxA transcripts with distinct first exons and modulation of gene expression levels by single-nucleotide polymorphisms in human bronchial epithelial cells // Immunogenetics. – 2013. – Vol. 65, N 2. – P. 107–114.
ИЛ-17: фактор защиты или наоборот?
Фактор защиты, если это грипп А/H1N1 (сезонный)
Генотипы G/A гена IL-17А G-197A и His/Arg гена IL-17F His161Arg выступают как факторы защиты у детеи при сезонном гриппе.
Фактор возникновения заболевания и его тяжести, если это грипп А H1N1/p09.
При гриппе А H1N1/v генотипы G/A гена IL-17А G-197A и His/Arg гена IL-17F His161Arg ассоциированы с риском возникновения заболевания. Тяжелые формы пандемического гриппа сопровождаются частым выявлением аллели Arg и более редким – His гена IL-17F His161Arg по сравнению с нетяжелыми формами гриппа А H1N1/p09.
Н.А. Мироманова. Значение полиморфизма гена интерлейкина-17 в патогенезе гриппа у детей. Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2013. №6 (94). С. 33-37.
Этиотропная терапия против вируса гриппа
• Ингибиторы нейраминидазы
• Ингибитор фузии/иммуномодулятор
• Ингибитор гемагглютинина
• Ингибитор вирусной эндонуклеазы
Препараты против вируса гриппа
Противовирусную терапию получали (сезон 2017/2018):
• 7% больных ТОРИ гриппозной этиологии
• 14,3% больных ГПЗ/ОРИ, вызванных вирусом гриппа.
Больные ТОРИ с диагнозом грипп
Проведена антивирусная терапия
89,3%
3,6%
Больные ГПЗ/ОРИ с диагнозом грипп
не проведена антивирусная терапия
85,1%
1,2%
14,3% 7%
Федеральное государственное бюджетное учреждение Научно-исследовательский институт ГРИППА им. А.А. Смородинцева Министерства здравоохранения Российской Федерации
Осельтамивир - ингибитор нейраминидазы - необходимый компонент подавления и уничтожения вируса, начиная с
первых часов заболевания
Осельтамивира фосфат является про-лекарством, его активный метаболит (осельтамивира карбоксилат) конкурентно и избирательно ингибирует нейраминидазу вирусов гриппа типа А и В
Нейраминидаза - фермент, катализирующий процесс высвобождения вновь образованных вирусных частиц из инфицированных клеток, их проникновения в клетки эпителия дыхательных путей и дальнейшего распространения вируса в организме
По данным фенотипического и генетического анализа в текущем сезоне в России выявлено 6 штаммов вирусов гриппа А, резистентных к действию ингибиторов NA
По данным ВОЗ с сентября 2017 по февраль 2018 года:
проанализировано 5353 вирусов гриппа;
выявлено менее 1% штаммов с пониженной чувствительностью к ингибиторам нейраминидазы
1431 A(H1N1)pdm09: 14 штаммов с пониженной чувствительностью к действию ингибиторов NA
2202 A(H3N2): 8 штаммов с пониженной чувствительностью к действию ингибиторов NA
1720 вирусов гриппа В: 14 штаммов с резко пониженной чувствительностью к действию ингибиторов NA
Чувствительность циркулирующих штаммов к ингибиторам NA
Сроки назначения этиотропной терапии препаратами ингибиторами
нейраминидазы
• Наиболее эффективно в первые 36-48 часов, то есть, не позднее 2 дней от начала заболевания (ИМП)
В любые сроки • пациентам с прогрессирующим, тяжелым,
осложненным течением гриппа • пациентам из групп риска по осложненному
течению гриппа • В любые сроки и в любом триместре
беременности (осельтамивир)
Химиопрепараты, не зарегистрированные в РФ
• Новые ингибиторы нейраминидазы1: ланинамир (ингаляционная форма), перамивир (внутривенная форма) – вирусы гриппа А, в том числе A (H5N1), и В, в том числе устойчивые к осельтамивиру
• Ингибитор РНК-полимеразы – фавипиравир – пероральная форма (показал эффективность также при лихорадке Эбола и др. вирусных инфекциях)
• Ингибитор гемагглютинина – флудаза (ингаляционная форма)
• Подавление вирусной эндонуклеазы – балоксавир марбоксил (Xofluza®, Япония)2
1 Samson, et al. Antiviral Res 2013; 98:174 2 https://www.roche.ru/home/prjess-zjentr/news/news-2018-07-30.html
В авангарде. Персонифицированная терапия.
