ß blocker in der sepsis · inhalt/scope • nicht neu – ß blocker in der sepsis – 1969 jl...

ß Blocker in der Sepsis

Gottfried HeinzBereichsleiter Intensivstation 13H3

Univ.Klinik für Innere Medizin IIAbteilung für Kardiologie

Wien

Island 1993, G.Heinz©

Berk JL, 1969

Morelli 2013, JAMA 310:1683-91

Inhalt/Scope

Inhalt/Scope• Nicht neu – ß Blocker in der Sepsis

– 1969 JL Berk: im Hundemodell HD & Überleben besser unterPropranolol!

– 2006 Gore DC: klinisch bei 6 Patienten Esmolol HD gut toleriert& peripherer Fluß erhalten!

– 2008 Schmittinger CA: bei 40 Pt unter Metoprolol Nor+VP ↓– 2011 Aboab J: im LPS Schweinemodell Esmolol HD gut

toleriert, SW erhalten und signifikant höher unter ß Blockade!– 2012 Balik M: an 10 Patienten ß Blocker Esmolol &

Noradrenalin kombiniert & nicht nachteilig– 2013 Morelli A: Mikrozirkulation erhalten unter Esmolol

• 2013 Morelli: RCT Esmolol in der Sepsis• Unkontrollierte Serie Morelli 2016• Guidelines

Inhalt/Scope• Bereits 1969: JL Berk: im Hundemodell HD &

Überleben besser unter Propranolol!• 2006 Gore DC: klinisch bei 6 Patienten Esmolol

HD gut toleriert & peripherer Fluß erhalten!• 2011 Aboab J: im LPS Schweinemodell Esmolol

HD gut toleriert, SW erhalten und signifikanthöher unter ß Blockade!

• 2012 Balik M: an 10 Patienten ß Blocker Esmolol& Noradrenalin kombiniert & nicht nachteilig

• 2013 Morelli A: Mikrozirkulation erhalten unterEsmolol

• RCT Morelli 2013 Esmolol in der Sepsis• Unkontrollierte Serie Morelli 2016• Guidelines




– 2011 Aboab J: im LPS Schweinemodell Esmolol HD guttoleriert, SW erhalten und signifikant höher unter ß Blockade!

– 2012 Balik M: an 10 Patienten ß Blocker Esmolol &Noradrenalin kombiniert & nicht nachteilig

– 2013 Morelli A: Mikrozirkulation erhalten unter Esmolol


…bereits 1969

Ann Surg 1969;169:74-81

Ann Surg 1969;169:74-81

90 Hunde, Endotoxin3 Gruppen• Propranolol (n=32)

– 2.5µg/kg über 120min oder– 150-1500µg über 3min

• Fluid resuscitation (n=22)• Untreated (n=36)

Ann Surg 1969;169:74-81

Bolusgruppe

Infusionsgruppe

Ann Surg 1969;169:74-81



• Fluid resuscitation (n=22)• Untreated (n=36)Survival (5h?)• 25/32 Propranolol vs• 7/36 untreated or 6/22 fluid

resuscitation

Propranolol

unbehandelt

Ann Surg 1969;169:74-81

Ann Surg 1969;169:74-81




resuscitation

Propranolol

unbehandelt

Ann Surg 1969;169:74-81




resuscitation

Propranolol

unbehandelt

pO2 besser

pH besser

…2006

6 pts„moderat septisch“Pneumoniemechanisch beatmet

…2011

„präterminaleVasoconstriction“

„präterminaleVasoconstriction“

SWI erhalten!

…2012

…2013

Morelli, Crit Care Med 2013;41:2162-68

• 25 Septic Shock pts,unkontrolliert

• 24h Stabilisierung• Esmolol bis <95/min

Morelli, Crit Care Med 2013;41:2162-68

Mikrozirkulation nicht schlechter!

• 25 Septic Shock pts• Sublinguale Messung• MicroScan, MicroVision• 3 Felder• 15 sec• DeBacker Score• Flow index

– normal (3)– sluggisch (2)– intermittent (1)– absent (0)

ß Blocker in der Sepsis/SSZusammenfassung der Effekte

• MAP besser unter Propranolol, Überleben 25/32Propranolol, 6/22 unbehandelt

» Berk, JL, Ann Surg 1969;169:74-81• MAP Anstieg, Noradrenalin & Vasopressin

Reduktion unter Milrinon und Propranolol» Schmittger, Dünser, Crit Care 2008;12(9):R99

• Noradrenalinbedarf fallend unter Esmolol, MAP & SVkonstant, Mikrozirkulation +-besser (sublingual MFI2.8->3.0)

» Morelli, Crit Care Med 2013; 41:2162-8• HR Rückgang, MAP und Noradrenalin unverändert

» Balik Wie Kli Wo 2012;124:552-56• SWI Anstieg von 31->47ml/min/m2 unter Esmolol

» Aboab, ICM 2011;37:1344-1351

Was brauchen wir um diese Arbeitenzu verstehen?