• Недавние исследования показали, что карбоксилэстераза 1 (CES1) и карбоксилэстераза 2 (CES2) влияет на фармакокинетические и фармакодинамические свойства ряда препаратов. Гены CES1 и CES2 кодируют ферменты, которые являются основными факторами гидролиза фармакологических агентов, содержащих сложноэфирные или амидные связи [1].
• Понимание того, как CES1 и CES2 влияют действие лекарственного препарата, может позволит проводить персонализированную фармакологическую терапию.
Предполагается, что CES1 может способствовать уменьшению метаболизма осельтамивира и препятствует активации пролекарства, которое может привести
к изменению терапевтических свойств. Существует необходимость в крупных клинических фармакогетических исследованиях, оценивающих эффективность
терапии осельтамивиром и CES1 и ответ на лечение осельтамивиром.
Полиморфизм карбоксилэстеразы 1 ухудшает биоактивацию осельтамивира у человека
Выводы
• CES1 и CES2 – это фармакогенетические регуляторы метаболизма лекарственного препарата. • CES1 и CES2 могут влиять на терапевтическую
эффективность, в том числе, осельтамивира. • Использование карбоксилэстеразы (как дополнение к
терапии) может позволить оптимизировать лекарственную терапию в широком диапазоне классов лекарственных средств и снизить риск нежелательных явлений.
Осельтамивир Гемато-энцефалический барьер и побочные эффекты
терапии
«Активный метаболит осельтамивира – осельтамивира карбоксилат, практически не проходит через ГЭБ. Предполагается, что проходит через ГЭБ пролекарство с дальнейшим карбоксилированием в головном мозге. Прохождение осельтамивира через ГЭБ ограничивается белком P-gp и может привести к повышенному накоплению осельтамивира в головном мозге»
Arnaud G L’Huillier*, Kuntheavy Ing Lorenzini*, Pierre-Alex Crisinel, Michela C Rebsamen, Joel Fluss, Chris an M Kor , Remy P Barbe, Claire-Anne Siegrist, Pierre Dayer, Klara M Posfay-Barbe, Jules A Desmeules† & The H1N1 Pediatric Epidemiology Study Group of Geneva Pharmacogenomics (2011) 12(10), 1493–1501
Современные исследования показали, что не только прохождение ГЭБ барьера вызывает у получавших осельтамивир, нейропсихиатрические расстройства. Полиморфизм гена ABCB1 также влияет на данное нежелательное явление (НЯ)
Противовирусная терапия широкого спектра
Возраст детей Препараты Усредненный показатель
частоты предоставления
С рождения Препараты
интерферона-альфа (суппозитории, капли, гель, мазь,
спрей)
0,1, 0,8
С 1 месяца Анаферон 0,7 1,0
С 6 месяцев Эргоферон
С 1 года Осельтамивир 0,5 0,7
С 3-х лет Умифеновир
Кагоцел
0,2 0,5
С 4-х лет Меглумина
акридонацетат
1,0
С 5-и лет Занамивир
С 7-и лет Тилорон 0,7 1,0
С 7-и лет Имидазолилэтанамид
пентадиовой кислоты
Какой препарат выбрать? От чего зависит выбор препарата?
Препараты, разрешенные для лечения гриппа в РФ Препараты представлены в зависимости от возраста
1. Препараты с противовирусным действием
2. Опосредованно с противовирусным действием (интерфероносодержащие)
Схема назначения
Обозначение: *при легкой степени гриппа *при средней степени гриппа
* при тяжелой форме гриппа
стандарты
Слайд предоставлен профессором Савенковой М.С (адаптирован).