Hämodynamik des septischenSchocks

Werdan & Werdan, Internist 2009;50:799-809

HZV

MAP

Patient mit Pseudomonas Sepsis

Herzfrequenz


HZV

MAP

SVR

Patient mit Pseudomonas Sepsis

Ein 52-jähriger herztransplantierterPatient mit Pankreatitis...

SVR

HZV

hyperdynam hypodynamHZV

SVR

MAP

(Verlaufs)formen des septischenSchocks


Verlaufsformen des septischenSchocks

SVR

HZV


SVR

MAP

• Spätstadium• unzureichende

Volumensubstitution(Frühstadium)

• Kinder HZV !!

"Stadien" des septischen Schocks

SVR

HZV


SVR

MAP

• Spätstadium• unzureichende

Volumensubstitution(Frühstadium)

• Kinder HZV !!

Zwischenergebnis

Typische Form der Sepsis: Tachykardie,hohes Herzzeitvolumen, niedriger

Gefäßwiderstand

Ziele/Inhalt• (1) eine vielleicht entstehende Indikation: ß Blocker in

der Sepsis - Was müssen wir wissen um die Arbeiten zu verstehen» Typische septische Hämodynamik» CO vs SVR Beziehung» Goldstandard: Pressure Volume Loops» LVSWI/CPI als Näherung & im PV Diagramm» (Compliance & Elastance)

– Ergebnisse aus Morelli Arbeiten• (2) TAA & Dissektion & Hypertonie NFA & ICU

– Cases, Guidelines, Rationale, Modelle, Literatur• (3) Vorhofflimmern beim kritisch Kranken (postop)

– Cases, resistant (postop) AF, Rate Control– Guidelines ACCP 2005, AHA/ACC/ESC 2006, ESC 2010,

AHA/ACC/HRS 2014, ESC 2016– Arbeiten Esmolol, Diltiazem, Amio

• (4) andere Arrhythmien & elektrischer Sturm beikritisch Kranken

– Bedeutung autonomes NS, Case, Guidelines

Hohes Output ≠ gute Funktion!

Schwere LVD – "normales" HZV

Warum?

HZV = Herzfrequenz * SV

Warum noch?

"...meine Patientenhaben doch ein

exzellentes Output..."

Winnie Pooh Intensivmediziner

"Ich versteh' dasauch nicht. Lass unsEule fragen..."

“...HZV ist von derNachlast abhängig...“


HZV – abhängig von Vor- & Nachlast

SVR= MAP – ZVDHZV


A B ohne Änderung der Funktion

SVR= MAP – ZVDHZV

A

B


HZV Referenzwerte für SVR ~ 1100dyn

SVR= MAP – ZVDHZV

AJRCCM 2003;168:1270-76

Rückschluß von EF auf CO...

EF<35% - CI3l/min/m2

AJRCCM 2003;168:1270-76



2.2l/min/m2 die Grenze zuLow output/kardiogenem Schock

AJRCCM 2003;168:1270-76



Zwischenergebnis

Herzzeitvolumen=Output spiegelt mehrperipheren Widerstand als kardiale

Funktion!!

Zwischenergebnis

Output imperfekt um aufVentrikelfunktion zu schließen!

Goldstandard?

Kontraktilität streng wissenschaftlichPressure Volume Loops

Crit Care Med 2007;35:1376-1382

Füllung

Austreibung

isovolumetrischeKontraktion

isovol.Relax.

Ann Cardiovasc Thorac Surg 2009;15:286-93

auch ein Maß der Kontraktilität:dp/dtmax

Klinische Näherung?

Afterload-“insensitive“ Params ofLV Cardiac Function

LVSWI = SVI * MAP * 0.0144Datenbuch Intensivmedizin p366

CPI = CI * MAP * 0.0022Eur J Heart Fail 2003;5:443-451

HZV – SVR Beziehung stratifiziert nach LVSWI

G. Heinz, unpublished data

2,00

4,00

6,00

8,00

10,00

12,00

14,00

HZV

LVSWI <10 g*m*m2 LVSWI 10-20 g*m*m2 LVSWI 20-30 g*m*m2

LVSWI 30-40 g*m*m2 LVSWI >40 g*m*m2

0100020003000

SVR

2,00

4,00

6,00

8,00

10,00

12,00

14,00

HZV

0100020003000

SVR

Patienten mit CHFPatienten mitSepsisn=752

HZV – SVR stratifiziert nach "gleicher Funktion"


2,00

4,00

6,00

8,00

10,00

12,00

14,00

HZV



0100020003000

SVR

2,00

4,00

6,00

8,00

10,00

12,00

14,00

HZV

0100020003000

SVR




2,00

4,00

6,00

8,00

10,00

12,00

14,00

HZV



0100020003000

SVR

2,00

4,00

6,00

8,00

10,00

12,00

14,00

HZV

0100020003000

SVR


auf "ISO-LVSWI Linien" ändert sich an derrealen Herzfunktion nichts !!

defining the upper limits of "normal"CO

Clin Res Cardiol 2011;100:661-68

Afterload-related Cardiac Performance

Clin Res Cardiol 2011;100:661-68

defining the upper limits of "normal"CO

Afterload-related Cardiac Performance

Schlagvolumen

Crit Care Med 2007;35:1376-1382

Füllung

Austreibung


isovol.Relax. SV

Die AUC entspricht der Schlagarbeit…

Crit Care Med 2007;35:1376-1382

Füllung

Austreibung


isovol.Relax. SW LVSW(I)

z.B. Vasodilatator, IABP

Crit Care Med 2007;35:1376-1382

Füllung

Austreibung


isovol.Relax. SW

SAP, MAP, DAP, SVR

SV größer

AUC=LVSW(I) gleich

Vasodilatator

Crit Care Med 2007;35:1376-1382

Füllung

Austreibung


isovol.Relax. SW

SAP, MAP, SVR

SV größer

AUC=LVSW(I) gleich

Inotropie

Crit Care Med 2007;35:1376-1382

Füllung

Austreibung


isovol.Relax.

SW

Druck LV/arteriell

SV größer

AUC=LVSW(I)

Inotropie

Crit Care Med 2007;35:1376-1382

Füllung

Austreibung


isovol.Relax.

SW

Druck LV/arteriell

SV größer

AUC=LVSW(I)

LVSWI ist ja SVI * MAP * 0.0144 !!

Erhöhte & verminderte VorlastInotropie konstant

Nachlasterhöhung & -senkung

Zwischenergebnis

Pressure Volume Loops (LVSWI) spiegelndie ganze Beziehung und etwaige LVF

Besserung wider !!

Compliance & Elastance…

Compliance (Dehnbarkeit)

C = delta Vdelta p

l/kPaml/cmH2O L/mmHg

Wert hoch = gut dehnbarWert niedrig = schlecht dehnbar = steif

Elastance (Steifigkeit)

Ea = 1C

N DehnungssteifemmHg/L

delta pdelta V

=

Ea = MAPSV

SV

GefäßtonusMAP

Ea = MAPSV

JAMA 2013;310:1683-91

JAMA 2013;310:1683-91

…übliches Sepsis Bündel

JAMA 2013;310:1683-91

Ausschlußkriterien

• CI <2.2l/min/m2

• PCPW >18mmHg• Herzklappenerkrankung• ß Blockertherapie• <18 Jahre• Gravidität

JAMA 2013;310:1683-91

Endpunkte

primär• HR Reduktion unter 95 Schläge/minsekundär• 28d Mortalität• Hämodynamik, Oxygenation, Organfunktion• NE 24/48/72/96hr

JAMA 2013;310:1683-91

Esmololtitration

• Start 25mg/h• 50mg/h Steigerungsschritte

in 20min Abständen• Max Dosis 2000mg/h• Ziel HR <95/min• 96h

... CI und MAP nicht schlechterunter Esmolol

JAMA 2013;310:1683-91

P<0.001


JAMA 2013;310:1683-91

P<0.001

Signifikante Noradrenalin Reduktion!Signifikant besserer SVR Esmolol Gr!

P<0.003


JAMA 2013;310:1683-91

P<0.001

P<0.02 P=???

JAMA 2013;310:1683-91

signifikant bessere aber immer noch schwerreduzierte Schlagarbeit unter Esmolol !

aber klinisch bedeutend?

Afterload-“insensitive“ Params ofLV Cardiac Function

LVSWI = SVI * MAP * 0.0144Datenbuch Intensivmedizin p366

CPI = CI * MAP * 0.0022Eur J Heart Fail 2003;5:443-451

LVSWI

56 ± 6 g*m/m2

Datenbuch Intensivmedizin, GustavFischer, 3. Auflage 1992, S366

HZV – SVR stratifiziert nach "gleicher Funktion"


2,00

4,00

6,00

8,00

10,00

12,00

14,00

HZV



0100020003000

SVR

2,00

4,00

6,00

8,00

10,00

12,00

14,00

HZV

0100020003000

SVR




2,00

4,00

6,00

8,00

10,00

12,00

14,00

HZV



0100020003000

SVR

2,00

4,00

6,00

8,00

10,00

12,00

14,00

HZV

0100020003000

SVR


auf "ISO-LVSWI Linien" ändert sich an derrealen Herzfunktion „nichts“ !!