Рецепторы интерферона есть у каждого человека. В условиях ОРИ нарушается связывание интерферона с рецептором, что обосновывает целесообразность
коррекции (принцип «как ключ к замку»)
Метод двухмерной ЯМР- спектроскопии (двухмерный ЯМР-спектр молекулы ИФН-γ) показывает
изменение молекулы интерферона после взаимодействия с РА-антителом (анаферон)
плацебо
анаферон 114,42
152,96 *
100
120
140
160
(%)
ИФ
Н-γ
, м
еч
ен
но
го
I125, с
вя
за
вш
его
ся
со
св
ои
м
ре
це
пто
ро
м
Radioligand method: effect of anti-IFNγ
on binding of ligand (IFN-γ *I125) with
its receptor (Н Euroscreen S.A., 2009)
Радиолигандный метод показывает повышение эффективности связывания интерферона с рецептором на 40%.
*p<0,05
anti-IFNγ placebo
Анаферон детский статистика по исследованиям за период с 2001 по 2018 гг.
Количество исследований
Количество пациентов
Рандомизированные клинические исследования (РКИ), спонсированные ММХ
9 1307
Инициативные исследования
81 10707
Эффективность Анаферона детского была доказана при лечении и профилактике гриппа, ОРИ/ОРВИ верхних дыхательных путей, ветряной оспы, инфекционного мононуклеоза, а также при ОРИ с кишечным синдромом (ротавирусная, калицивирусная, коронавирусная инфекция) у детей
Данные об исследованиях опубликованы на сайте http://www.grls.rosminzdrav.ru (4 РКИ) и https://clinicaltrials.gov (3 РКИ)
Значимые различия на 2, 3, 4 дни - р< 0,001
Анаферон капли –
новая лекарственная форма для самых маленьких
Длительность лихорадочного периода при приеме Анаферона детского значимо
снижается
Отчет мультицентрового двойного слепого плацебоконтролируемого рандомизированного клинического исследования в параллельных
группах эффективности и безопасности анаферона детского при лечении гриппа и других ОРВИ у детей (IV фаза). Москва, 2010
Эргоферон: доказательная база на основе двойных слепых плацебо-контролируемых
исследований
*По данным https://clinicaltrials.gov РКИ – рандомизированное клиническое исследование
6 РКИ, зарегистрированных на CLINICALTRIALS.GOV*
01 РКИ эффективности
и безопасности Эргоферона у детей в сравнении с плацебо при ОРВИ
02 РКИ эффективности и безопасности Эргоферона у детей в сравнении с плацебо в лечении вирусных кишечных инфекций
03 РКИ эффективности и безопасности жидкой формы в лечении ОРВИ у детей в сравнении с плацебо
04 РКИ эффективности и безопасности жидкой формы в лечении ОРВИ у взрослых в сравнении с плацебо
05 РКИ эффективности и безопасности Эргоферона в лечении гриппа. Препарат сравнения – осельтамивир
06 Сравнительное РКИ эффективности и безопасности Эргоферона в сравнении с сельтамивиром в лечении гриппа
1Страны участники: Казахстан, Азербайджан, Армения, Грузия, Узбекистан, Киргизия, Монголия, Таджикистан
Препарат: Эргоферон
29,3%
Перспективы терапии
Генетический контроль реакции врожденного иммунитета на гриппозную инфекцию и функции генов позволяет разработать в перспективе системное лечение гриппа как с учетом фенотипических проявлений мутаций, так и, - с учетом наследственнои предрасположенности к тяжелому течению заболевания и/или развитию осложнений. Основываясь на данных анализа генетических полиморфизмов, можно прогнозировать заболевание и характер его течения.
Понимание генетических основ реализации тяжести и осложнений гриппа и ОРИ и персонифицированный подход к
фармакотерапии (с учетом фармакогенетики) позволит прогнозировать заболевание и существенно изменить основы
терапии. Реалиями сегодняшнего времени является индивидуализированный подход - рецепторы интерферона есть у
каждого человека!
Благодарю за внимание