JAMA 2013;310:1683-91

signifikant bessere und immer noch schwerreduzierte Schlagarbeit unter Esmolol !

aber klinisch bedeutend?

...klinische Konsequenz

JAMA 2013;310:1683-91

...klinische Konsequenz

JAMA 2013;310:1683-91

Ungewöhnlich hoheMortalität!!!contemporär ~30%

Zunehmend mehr SepsisÜberlebende…..

JAMA 2014;311:1308--16

2300/12512=18.4%

Limitationen/Kritik

• Unüblich hohe, nicht mehr zeitgemäße Mortalitätin der Kontroll wie Behandlungsgruppe!!!

• Hohe Inzidenz an multiresistenten Organismen(Klebsiella, Acinetobakter) !! Langlieger??!!

• AB Therapie – Empfindlichkeiten, adäquat?• Hoher Prozentsatz excludiert da sie <95 HR hatten

– gilt also nur für eine Subgruppe??• SAPS II Score unterschiedlich in Gruppen: 52

(Esmolol) vs 57 (Kontrollgruppe)• Bias: nicht geblindet, Conflict of Interest

Autoren!!!

ß Blocker bei AF in der SepsisMortalität

Chest, 2016;149:74-83

HR hat abgenommenCO= SV muss

~ LWSWI

CPI & LVSWI im kardiogenen Schockunivariat mit Überleben assoziiert

JACC 2004;44:340-8

univariat, kardiogener Schock

JACC 2004;44:340-8

CPI im kardiogenen Schock multivariatbester Prediktor der Spitals-Mortalität

multivariat, kardiogener Schock

LVSWI ??

Anstiegssteilheit Klassisch ß Blocker Eff

Steifigkeit =Compliance

Steifigkeit =Compliance

MAPSV

Ea =

Mechanismen?

• ß Blocker – relatives Übergewicht des endogenen-Tonus, Katecholamine trotz ß Blockerreduzierbar

• Geringere HR, längere Diastole=längere undvermehrte LV Füllung, höheres SV

• Zeitabhängigkeit der Dehnbarkeit, geringereFrequenz, geringere Shearrate (weniger oft„dehn/recoil“), bessere Dehnbarkeit

• …. ????• …..????

Ausblick

ß Blocker – keine Empfehlung/kein TrefferEsmolol – keine Empfehlung/kein Treffer

Wrap it up

Iceland 1993, G.Heinz©

• ß Blocker und Vasopressoren kombinierbarund gut toleriert

• MAP Anstieg/Noradrenalin Reduktion• CO Abfall aber Schlagvolumenanstieg• LVSWI erhalten bis gering signifikant steigend,

CPI steigend• Weitere Sepsis Studien mit ß Blockern

unterwegs• Sepsis noch keine guideline-etablierte

Indikation für ß Blocker

Danke für die Aufmerksamkeit!

Landiolol

Landiolol (RapiblocR)

• 20mg/2ml Konzentrat• 0.1-0.3mg/kg• 300mg Lyophilisat, linksdrehendes Racemat• 10-40µg/kg/min (loading downgegraded!!, evtl.

100µg/kg/min),• 1-10µg/kg/min bei kardialer Dysfunktion, Sepsis!!• Keine Wirkung auf Na+ & Ca2+ Kanäle (≠ Esmolol)• Geringere Blutdruckwirkung vs Esmolol• t/2 4min, Wirkdauer 15min• 8-fach höhere ß1 Selektivität als Esmolol• Keine Tachyphylaxie

Kurzwirksame ß Blocker

Onset t/2 Dauer Dosisµg/kg/min

Selektivität HR/BP Elimi-nation

Landiolol 1-2 min 4 min 15min 5-40 ß1>>>ß2 HR RR +-

RBCEsterasen

Esmolol 2 min 9 min 10-20min 50-300 ß1>>ß2 HR RR

RBCEsterasen

Landiolol (RapiblocR)Escape/Tachyphylaxie

Landiolol vs EsmololHeart Rate

Raschere HR Senkung

Landiolol vs EsmololMAP

Geringe Blutdruckwirkungnur in der höheren Dosis

0.1mg/kg

0.2mg/kg

0.3mg/kg

RR Unterschied Landiolol vs Esmolol

Weniger SAP Senkung bei CHF

Case: 73a, male pt

ß blocker in der sepsis · inhalt/scope • nicht neu – ß blocker in der sepsis – 1969 jl...

Documents